專利名稱：新型苯甲?；饮}的制作方法
技術領域：
本發(fā)明是關于4-[4-(2-吡咯羰基)-1-哌嗪基]-3-三氟甲基-苯甲酰基胍的鹽酸鹽，其制備方法和其在制備藥物組合物中的應用。
背景技術：
現(xiàn)有技術中已知有很多苯甲?；业难苌铩＠?，國際專利申請WO00/17176中公開的苯甲?；业难苌?。其特征是具有有價值的藥物學特性。這些化合物對因缺氧發(fā)生的心律不齊癥特別有效，例如，它們也可用于與局部缺血有關的疾病(如心臟的、大腦的、胃腸的-諸如，腸系膜的血栓形成/栓塞-、肺或腎的局部缺血、肝的局部缺血、骨骼肌肉的局部缺血)。相應的病征包括；例如，冠狀心臟疾病、心臟梗塞、心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛、室性心律不齊，室下性心律不齊，心機能不全-并有助于旁路手術、有助于開心臟外科、有助于需要中斷向心臟供血的手術，并有助于心臟移植-在肺循環(huán)中的栓塞、急性或慢性的腎衰竭、慢性腎機能不全、腦梗塞、在血管堵塞破裂后，恢復向大腦區(qū)供血中再灌注的危險，和大腦的急性和慢性的循環(huán)紊亂。上述提到的化合物在這種情況下也可以與血栓溶解劑，諸如，t-PA、鏈激酶和尿激酶結(jié)合使用。
在向局部缺血心臟重新灌注期間(例如，心膠痛或心肌梗塞發(fā)病后)有可能對影響的心肌細胞造成不可逆轉(zhuǎn)的危害。此外在這種情況下，該化合物具有保持心臟的作用。
局部缺血的類型也包括防止對移植物的危害(例如，移植器官的保護-諸如肝、腎、心臟或肺-在移植之前、期間和之后，和移植器官的存貯期間)，這種危害都可能伴隨著移植而發(fā)生。在WO 00/17176中公開的化合物也是一種藥物組合物，在對心臟和對周圍血管進行成血管細胞外科干預中，具有保護的作用。
在主要是高血壓病和糖尿病性腎病變中，可提高細胞的鈉-質(zhì)子交換。因此，對這些病癥的預防治療中，這些化合物適宜作這種交換的抑制劑。
該化合物的再一個特征，體現(xiàn)在對細胞增殖的有力抑制作用。因此，在細胞增殖起主要或次要作用的疾病中，該化合物可用作藥劑，并可以用作對癌、良性瘤，或者，例如，前列腺肥大、動脈粥樣硬化、器官肥大和超常增生、纖維變性疾病和糖尿病的后期并發(fā)癥的藥劑。
現(xiàn)有技術中公開的苯甲?；已苌锏纳鲜鏊幬飪r值特性是對作為藥物組合物的有效利用化合物的重要先決條件。然而，一種活性物質(zhì)為了可以用作藥劑，必須滿足更多的要求。這些參數(shù)與活性物質(zhì)的物理化學性質(zhì)有極大的關系。
對這些參數(shù)沒有限定，但這些參數(shù)的實例是在不同的環(huán)境條件下起始物效果的穩(wěn)定性，在制造藥物制劑時的穩(wěn)定性和最終藥劑組合物的穩(wěn)定性。因此，用于制備藥物組合物所用的藥物活性物質(zhì)，即使在不同的環(huán)境條件下也必須保證具有很高的穩(wěn)定性。絕對需要防止使用含有活性物質(zhì)的分解產(chǎn)物的藥物組合物，例如，除活性物質(zhì)本身之外，在這種情況下，存在于藥物制劑中的活性物質(zhì)含量可以低于規(guī)定的含量。
由于吸水而增加重量，因此，吸收濕氣會降低藥物活性物質(zhì)的含量。具有吸收潮濕氣傾向的藥物組合物，貯存期間，必須預防受潮，例如，添加適宜的干燥劑或?qū)⑺幬锝M合物貯藏在能預防受潮的環(huán)境里。而且，如果藥物組合物暴露在無任何防潮的環(huán)境中，加工時，吸收濕氣會降低藥物活性物質(zhì)的含量。因此，優(yōu)選是使藥物活性物質(zhì)僅稍有吸濕性。
由于活性物質(zhì)的晶體改性可影響到藥物組合物的活性，所以必須盡可能地凈化存在于結(jié)晶形式中的活性物質(zhì)任何已有的多晶現(xiàn)象。如果活性物質(zhì)存在不同的多晶型的改性，必須小心以確保物質(zhì)的結(jié)晶改型不改變其后的藥物制劑。否則，這將對藥劑的再現(xiàn)活性有有害的作用。本文中，優(yōu)選的活性物質(zhì)，其特征是有限制的多晶型。
在某些環(huán)境下尤為重要的另一判定標準，是活性物質(zhì)的溶解性，這取決于制劑的選擇或制造制劑方法的選擇。例如，如果制備藥物溶液(例如，為浸漬劑)，主要是活性物質(zhì)能充分溶解在生理可接受的溶劑中。充分溶解的活性物質(zhì)對于口服的藥物組合物也非常重要。
本發(fā)明的基本目的是制備一種藥物活性物質(zhì)，其特征不僅體現(xiàn)在有效的藥物活性，而且也盡可能地滿足以上所說的物理化學的要求。
發(fā)明的詳細描述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)通過4-[4-(2-吡咯羰基)-1-哌嗪基]-3-三氟甲基-苯甲?；?鹽酸鹽1化合物可獲得上述目的。
式1的化合物是不吸濕性的，并易于溶解在生理可接受的溶劑中。其特征也體現(xiàn)在高度的穩(wěn)定性。
在WO 00/17176中公開的式1′的甲磺酸鹽不同于式1化合物，而且不能滿足上文中提出的要求。
因此，本發(fā)明的一個方面是關于如式1的化合物。本發(fā)明的另一方面是關于式1化合物的水合物形式，優(yōu)選是它的一水合物或半水合物的形式。
本發(fā)明的再一個方面是關于利用式1化合物作藥劑。本發(fā)明還關于利用式1化合物，優(yōu)選地以其水合物形式，以制備用于治療疾病的藥物組合物，其中，細胞的Na+/H+交換抑制劑可開發(fā)一種治療效果。
本發(fā)明還關于利用式1化合物制備用于治療心血管疾病的藥物組合物。本發(fā)明還關于利用式1化合物制備用于治療例如，諸如缺氧引起的心律不齊的藥物組合物。本發(fā)明還關于利用式1化合物制備用于治療與局部缺血相關的疾病(例如，心臟的、大腦的、胃腸的-諸如腸系膜的血栓形成/栓塞-、肺、腎局部缺血、肝的局部缺血、骨骼肌肉的局部缺血)的藥物組合物。本發(fā)明還關于利用式1化合物制備用于治療選自以下疾病的藥物組合物冠狀心臟疾病、心肌梗塞、心膠痛、穩(wěn)定型心絞痛、室性心律不齊、室下性的心律不齊、心機能不全-并有助于旁通手術、有助于開心臟外科、有助于需要中斷向心臟供血的手術、和有助于心臟移植-在肺循環(huán)中的栓塞、急性或慢性腎衰竭、慢性腎機能不全、腦梗塞、在血管堵塞破裂后恢復向大腦區(qū)供血中再灌注的危險、和大腦的急性和慢性的循環(huán)紊亂。本發(fā)明還關于利用式1化合物制備用于治療其中利用心臟保護性活性物質(zhì)可以有治療效果的疾病的藥物組合物。本發(fā)明還關于利用式1化合物制備治療癌癥、良性腫瘤或例如，前列腺肥大、動脈粥樣硬化、器官肥大和細胞增生、纖維變性疾病和糖尿病后期癥狀的藥物。
式1化合物可用作水性可注射的溶液(例如，靜脈注射、肌肉注射或皮下注射)，可用作片劑、用作栓劑、用作軟膏劑，用作通過皮膚施用的貼劑，用于吸入肺中的氣霧劑或用作鼻用噴射劑。
活性物質(zhì)在片劑和栓劑中的含量為5-200mg、優(yōu)選為10-50mg。對于吸入劑，單劑量為0.05～20mg，優(yōu)選0.2～5mg，對于非經(jīng)腸道的注射，單劑量為0.1～50mg，優(yōu)選0.5～20mg。如果需要，上述規(guī)定劑量可一天給藥幾次。
以下是含有活性物質(zhì)藥物制劑的幾個實例。
片劑式1化合物 18.0mg硬脂酸鎂1.2mg玉米淀粉 60.0mg乳糖 90.0mg聚乙烯吡咯烷酮 1.5mg注射用溶液式1化合物0.3g氯化鈉 0.9g注射用水 ad 100ml這種溶液可利用標準方法消毒。
WO 00/17176公開一種可用于合成游離堿4-[4-(2-吡咯羰基)-1-哌嗪基]-3-三氟甲基-苯甲?；业纳a(chǎn)方法。從這種化合物開始，以實施例的方式說明以下可合成式1化合物的方法。
實施例14-[4-(2-吡咯羰基)-1-哌嗪基]-3-三氟甲基-苯甲?；?鹽酸鹽將15.1g的4-[4-(2-吡咯羰基)-1-哌嗪基]-3-三氟甲基-苯甲?；胰苡?51ml甲醇中，將產(chǎn)生的懸浮液冷卻到約10℃。再向該懸浮液中加入16ml飽和的醚化HCl溶液，酸化到pH1-2，繼續(xù)攪拌，同時用冰冷卻，直到結(jié)晶完成。抽吸過濾結(jié)晶，用冷甲醇洗滌，然后用冷乙醚洗滌。
產(chǎn)額16.19g，熔點223℃(未校準)實施例24-[4-(2-吡咯羰基)-1-哌嗪基]-3-三氟甲基-苯甲?；?鹽酸鹽-半水合物取15.0kg的4-[4-(2-吡咯羰基)-1-哌嗪基]-3-三氟甲基-苯甲酰基胍，與120l乙酸乙酯混合。將懸浮液加熱到約45℃，再混合30l水。產(chǎn)生的混合物攪拌約15分鐘，然后分離掉水相，將20l水中的3.62kg濃鹽酸的溶液，在恒溫下，加入到有機相中，在1～2小時內(nèi)，使混合物冷卻到25℃～20℃，再分離出獲得的鹽酸，用50l乙酸乙酯洗滌，在60℃的真空中干燥。
產(chǎn)額78％，熔點225±5℃(DSC的加熱速度為10K/min)。
實施例34-[4-(2-吡咯羰基)-1-哌嗪基]-3-三氟甲基-苯甲?；?鹽酸鹽-一水化合物在1.5l水中懸浮109.4g的4-[4-(2-吡咯羰基)-1-哌嗪基]-3-三氟甲基-苯甲?；遥訜岬郊s50℃。將26.1ml的濃鹽酸用300ml水稀釋，并在20分鐘內(nèi)滴加到預熱的懸浮液中。在恒溫下將混合物攪拌15分鐘。在攪拌1.5小時的過程中，使溫度降低到約35℃。然后冷卻到5～10℃，在此溫度下再攪拌1小時，分離出獲得的結(jié)晶，用少量水洗滌，并在約50℃的真空中干燥。
產(chǎn)額116.5g，熔點180±5℃(DSC的加熱速度為10K/min)。
權利要求
1.一種4-[4-(2-吡咯羰基)-1-哌嗪基]-3-三氟甲基-苯甲?；?鹽酸鹽化合物
2.根據(jù)權利要求1的化合物，特征是，以其水合物之一的形式存在。
3.根據(jù)權利要求1或2的化合物，特征是，以其一水合物形式存在。
4.根據(jù)權利要求1或2的化合物，特征是，以其半水合物形式存在。
5.使用根據(jù)權利要求1-4的式1化合物作為藥劑。
6.使用根據(jù)權利要求1-4的式1化合物，制備用于治療疾病的藥物組合物，其中，細胞的Na+/H+交換抑制劑可開發(fā)一種治療性效果。
全文摘要
本發(fā)明關于4－[4－(2－吡咯羰基)－1－哌嗪基]－3－三氟甲基－苯甲酰基胍的鹽酸鹽，其制造的方法和其在制備藥物組合物中的應用。
文檔編號A61P43/00GK1491213SQ02804992
公開日2004年4月21日 申請日期2002年2月14日 優(yōu)先權日2001年2月15日
發(fā)明者克里斯琴·艾克邁耶, 彼得·西格, 沃爾克馬·科納, 羅爾夫·赫脫, 沃納·拉爾, 赫脫, 克里斯琴 艾克邁耶, 拉爾, 西格, 馬 科納 申請人:貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司