專利名稱：芳基乙烯磺酰胺衍生物的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]-2-苯基乙烯磺酰胺或其鹽的新用途。即涉及以N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]-2-苯基乙烯磺酰胺或其鹽作為有效成分的排尿困難治療用醫(yī)藥組合物。
背景技術(shù)：
排尿障礙可分類為(1)排尿困難(dysuria)，指排尿有困難的癥狀，引起排尿難度和殘余尿增加，最嚴重的狀態(tài)是尿閉；(2)蓄尿障礙，指膀胱不能充分蓄尿的癥狀，主要癥狀是尿頻、尿失禁等。
排尿障礙之一的排尿困難，按其原因可分類為膀胱機能引起的排尿困難和伴下尿路閉塞的排尿困難，而下尿路閉塞引起的排尿困難可分類為起因于尿道的排尿困難和起因于成年男子前列腺的排尿困難。起因于前列腺的排尿困難的代表，可列舉前列腺肥大癥引起的排尿困難。前列腺肥大癥引起的排尿困難，是前列腺肥大(機械性閉塞)和α1受體增加等引起的前列腺平滑肌過度收縮(機能性閉塞)所伴的前列腺部尿道對前列腺的壓迫引起排尿困難的疾病。
另一方面，起因于尿道的排尿困難，是尿道結(jié)石或不限于前列腺部尿道的整個下尿路以及尿道狹窄等引起的排尿困難，與前列腺肥大和前列腺平滑肌過度收縮引起的前列腺部尿道壓迫引起的排尿困難有區(qū)別。
內(nèi)皮素(以下稱“ET”)是21個氨基酸組成的內(nèi)源性生理活性肽，已知存在氨基酸序列稍有不同的ET-1、ET-2和ET-3這3種異肽(isopeptide)。ET通過與靶細胞膜上ET受體結(jié)合而顯示其生理活性，作為ET受體目前至少已知存在ETA及ETB受體2種亞型。ETA受體對ET-1及ET-2的親和性高于ET-3，而ETB受體對ET-1、ET-2和ET-3顯示同等親和性。
N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]-2-苯基乙烯磺酰胺(以下稱“化合物A”)或其鹽，在國際公開第97/22595號公報中揭示，具體揭示其對ET-1與ETA受體的結(jié)合具抑制作用，且對ET-1誘發(fā)的血管收縮、升壓具有抑制作用，此外的作用并未具體揭示。另一方面，指出ET可能參與的疾病，可列舉例如原發(fā)性高血壓、肺動脈高壓、細細胞生成素誘發(fā)高血壓、環(huán)孢素A誘發(fā)高血壓、支氣管哮喘、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、腎小球腎炎、環(huán)孢素誘發(fā)腎衰竭、急性心肌梗塞、不穩(wěn)定型心絞痛、慢性心力衰竭、主要是蛛網(wǎng)膜下出血后的腦血管痙攣、腦缺血障礙、尿失禁、良性前列腺肥大癥、動脈硬化、雷諾綜合征、糖尿病性周圍循環(huán)障礙、糖尿病性腎病、先兆子癇、早產(chǎn)、消化性潰瘍、肝衰竭、風(fēng)濕病、PTCA后再狹窄、慢性呼吸衰竭、慢性阻塞性肺病、肺心病、急性呼吸衰竭、肺水腫、缺血性肝障礙、成人呼吸窘迫綜合征、間質(zhì)性肺炎、肺纖維化、青光眼、變形性關(guān)節(jié)病、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病、肝硬變、炎癥性腸病、癌等許多病名。
然而，對排尿困難，特別是伴有包括前列腺的整個下尿路的過度收縮的排尿困難，并示揭示。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明者以創(chuàng)制新型治療藥為目的，對于化合物A或其鹽對更具體的疾病的治療可能性進行了深入的探討，結(jié)果是意外地發(fā)現(xiàn)化合物A或其鹽對于上述國際公開第97/22595號公報未具體揭示的、因ET-1產(chǎn)生亢進誘發(fā)的整個下尿路的尿道收縮所伴的排尿困難的改善是有效的。特別是發(fā)現(xiàn)了不僅對于前列腺肥大癥時肥大的前列腺引起的對前列腺部尿道的機械性壓迫以及前列腺平滑肌的過度收縮引起的排尿困難，而且對于整個下尿路的由ET引起的收縮所伴的排尿困難實際上也是有效的。即，發(fā)現(xiàn)了對于在不存在由前列腺引起對前列腺部尿道壓迫的情況下的排尿困難實際上也是有效的。
更詳細如以下所述。
據(jù)報道，除內(nèi)皮細胞以外，在人前列腺上皮細胞和前列腺癌細胞中也產(chǎn)生ET-1，引起前列腺平滑肌的收縮與增殖(J.Clin.End.Metab.，82(2)，508-513，1997、Gen.Pharmac.，27(6)，1061-1065，1996、 Eur.J.Pharmacol.，349，123-128，1998)。又據(jù)報道，將α1受體激動劑鹽酸苯福林與ET-1對前列腺標本的收縮活性進行比較，ET-1在更低濃度下引起前列腺的持續(xù)收縮(J.Urol.，158，253-257，1997)。如下述試驗例1所示，對于摘取兔的下尿路標本，化合物A或其鹽，對ET-1引起的收縮顯示抑制作用。
而化合物A或其鹽如下述試驗例2所示對麻醉狗由ET-1局部給予引起的前列腺部尿道內(nèi)壓上升顯示劑量依賴性的抑制作用。對麻醉狗，鹽酸苯福林(2μg/kg i.a.)及ET-1(0.4μg/kg i.a.)局部給予可使前列腺部尿道內(nèi)壓(PUP)大幅度上升，而對血壓及心率沒有大的影響。如比較劑量反應(yīng)，PUP的最大升高以鹽酸苯福林較大，但ET-1引起的PUP上升反應(yīng)自較低濃度即出現(xiàn)，且持續(xù)更長久。其結(jié)果與輸出的狗前列腺標本的體外報道(J.Urol.，155，1758-1761，1996)十分一致，但與狗不同的是在摘出的人前列腺標本上，也有報道ET-1引起與鹽酸苯福林同樣程度的收縮(J.Urol.，150，495-499，1993)。
而且化合物A或其鹽如下述試驗例3所示，對于麻醉狗靜脈內(nèi)給予ET-1引起的包括前列腺部尿道的整個下尿路的尿道內(nèi)壓上升均顯示抑制作用。麻醉狗靜脈內(nèi)給予鹽酸苯福林(30μg/kg i.v.)，在血壓上升的同時，主要使前列腺部的尿道內(nèi)壓大幅度上升，而ET-1使包括前列腺部尿道以外的尿道的下尿路的尿道內(nèi)壓上升，而對血壓幾乎不產(chǎn)生影響。如

圖10所示，ET-1誘發(fā)的整個下尿路的尿道內(nèi)壓上升能被預(yù)先給予化合物A的鉀鹽完全抑制。即化合物A或其鹽不限于對前列腺部、而且對ET引起的整個下尿路的過度收縮，實際上均顯示抑制作用。
而且化合物A或其鹽，如下述試驗例4所示，對于在α1受體阻斷藥鹽酸坦洛新存在下麻醉狗由ET-1誘發(fā)的下尿路的尿道內(nèi)壓上升顯示抑制作用。已知摘取的人前列腺標本由ET-1引起的收縮作用不能被α1受體阻斷藥所抑制(J.Urol.，150，495-499，1993)。鹽酸坦洛新雖可使麻醉狗正常狀態(tài)的前列腺部尿道內(nèi)壓下降，但在鹽酸坦洛新存在下ET-1也會使包括前列腺部尿道的下尿道的尿道內(nèi)壓上升。在鹽酸坦洛新存在下ET-1誘發(fā)的尿道內(nèi)壓上升，在前列腺部以外的尿道較為顯著。
此外，化合物A的鉀鹽如下述試驗例5所示，在臨床試驗中給予口服可使伴排尿困難的前列腺癌患者的國際前列腺癥狀評分(I-PSS)獲得改善。
而且由于已有下述報道人前列腺上皮細胞株具有產(chǎn)生ET-1的能力(J.Clin.End.Metab.，82(2)，508-513，1997)，ET-1通過ETA受體可使前列腺平滑肌細胞增生(Eur.J.Pharmacol.，349，123-128，1998)，人前列腺癌細胞株有產(chǎn)生ET-1的能力(Nat.Med.，1(9)，944-949，1995)，ET-1通過ETA受體顯示使人前列腺癌細胞增殖的能力(Cancer Res.，56，663-668，1996)，前列腺肥大癥患者的前列腺細胞中ET-1產(chǎn)生亢進(Gen.Pharmac.，27(6)，1061-1065，1996)，炎癥細胞具有產(chǎn)生ET-1的能力，這些報告與ET-1可使下尿路收縮、使尿道內(nèi)壓上升的前述結(jié)果合并考慮，可以說化合物A或其鹽對于ET產(chǎn)生的過度的前列腺癌、前列腺肥大癥、前列腺炎等前列腺病患，能抑制包括前列腺的整個下尿路的過度收縮及/或前列腺肥大，有效地改善伴有這些癥狀的排尿困難。
而且由于α1受體阻斷藥的臨床效果用尿流測定改善率為40～70％(臨床上研究，74(2)，50-53，1997)、本發(fā)明揭示的與α1受體阻斷藥作用機制的不同，所以可以說，化合物A或其鹽通過與α1受體阻斷藥并用，可為更有效的排尿困難治療藥。
因此，本發(fā)明的有效成分，不僅可改善前列腺肥大和過度收縮引起的前列腺對前列腺部尿道壓迫所伴的排尿困難，而且可改善ET誘發(fā)的整個下尿路的收縮引起的排尿困難，并可改善前列腺癌、前列腺肥大、前列腺炎等前列腺疾病引起的ET誘發(fā)的排尿困難。
即根據(jù)本發(fā)明可提供含有化合物A或其藥學(xué)上許可的鹽作有效成分的排尿困難治療用醫(yī)藥組合物；作為ET誘發(fā)的下尿路收縮抑制用醫(yī)藥組合物的排尿困難治療用醫(yī)藥組合物；作為前列腺疾病引起的ET誘發(fā)的下尿路收縮抑制用醫(yī)藥組合物的排尿困難治療用醫(yī)藥組合物；作為前列腺癌及/或前列腺肥大癥及/或前列腺炎引起的ET誘發(fā)的下尿路收縮抑制用醫(yī)藥組合物的排尿困難治療用醫(yī)藥組合物；或特征為可與α1受體阻斷藥并用的排尿困難治療用醫(yī)藥組合物。
同時，本發(fā)明涉及化合物A或其藥學(xué)上許可的鹽在下列治療劑制造上的應(yīng)用排尿困難治療劑；作為ET誘發(fā)性下尿路收縮抑制劑的排尿困難治療劑；作為前列腺疾病引起的ET誘發(fā)的下尿路收縮抑制劑的排尿困難治療劑；作為前列腺癌及/或前列腺產(chǎn)生及/或前列腺炎引起的ET誘發(fā)的下尿路收縮抑制劑的排尿困難治療劑；或特征是可與α1受體阻斷藥并用的排尿困難治療劑。
同時本發(fā)明提供了排尿困難治療方法包括給予患者以治療有效量的化合物A或其藥學(xué)上許可的鹽的排尿困難治療方法；作為ET誘發(fā)的下尿路收縮抑制方法的排尿困難治療方法；作為前列腺疾病引起的ET誘發(fā)的下尿路收縮抑制方法的擾尿困難治療方法；作為前列腺癌及/或前列腺肥大癥及/或前列腺炎引起的ET誘發(fā)的下尿路收縮抑制方法的排尿困難治療方法；或者其特征為可與α1受體阻斷藥并用的排尿困難方法。
此外，本發(fā)明的有效成分口服吸收特別優(yōu)良，因此可制成優(yōu)良的口服治療藥。
對本發(fā)明進一步的詳細說明如下。
本說明書中“排尿困難”是指排尿有困難的癥狀，引起排尿難度和殘余尿增加，最嚴重的狀態(tài)是尿閉，即意味著尿的排出困難。
而“下尿路收縮抑制”指抑制ET等誘發(fā)的膀胱基部、前列腺、包括前列腺部尿道的尿道等整個下尿路的收縮。
作為可與本發(fā)明的有效成分并用的α1受體阻斷藥可列舉鹽酸哌唑嗪、鹽酸特拉唑嗪、烏拉地爾、鹽酸坦洛新、鹽酸布那唑嗪、多沙唑嗪、萘哌地爾等，特別好的是鹽酸坦洛新。
本發(fā)明的醫(yī)藥的有效成分，是化合物A或其藥學(xué)上許可的鹽。這種鹽可列舉上述國際公開第97/22595號公報記載的鹽，具體有與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸或谷氨酸等有機酸的酸加成鹽，鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等的無機堿，甲胺、乙胺、乙醇胺、賴氨酸、鳥氨酸等有機堿的鹽和銨鹽等。特別好的是鉀鹽。
而且本發(fā)明的有效成分包括各種異構(gòu)體的混合物及其分離的異構(gòu)體、所有水合物、溶劑合物。且本發(fā)明的有效成分有時有多晶型，將包括所有這些晶型。
這些化合物根據(jù)上述國際公開第97/22595號公報記載的制法，或參照這些制法容易制得。
本發(fā)明的藥劑可用適于口服或非口服給藥的有機或無機載體、賦形劑、其他添加劑，根據(jù)常法，作為口服固體制劑、口服液體制劑或注射劑調(diào)制。本發(fā)明的醫(yī)藥有效成分有良好的口服吸收性能，故本發(fā)明的藥劑適于制成口服制劑。最好是患者自己容易服用且方便保存和運輸?shù)目诜腆w制劑。
作為口服固體制劑可用片劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、緩釋制劑等。這類固體組合物中1種以上的活性物質(zhì)可與至少1種惰性稀釋劑例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羥丙纖維素、微晶纖維素、淀粉、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、鋁硅酸鎂等混合。組合物按照常法，可含有惰性稀釋劑以外的添加劑，例如羥丙纖維素、羥丙甲纖維素等粘合劑；硬脂酸鎂、聚乙二醇、淀粉、滑石等潤滑劑；纖維素乙醇酸鈣、羧甲纖維素鈣等崩解劑；乳糖等穩(wěn)定劑、谷氨酸或天冬氨酸等助溶劑；聚乙二醇等增塑劑；二氯化鈦、滑石、黃色氧化鐵等著色劑。片劑或丸劑必要時可包以蔗糖、明膠、瓊脂、果膠、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素酞酸酯等的糖衣或胃溶性或腸溶性膜。
口服液體制劑，包括藥劑上許可的乳劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑、酏劑等，含有一般使用的惰性稀釋劑，如精制水、乙醇。這些組合物可含有惰性稀釋劑以外的濕潤劑、懸浮劑等輔料、甜味劑、調(diào)味劑、芳香劑、防腐劑。
作為靜脈注射、肌肉注射、皮下注射等的注射劑，包括無菌的水性或非水性的溶液劑、懸浮劑、乳劑。作為水性的溶液劑、懸浮劑的稀釋劑，包括例如注射用蒸餾水和生理食鹽水。作為非水性的溶液劑、懸浮劑的稀釋劑，有例如丙二醇、聚乙二醇、橄欖油等植物油、乙醇等醇類、聚山梨酯80等。這些組合物還可含防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、乳糖等穩(wěn)定劑、谷氨酸和天冬氨酸等助溶劑等輔料。它們例如可通過除菌濾器過濾、配合殺菌劑或經(jīng)照射而無菌化。且它們也可制成無菌的固化組合物于使用前以無菌水或無菌的注射用溶劑溶解而使用。
本發(fā)明有效成分化合物的課題可考慮給藥途徑，疾病癥狀、給藥對象的年齡、性別等按不同情況適當(dāng)決定，通?？诜r成人每人約給有效成分0.1～300mg/d，較好為1～60mg/d，此劑量可分1～2次給藥。
本發(fā)明的藥劑可與用于治療前列腺疾病所伴排尿困難的其他藥劑同時或間隔一段時間并用。例如，可與本發(fā)明的藥劑并用的藥劑可列舉鹽酸哌唑嗪、鹽酸特拉唑嗪、烏拉地爾、鹽酸坦洛新、鹽酸布那唑嗪、多沙唑嗪、萘哌地爾等α1受體阻斷劑；鹽酸丙哌維林、鹽酸黃酮哌酯、鹽酸奧昔布寧、托特羅定、曲司氯銨、莨菪堿等抗膽堿藥或膀胱平滑肌松弛藥；鹽酸克侖特羅等β受體激動劑；氯貝膽堿、溴地斯的明等季銨鹽制劑；去氨加壓素等抗利尿激素；鹽酸阿米替林、丙米嗪等抗抑郁藥或弱安定藥；八味地黃丸等中藥制劑；L-谷氨酸、L-丙氨酸、甘氨酸等氨基酸復(fù)方制劑；花粉制劑；植物浸膏合劑等。
此外本發(fā)明的藥劑可與用于治療前列腺癌和前列腺炎的其他藥物同時或間隔一段時間并用。例如作為可與本發(fā)明的藥劑并用的藥劑可列舉異環(huán)磷酰胺、替加氟/尿嘧啶等抗惡性腫瘤藥；炔雌醇等卵泡激素；氫化可的松、潑尼松龍等腎上腺皮質(zhì)激素；醋酸氯地孕酮等孕激素；醋酸戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林等LH-RH激動劑；順鉑等抗惡性腫瘤鉑絡(luò)合物；氟他胺、比卡魯胺、烯丙雌醇、奧生多龍等抗雄激素；磷酸雌莫司汀鈉、磷雌酚等前列腺癌治療藥；硫酸培洛霉素等抗腫瘤抗生素；諾氟沙星、甲苯磺酸托氟沙星、左氧氟沙星、鹽酸環(huán)丙沙星等吡啶酮酸類抗菌藥；頭孢他啶等頭孢烯類抗生素制劑等。
附圖的簡單說明圖1是表示各濃度的ET-1、鹽酸苯福林、角蝰毒素(sarafotoxin)S6c(以下稱“S6c”)、乙酰膽堿引起的摘出的兔a)前列腺標本、b)尿道標本、c)膀胱基部標本的收縮度的圖。
圖2是表示化合物A的鉀鹽(以下稱“化合物1”)對ET-1引起的摘出的兔a)前列腺標本、b)尿道標本、c)膀胱基部標本的收縮的抑制作用的圖。
圖3是表示對麻醉狗局部給予ET-1及鹽酸苯福林后心率變化、血壓變化、前列腺部尿道內(nèi)壓上升作用的圖。
圖4是表示對麻醉狗局部給予ET-1及鹽酸苯福林后前列腺部尿道內(nèi)壓上升作用的圖。
圖5是表示化合物1對麻醉狗局部給予ET-1引起的前列腺部尿道內(nèi)壓上升的抑制作用的圖。
圖6是表示由導(dǎo)管拔出法測定的麻醉狗典型的尿道內(nèi)壓變化的圖。
圖7是表示對麻醉狗靜脈內(nèi)給予ET-1引起的尿道內(nèi)壓上升作用的圖。
圖8是表示對麻醉狗靜脈內(nèi)給予鹽酸苯福林引起的尿道內(nèi)壓上升作用的圖。
圖9是表示對麻醉狗靜脈內(nèi)給予ET-1和鹽酸苯福林引起的血壓上升作用和前列腺部局道內(nèi)壓上升作用的圖。
圖10是表示化合物1對麻醉狗靜脈內(nèi)給予ET-1引起的尿道內(nèi)壓上升的抑制作用的圖。
圖11是表示化合物1在α1受體阻斷藥存在下，對麻醉狗的由ET-1誘發(fā)的尿道內(nèi)壓上升作用的抑制作用的圖。
實施發(fā)明的最佳方式以下根據(jù)實施例與試驗例更詳細地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于這些實施例等。以下實施例、試驗例中所用的化合物1指化合物A的鉀鹽。
實施例1 膠囊劑表1

將表1所示成分混合，填充膠囊，制造膠囊劑。
試驗例1對ET-1引起的摘出的兔下尿路標本的收縮的抑制作用(方法)實驗使用雄性日本白兔(3～5kg，北山Labes(株))。自兔摘出前列腺、尿道及膀胱，制作輪狀方向的平滑肌標本。膀胱從背側(cè)部位制作膀胱基部的標本。各標本懸垂在裝滿37℃的Krebs-Henselit溶液的器官浴中，通入95％O2-5％CO2。設(shè)定靜止張力為1g，等長測定張力的變化。另外為防止吸附ET-1，器官浴預(yù)先作了硅處理。經(jīng)60分鐘的平衡時間后，以10μM鹽酸苯福林使之收縮2次，在反應(yīng)變得恒定后開始本實驗。
累積地給予ET-1(0.1～1000nM)、鹽酸苯福林(0.01～100μM)、S6c(1～1000nM)或乙酰膽堿(0.01～1000μM)，得出濃度反應(yīng)曲線。此外，化合物1(0.1～10μM)或溶劑(蒸餾水)處理30分鐘后，累積地給予ET-1(0.1～1000nM)，得出濃度反應(yīng)曲線。以其前剛得到的鹽酸苯福林(10μM)引起的收縮作為100％，表示各收縮劑的收縮反應(yīng)。
由回歸分析求得引起ET-1所致最大收縮的50％的濃度(EC50)，從化合物1存在下ET-1的濃度反應(yīng)曲線的EC50與溶劑處理時ET-1的濃度反應(yīng)曲線的EC50求得劑量比，從所得的劑量比和所用化合物1的濃度用Schild的方法確定pA2和斜率。
(結(jié)果)①各收縮劑的濃度反應(yīng)比較如圖1所示，ET-1、鹽酸苯福林及乙酰膽堿濃度依賴性地使摘出的兔前列腺、尿道和膀胱基部標本收縮。乙酰膽堿在1000μM也未達到最大收縮。ET-1對這3種標本的最大收縮為鹽酸苯福林收縮的35～65％，但敏感性(EC50)約高200～300倍。此外，ETB受體激動劑S6c在這些標本中幾乎不引起收縮，可以認為不涉及通過ETB受體的收縮機制。
②化合物1對ET-1收縮的作用如圖2所示，在兔前列腺、尿道和膀胱基部標本中，化合物1濃度依賴性地使ET-1收縮的濃度反應(yīng)曲線右移，其pA2分別是6.5(斜率1.54)、6.7(斜率0.82)和6.6(斜率1.32)。
試驗例2麻醉狗動脈內(nèi)局部給予ET-1引起的前列腺部尿道內(nèi)壓上升作用(方法)
對雄性小獵狗(體重8～15kg)在戊巴比妥麻醉下行人工呼吸，在左大腿動脈插入熱稀釋注導(dǎo)管(5Fr、4腔)用于測定血壓及心率，以及給予FT-1或鹽酸苯福林，在左大腿靜脈插入7Fr導(dǎo)管用于給予化合物1。再從外尿道口向膀胱插測定尿道內(nèi)壓的導(dǎo)管(熱稀釋法導(dǎo)管(6Fr，4腔))，其氣囊內(nèi)已用水置換。待手術(shù)后循環(huán)動態(tài)穩(wěn)定，使氣囊固定于前列腺部尿道并使其膨脹，由氣囊內(nèi)的壓力變化測定前列腺部尿道內(nèi)壓(PUP)。預(yù)先用鹽酸苯福林(8μg/kg i.a.)使其收縮2次以上，確認可得到完全的反應(yīng)并使其穩(wěn)定后，探討藥物的作用。
為探討ET-1及鹽酸苯福林的作用，用自左大腿動脈插入的導(dǎo)管動脈內(nèi)給予藥物至髂外動脈分支部稍上部，使藥物作用于髂內(nèi)動脈的支配區(qū)域，局部給予ET-1(0.006～0.8μg/kg i.a.，摩爾濃度為0.0025～0.321nmol/kg i.a.)及鹽酸苯福林(0.06～8μg/kg i.a.，摩爾濃度為0.307～39.3nmol/kg i.a.)，比較探討PUP上升作用的劑量反應(yīng)。這時使右大腿動脈閉塞而使藥物不流至對側(cè)的髂外動脈。
于5分鐘前經(jīng)靜脈內(nèi)給予化合物1(0.1～3mg/kg)，然后經(jīng)動脈內(nèi)給予ET-1(0.2μg/kg)，測定PUP，探討化合物1對ET-1的PUP上升作用的拮抗作用的劑量依賴性。初步探討ET-1的劑量時使用0.2μg/kg i.a.)這一劑量，它使尿道內(nèi)壓充分上升，可能反復(fù)給藥，而對血壓等沒有影響。
實驗使用以鹽酸苯福林(8μg/kg i.a.)的初次收縮使PUP上升40cm H2O以上的狗。各實驗結(jié)果用剛給藥的PUP與給藥后PUP的上升度評價，以平均值±標準誤差表示。動脈內(nèi)給予8μg/kg鹽酸苯福林的劑量反應(yīng)的EC50值與化合物1的抑制作用的IC50值用logistic回歸法算出。
(結(jié)果)①局部給予ET-1及鹽酸苯福林引起的前列腺部尿道內(nèi)壓上升作用圖3是動脈內(nèi)給予ET-1(0.4μg/kg i.a.)或鹽酸苯福林(2μg/kg i.a.)至髂內(nèi)動脈支配區(qū)域時的典型例。對于血壓和心率，鹽酸苯福林顯示血壓上升傾向和心率低下傾向，ET-1顯示一過性的血壓低下傾向和心率增加傾向，但均未產(chǎn)生大的影響。另一方面，對于PUP，鹽酸苯福林、ET-1都使PUP顯著上升。PUP的上升度，給予鹽酸苯福林時約為2倍大，PUP上升反應(yīng)的持續(xù)時間給予ET-1時約為3倍長。
如圖4所示，ET-1(0.006～0.8μg/kg i.a.)和鹽酸苯福林(0.06～8μg/kgi.a.)均劑量依賴性地使PUP上升。由于分子量不同，換算成摩爾濃度的EC50值，ET-1為0.08±0.03nmol/kg，鹽酸苯福林為7.47±2.82nmol/kg，可認為ET-1對前列腺部尿道內(nèi)壓顯示上升作用的濃度約比鹽酸苯福林低100倍。此外ET-1的最大反應(yīng)為鹽酸苯福林的43.9±5.2％。
②化合物1對ET-1誘發(fā)的前列腺部尿道內(nèi)壓上升的抑制作用如圖5所示，麻醉狗靜脈內(nèi)給予化合物1(0.03-3mg/kg i.v.)劑量依賴性地抑制ET-1(0.2μg/kg i.a.)引起的PUP上升，其IC50值為0.13±0.07mg/kg。
試驗例3麻醉狗靜脈內(nèi)給予ET-1引起的尿道內(nèi)壓上升作用(方法)雄性小獵狗(體重8～13kg)在戊巴比妥麻醉下行人工呼吸，左大腿動脈和左大腿靜脈分別插入導(dǎo)管，各用于測定血壓及心率，和用于給予藥物。自外尿道口向膀胱插入測定尿道內(nèi)壓的導(dǎo)管(8～10Fr，2孔，Create Medic Co.，Ltd.)。此導(dǎo)管一端裝有自動注射泵，另一端裝有壓力傳感器。經(jīng)過手術(shù)后的穩(wěn)定時間，經(jīng)測定尿道內(nèi)壓用的導(dǎo)管用自動注射泵以1.91ml/min的流速向尿道內(nèi)注入生理食鹽水，與此同時用自動拔出部件以25mm/min的速度自膀胱向外尿道口拔出導(dǎo)管，如圖6所示測定整個尿道的內(nèi)壓，記錄尿道內(nèi)壓曲線(UPP)。
ET-1及鹽酸苯福林對UPP作用的探討，通過靜脈內(nèi)給予ET-1(1μg/kg)或鹽酸苯福林(30μg/kg)后測定尿道內(nèi)壓進行評價。由于ET-1引起的血壓反應(yīng)于一過性的降壓后轉(zhuǎn)為升壓，因此自給藥后約3分鐘開始測定尿道內(nèi)壓，而鹽酸福林從剛給藥后就引起升壓，故剛給藥后即開始測定尿道內(nèi)壓。
確認尿道內(nèi)壓恢復(fù)穩(wěn)定狀態(tài)后，再于30分鐘后靜脈內(nèi)給予化合物1(1mg/kg)。于給予后約3分鐘再靜脈內(nèi)給予ET-1(1μg/kg)，與單獨給予時同樣探討對尿道內(nèi)壓的作用。
(結(jié)果)①靜脈內(nèi)給予ET-1及鹽酸苯福林引起的尿道內(nèi)壓上升作用如圖7和圖9所示，ET-1(1μg/kg i.v.)對麻醉狗的平均血壓幾乎無影響，而不僅前列腺部的尿道內(nèi)壓，前列腺部以外的尿道內(nèi)壓也有顯著上升。
另一方面，如圖8和圖9所示，鹽酸苯福林(30μg/kg i.v.)引起平均血壓上升，同時UPP中特別是前列腺部的尿道內(nèi)壓顯著上升。
②化合物1對ET-1誘發(fā)的尿道內(nèi)壓上升的抑制作用如圖10所示，化合物1(1mg/kg i.v.)預(yù)先給予能完全抑制ET-1靜脈內(nèi)給予引起的UPP上升作用。
試驗例4在α1受體阻斷藥存在下麻醉狗由ET-1誘發(fā)的尿道內(nèi)壓上升作用(方法)經(jīng)與試驗例3同樣的術(shù)式記錄尿道內(nèi)壓曲線(UPP)。按以下操作探討在α1受體阻斷藥鹽酸坦洛新存在下ET-1對麻醉狗尿道內(nèi)壓的作用。
靜脈內(nèi)給予鹽酸坦洛新(10μg/kg i.v.)，確認鹽酸坦洛新對UPP引起降低尿道內(nèi)壓的作用。其30分鐘后再靜脈內(nèi)給予同劑量的鹽酸坦洛新(10μg/kgi.v.)。給藥約3分鐘后靜脈內(nèi)給予ET-1(1μg/kg)，探討ET-1在鹽酸坦洛新的存在下對尿道內(nèi)壓的作用。
確認尿道內(nèi)壓回復(fù)到通常狀態(tài)后，在30分鐘之后再靜脈內(nèi)給予鹽酸坦洛新(10μg/kg i.v.)及化合物1(1mg/kg i.v.)。給藥約3分鐘后靜脈內(nèi)給予ET-1(1μg/kg，i.v.)，探討化合物1在鹽酸坦洛新存在下對ET-1誘發(fā)的尿道內(nèi)壓上升的作用。
(結(jié)果)如圖11所示鹽酸坦洛新(10μg/kg i.v.)可使麻醉狗前列腺部尿道內(nèi)壓下降。ET-1(1μg/kg i.v.)在鹽酸坦洛新存在下對血壓沒有影響，也會使包括前列腺部的整個下尿路的尿道內(nèi)壓上升。該尿道內(nèi)壓的上升在前列腺部以外的尿道是顯著的。對于鹽酸坦洛新存在下ET-1引起的UPP上升作用，通過預(yù)先給予化合物1(1mg/kg i.v.)可以完全抑制。
試驗例5伴排尿困難的前列腺癌患者連續(xù)口服化合物1時I-PSS的變化(方法)前列腺癌患者18例連續(xù)口服化合物1(2～240mg)4周，測定給藥前和給藥后的國際前列腺癥狀評分(I-PSS)?；衔?給藥前I-PSS在8以上的前列腺癌患者10例作為伴排尿困難的病例進行分析。
(結(jié)果)表2

如表2所示，化合物1可改善伴排尿困難的前列腺癌患者的I-PSS下降率進行計算，結(jié)果I-PSS的下降率為31.7±7.9％。
由試驗例1的結(jié)果。確認化合物1在體外對ET誘發(fā)的下尿路收縮顯示抑制作用。
由試驗例2的結(jié)果，確認化合物1在體內(nèi)對ET誘發(fā)的前列腺部尿道內(nèi)壓上升顯示抑制作用。
由試驗例3的結(jié)果，確認化合物1在體內(nèi)對ET誘發(fā)的尿道內(nèi)壓上升，不僅在前列腺部，在整個下尿路均顯示抑制作用，且對血壓影響很小。
根據(jù)這些抑制作用，對于ET-1的產(chǎn)生體系亢進的前列腺癌、前列腺肥大癥、前列腺炎等前列腺疾病引起的包括前列腺部尿道的整個下尿路的尿道內(nèi)壓上升所致的排尿困難，預(yù)期化合物1將顯示改善早期自覺癥狀的效果。
另一方面，已知ET-1引起前列腺平滑肌細胞和前列腺癌細胞增殖(Eur.J.Pharmacol.，349，123-128，1988；Cancer Res.，56，663-668，1996)，長期給予化合物1可能對前列腺肥大癥也有效。
由試驗4的結(jié)果，確認化合物1與排尿困難的現(xiàn)有治療藥α1受體阻斷藥并用，可得到更有效的排尿困難改善作用。即交感神經(jīng)(α1受體)系統(tǒng)支配與ET系統(tǒng)支配通過不同的機制參與尿道狹窄，所以對于這類尿道狹窄引起的排尿困難通過并用可期待更有效的改善。
此外，由試驗5的結(jié)果，確認對于伴排尿困難的前列腺癌患者的排尿困難，化合物1經(jīng)口服也可取得充分的治療效果。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性根據(jù)本發(fā)明可提供優(yōu)良的排尿困難治療用醫(yī)藥組合物。
即可提供作為抑制ET誘發(fā)的下尿路收縮的醫(yī)藥組合物的排尿困難治療用醫(yī)藥組合物，進一步可提供出現(xiàn)ET亢進的前列腺疾病特別是前列腺癌、前列腺肥大癥、前列腺炎所伴的排尿困難治療用醫(yī)藥組合物。
而且根據(jù)本發(fā)明可提供改善前列腺疾病引起的排尿障礙所伴的尿頻的醫(yī)藥組合物、減少前列腺疾病引起的排尿障礙所得的殘尿感的醫(yī)藥組合物，作為上述前列腺疾病引起的排尿障礙，可列舉前列腺癌及/或前列腺肥大癥及/或前列腺炎所伴的排尿困難，前列腺癌及/或前列腺肥大癥及/或前列腺炎所伴的ET誘發(fā)的排尿困難。
權(quán)利要求
1.排尿困難治療用醫(yī)藥組合物，其特征在于，含N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]-2-苯基乙烯磺酰胺或其藥學(xué)上許可的鹽作有效成分。
2.如權(quán)利要求1所述的排尿困難治療用醫(yī)藥組合物，其特征在于，是抑制內(nèi)皮素誘發(fā)的下尿路收縮的醫(yī)藥組合物。
3.如權(quán)利要求2所述的排尿困難治療用醫(yī)藥組合物，其特征在于，內(nèi)皮素誘發(fā)是前列腺疾病引起的內(nèi)皮素誘發(fā)。
4.如權(quán)利要求3所述的排尿困難治療用醫(yī)藥組合物，其特征在于，前列腺疾病是選自前列腺癌、前列腺肥大癥以及前列腺炎的1種以上的前列腺疾病。
5.如權(quán)利要求1～4中任一項所述的排尿困難治療用醫(yī)藥組合物，其特征在于，與α1受體阻斷藥并用。
6.如權(quán)利要求1～5中任一項所述的排尿困難治療用醫(yī)藥組合物，其特征在于，是口服藥物。
7.N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基〕-2-苯基乙烯磺酰胺或其藥學(xué)上許可的鹽在制造排尿困難治療劑中的應(yīng)用。
8.如權(quán)利要求7所述的用途，其特征在于，排尿困難治療劑是作為內(nèi)皮素誘發(fā)的下尿路收縮抑制劑的排尿困難治療劑。
9.如權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于，內(nèi)皮素誘發(fā)是前列腺疾病引起的內(nèi)皮素誘發(fā)。
10.如權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于，前列腺疾病是選自前列腺癌、前列腺肥大癥以及前列腺炎的1種以上的前列腺疾病。
11.如權(quán)利要求7～10中任一項所述的用途，其特征在于，與α1受體阻斷藥并用。
12.如權(quán)利要求7～11中任一項所述的用途，其特征在于，是口服藥物。
13.排尿困難治療方法，其特征在于，包括給患者服用治療有效量的N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]-2-苯基乙烯磺酰胺或其藥學(xué)上許可的鹽。
14.如權(quán)利要求13所述的排尿困難治療方法，其特征在于，是抑制內(nèi)皮素誘發(fā)的下尿路收縮的方法。
15.如權(quán)利要求14所述的排尿困難治療方法，其特征在于，內(nèi)皮素誘發(fā)是前列腺疾病引起的內(nèi)皮素誘發(fā)。
16.如權(quán)利要求15所述的排尿困難治療方法，其特征在于，前列腺疾病是選自前列腺癌、前列腺肥大癥及前列腺炎的1種以上的前列腺疾病。
17.如權(quán)利要求13～16中任一項所述的排尿困難治療方法，其特征在于，與α1受體阻斷藥并用。
18.如權(quán)利要求12～17中任一項所述的排尿困難治療方法，其特征在于，口服給藥。
全文摘要
本發(fā)明提供N－[6－甲氧基－5－(2－甲氧基苯氧基)－2－(嘧啶－2－基)－吡啶－4－基]－2－苯基乙烯磺酰胺或其藥學(xué)上許可的鹽的新用途。即以N－[6－甲氧基－5－(2－甲氧基苯氧基)－2－(嘧啶－2－基)－吡啶－4－基]－2－苯基乙烯磺酰胺或其藥學(xué)上可許可的鹽作為有效成分的排尿困難治療用醫(yī)藥組合物。
文檔編號A61K31/506GK1501802SQ02808149
公開日2004年6月2日 申請日期2002年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月13日
發(fā)明者藤森明, 湯山弘法, 佐薙征直, 小圷明子, 山本信行, 子, 法, 直, 行 申請人:山之內(nèi)制藥株式會社