專利名稱：甲福明的液體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及甲福明及其鹽的液體制劑，以及它們在治療高血糖癥和/或糖尿病中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
糖尿病是影響人類的最常見嚴重代謝性疾病。據(jù)估計，全世界有超過2億糖尿病患者。
代謝上，糖尿病的特征是血糖水平不恰當?shù)纳摺Ｔ贗型糖尿病中，這是由于個體缺乏胰島素。在II型糖尿病中，雖然有循環(huán)性胰島素，但是其信號不能通過胰島素受體有效轉(zhuǎn)導，而導致胰島素耐受性，使得肌體對給定量的胰島素反應(yīng)減弱和變差。胰島素是一種由胰臟中Langerhom胰島產(chǎn)生的肽類激素。胰島素引發(fā)劑可增加葡萄糖利用、蛋白質(zhì)合成、以及中性脂類的形成和存儲。本發(fā)明針對II型糖尿病，或胰島素非依賴性糖尿病。
糖尿病還以涉及眼、神經(jīng)、腎和血管的慢性并發(fā)癥為特征。這些糖尿病并發(fā)癥包括早期動脈粥樣硬化、毛細血管間腎小球硬化、視網(wǎng)膜病和神經(jīng)疾病。糖尿病發(fā)病和死亡的主要原因是冠心病。
治療糖尿病的主要目的是將血糖水平盡可能地維持于接近正常的水平。對II型糖尿病而言，維持血糖水平的第一線療法是改進飲食和生活方式。糖尿病飲食的特點是限制脂肪含量和增加食物纖維的攝入。也強調(diào)有規(guī)律的運動以減少體重和降低胰島素耐受性程度。
如果飲食和生活方式的改進不能控制葡萄糖水平，則需要口服降低血糖的藥物或進行胰島素療法來控制葡萄糖水平，這樣方能最大程度地減少與該疾病有關(guān)的并發(fā)癥。
一種用于治療糖尿病的化合物是甲福明或其藥學上可接受的鹽。甲福明是具有以下通式的二甲雙胍
該通式的藥學上可接受的鹽是優(yōu)選的藥物 式中，A是無毒性鹽的陰離子。
Sterne等人的美國專利No.3,174,921公開了甲福明的藥學上可接受的鹽，例如磷酸鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽、水楊酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、乙烷二磺酸鹽、富馬酸鹽和羥乙酸鹽。Timmins等人的美國專利No.6,031,004公開了甲福明的二元酸鹽，如富馬酸鹽和琥珀酸鹽，其中，甲福明與二元酸的摩爾比為2∶1。
但是，最佳的甲福明產(chǎn)品是鹽酸鹽。事實上，雙胍抗高血糖劑(甲福明)現(xiàn)已在美國市場上以其鹽酸鹽形式銷售。(Glucophage，Bristol-Myers Squibb公司)。
鹽酸甲福明是一種水高溶解性(在室溫下＞300mg/ml)的粘合白色粉末。市售的甲福明鹽酸鹽具有明顯的咸味，味苦。因此，通常以包衣片劑銷售，其中，包衣層可掩蓋或設(shè)計來掩蓋任何不愉快的味道。
不幸的是，市售的該藥片非常大，難以下咽。而且，由于尺寸較大，兒童或者無法吞咽藥片的成人不能服用該藥片。然而本發(fā)明人實現(xiàn)了可應(yīng)用于兒童和無法吞咽大尺寸藥片或無法口服咀嚼藥片的成人的一種液體制劑。
迄今，尚沒有人制成了能掩蓋甲福明鹽酸鹽的不愉快氣味的液體制劑。而且，迄今為止，還沒有人制成了甲福明或其鹽的液體制劑。
用于掩蓋甲福明或其鹽的苦味的液體制劑的制備不是如人們想像的那樣直接。畢竟該領(lǐng)域技術(shù)人員曾期望通過加入糖來掩蓋苦味。但是由于該液體制劑是用來治療糖尿病的，故不能使用糖。而且，除了不含糖之外，該液體制劑應(yīng)不含或含最少量的鈉鹽，因為其對糖尿病患者不利。而且，該液體制劑應(yīng)含極少或不含醇(乙醇)，因為乙醇對糖尿病患者有害。此外，甲福明及其鹽，特別是其鹽酸鹽很苦，不用糖、醇和鈉鹽很難完全掩蓋其苦味。
本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)了一種生產(chǎn)對患者可口的甲福明液體制劑的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種可口服給予需要治療的患者的液體藥物組合物，它包含治療有效量的甲福明或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的液體載體。
在一個較佳的實施方式中，本發(fā)明涉及甲福明或其藥學上可接受的鹽的液體制劑，其中，該液體制劑包含在液體載體中的治療有效量的甲福明，該運載劑含有甜味劑或多羥基醇。在一個較佳實施方式中，該液體載體含有至少一種以下組分多羥基醇、當哺乳動物攝入后不會升高醇糖水平的甜味劑、或者烷基羥乙基纖維素。在一個較佳的實施方式中，本發(fā)明液體制劑含有至少兩種以上添加組分，最好含有所有三種添加組分。最佳是在該實施方式中，此液體制劑含有治療有效量的甲福明或其藥學上可接受的鹽，甜味劑重量約占40-60％、多羥基醇重量約占5-55％、烷基羥乙基纖維素重量約占0.01-5％。
在另一個實施方式中，該液體制劑包含治療有效量的甲福明或其藥學上可接受的鹽、當哺乳動物攝入后不會升高醇糖水平的甜味劑、以及無機酸和碳酸氫鹽，使得該制劑的pH值約為4-9。在該制劑中，存在的酸和碳酸氫鹽量足以使制劑的pH值保持在約4.0-9.0。在該實施例中，較佳的是甜味劑是糖醇和無營養(yǎng)性糖的混合物。
本發(fā)明還涉及治療高血糖癥的方法，它包括給予需要治療的患者抗高血糖有效量的所述液體制劑。在另一個實施例中，本發(fā)明涉及治療II型糖尿病患者的一種方法，包括給予需要治療的患者抗糖尿病有效量的所述液體制劑。
具體實施例方式
本文中使用的術(shù)語“患者”是指患有高血糖或糖尿病的動物。較佳的動物是哺乳動物，如狗、貓、馬、奶牛和人類。較佳地，患者是人類。
如上所述，本發(fā)明的一個方面內(nèi)容涉及與液體載體相結(jié)合的，治療有效量的甲福明或其藥學上可接受的鹽的一種液體制劑。
甲福明及其各種藥學上可接受的鹽在美國專利No.3,174,901和6,031,004中有描述，其內(nèi)容作為參考參入本文。例子包括甲福明的一元和二元酸鹽，包括鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、水楊酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、乙烷二磺酸鹽、富馬酸鹽、羥乙酸鹽等。本發(fā)明的藥物組合物含有治療有效量的甲福明或其藥學上可接受的鹽。甲福明的“治療有效量”，是指根據(jù)疾病的嚴重性維持或降低患者血液中糖濃度的甲福明或其藥學上可接受的鹽的量。治療有效量由該領(lǐng)域普通技術(shù)人員考慮各種因素，如患者的年齡、體重、患者的狀況、種類(即動物的種類)、生活方式、所需的結(jié)果等來確定。處方用量由醫(yī)生確定，醫(yī)生可以調(diào)整患者所接受的劑量方案。例如，每日用藥可分成若干劑給予或者劑量可視治療狀況的緊急性按比例減少。例如，在一個較佳的實施方式中，甲福明或其藥學上可接受的鹽以鹽酸鹽所述量給予患者，如《內(nèi)科醫(yī)生案頭參考》一書中所述。較佳地，治療有效量的甲福明或其鹽約為10-40mg/kg/天，更佳是約14-38mg/kg/天。本發(fā)明的液體制劑含有治療有效量的甲福明或其藥學上可接受的鹽。較佳地，該液體制劑含有甲福明或其藥學上可接受的鹽，其含量約為20-400mg/ml，更佳約40-200mg/ml，最佳約50-100mg/ml。
甲福明或其藥學上可接受的鹽與液體載體相結(jié)合。如本發(fā)明考慮的該液體形式包括溶液、懸浮液、糖漿和乳液以及只為懸浮液(例如，油性液體載體中的混合制劑)。由于此藥物組合物用于口服，其液體載體通常是用作藥物配方和制品中的那些液體載體，只是該液體載體不應(yīng)含有過量的醇(乙醇)。如果存在乙醇，則應(yīng)以最少量存在，例如不超過約1％(v/v)或更好不超過約0.5％(v/v)。該液體載體可以是水性液體如水；乙二醇類非水性液體如丙二醇或聚乙二醇；蔬菜油、水包油型乳劑或油包水型液體乳劑；或者水性分散劑，如分散在乙二醇、液體聚乙二醇、蔬菜油以及它們的混合物中。較佳的液體載體是水。
較佳地，本發(fā)明的液體制劑是糖漿。更佳的是該液體制劑的粘度接近或大于1。由于液體制劑可流動，其粘度上限是流動液體所能具有的最大粘度。本發(fā)明液體制劑的粘度宜約為5-50cps，較佳約10-40cps，更佳約15-35cps，最佳約25cps。而且，本發(fā)明液體制劑的密度宜為1g/mL或更高，其最大值是流動液體所能具有的值。該液體制劑在25℃時的密度宜為1-2g/mL，較佳為1.05-1.5g/mL，更佳為1.1-1.3g/mL。
在第一個實施方式中，本發(fā)明的液體制劑包含甲福明或其藥學上可接受的鹽、液體載體和以下物質(zhì)中的至少一種或兩種甜味劑、多羥基醇、烷基羥乙基纖維素、或者它們的組合。最好是含有所有三種組分。
如上所述，在該實施方式中，此液體制劑宜含有多羥基醇。術(shù)語“多羥基醇”是指含有一個以上羥基的有機多元醇。它包括丙二醇、二丙二醇、聚乙二醇、丙三醇、丁二醇、己二醇、聚氧化乙烯、聚丙二醇、山梨糖醇或其它糖醇、乙二醇等。當多羥基醇是聚合物如聚乙二醇時，其中羥基的數(shù)量宜與存在的碳原子數(shù)大致相同。如果不是聚合物，烷基部分宜含有2-6個碳原子和2-6個羥基。這些多羥基醇包括二元醇、三元醇以及聚合物的每個分子或每個重復(fù)單元具有2、3、4、5-6個醇羥基的多元醇。所述二元醇的例子是含有2-10個碳原子的二元醇，例如乙二醇、丙二醇、丁二醇和聚乙二醇(平均分子量約為200-8000道爾頓，更佳約200-6000道爾頓，最佳約200-2000道爾頓)等。所述三元醇的例子包括丙三醇、三羥甲基丙烷等。其它多元醇的例子包括山梨糖醇、聚乙烯吡咯烷酮等。可是，在該實施方式中，該多元醇宜不是糖(碳水化合物)或糖醇；該多羥基醇宜是二元醇、三元醇或多聚物等，例如由重復(fù)的亞烷基單元構(gòu)成的鏈烷或多聚物，其中，多聚物中的鏈烷或重復(fù)的亞烷基單元被至少3-6個羥基所取代。這些多羥基醇可單獨使用或組合使用。如果組合使用，宜使用兩種或三種不同的多羥基醇。最好的多羥基醇是聚乙二醇，其分子量宜約200-2000道爾頓，更佳約400-1600道爾頓。分子量大于1000道爾頓的聚乙二醇提供了宜為本發(fā)明制劑所述的糖漿質(zhì)地并且能有效地掩蓋甲福明及其鹽的苦味。但是，隨著聚乙二醇分子量的增加，它變得越來越粘稠，且含有其的液體變得更稠厚，更難發(fā)揮作用。在較高的分子量時，聚乙二醇開始呈現(xiàn)更類似固體的性質(zhì)。因而聚乙二醇的分子量越大，本制劑中使用的就越少。這樣，當存在聚乙二醇時，它宜是分子量為1000道爾頓或更低的聚乙二醇與分子量大于1000道爾頓的聚乙二醇的混合物。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員知道可混合不同類的聚乙二醇以得到所需的粘度，特別是具有上述范圍和較佳范圍粘度的液體制劑。
本液體制劑中存在的多羥基醇的量約為5-55重量％，更佳約15-40重量％，最佳是20-30重量％。如果聚乙二醇是多羥基醇，它宜是分子量大于1000道爾頓以及分子量為1000道爾頓或更小的聚乙二醇的混合物。而且，分子量為1000道爾頓或更小的聚乙二醇與分子量大于1000道爾頓的聚乙二醇的重量比宜約為1∶1至6∶1，更佳約5∶1至4∶1，最佳約1.2∶1至3∶1。多羥基醇與甜味劑(若存在)的重量比宜約為1∶1至6∶1，更佳約1.5∶1至4∶1，最佳約2∶1至3∶1。
此外，多羥基醇與烷基羥乙基纖維素(若存在)的重量比約為50∶1至400∶1，更佳約100∶1至400∶1，最佳約200∶1至300∶1。
甲福明或其藥學上可接受的鹽與多羥基醇的重量比宜約1∶2至4∶1，更佳約1∶1至3∶1，最佳約1.5∶1至2∶1。
在該第一實施方式中，該液體制劑宜含有甜味劑(即，賦予甜味但不會增加患者血糖水平的化合物)。例子包括糖醇和無營養(yǎng)性糖。
本文中使用的術(shù)語“糖醇”指還原糖。較佳的糖醇是單糖醇和二糖醇。單糖醇的通式為HO-CH2(CHOH)n-CH2OH，式中，n為2-5。它們還包括丁糖醇、戊糖醇、己糖醇和庚糖醇。糖醇的例子包括赤蘚糖醇、theritol、核糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、蒜糖醇(allitol)、半乳糖醇、葡糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、阿卓糖醇、艾杜糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、異麥芽糖醇(isomalt)、氫化淀粉水解產(chǎn)物等。糖醇，特別是單糖醇可作為外消旋混合物或者以D或L的形式利用。
無營養(yǎng)性甜味劑特別得甜但是沒有熱量。例子包括L-糖、天冬酰苯丙氨酸甲酯、天門冬酰丙氨酸酯、雙氧噁噻嗪鉀、環(huán)己氨基磺酸鹽、甜菊糖苷、甘草甜、蔗糖精、新橙皮苷、二氫查爾酮、奇甜蛋白糖精及其藥學上可接受的鹽(例如，鈣)等。
在本發(fā)明制劑的該實施方式中，液體制劑中存在的甜味劑的量宜約為40-80重量％，更佳約50-70重量％，最佳約55-65重量％。此外，甜味劑與烷基羥乙基纖維素(存在時)的重量比約為400-800，最佳約500-600。
在該實施方式中，甜味劑與甲福明或其藥學上可接受的鹽之比為約8∶1至1∶1，較佳約6∶1至2∶1，最佳約5∶1至3∶1。
宜存在于本發(fā)明液體制劑的第一實施方式中的另一組分是羥乙基纖維素。它由該領(lǐng)域已知的環(huán)氧乙烷與疏水性烷化劑分步或同時反應(yīng)制得。本文中使用的該術(shù)語中，烷基宜含有1-24個碳原子，較佳含2-15個碳原子，最佳含2-10個碳原子。例子包括由Berol Kemi AB公司生產(chǎn)的商品名為Bermocoll的乙基羥乙基纖維素(EHEC)，以及由Aqualon Cot公司以商品名Natrosol Plus生產(chǎn)的、含長鏈烷基修飾的、通常稱為HMHEC(HM＝疏水性修飾的)的羥乙基纖維素(HEC)等。
當該實施方式中存在有烷基羥乙基纖維素時，其存在于液體制劑中的量約為0.01-5重量％，較佳約0.05-1重量％，最佳約0.08-0.2重量％。當烷基羥乙基纖維素存在時，其與甲福明或其藥學上可接受的鹽的重量比約為1∶300至1∶50，較佳約1∶200至1∶100。
在該第一實施方式中，本發(fā)明的液體制劑宜含有本文中所述量的與液體載體相結(jié)合的甲福明或其藥學上可接受的鹽、甜味劑、烷基羥乙基纖維素和多羥基醇。
在第二實施方式中，本發(fā)明的藥物液體制劑含有上述藥學有效量的甲福明和如上述的液體載體。此外，該藥物液體制劑還含有如上所述的甜味劑。甜味劑存在的量為該液體制劑的大約10-70％(w/w)，較佳為大約20-60％，最佳為大約30-50％。最好在該實施方式中甜味劑是兩種甜味劑上述糖醇和上述無營養(yǎng)性甜味劑的混合物。糖醇存在的量宜高于無營養(yǎng)性甜味劑的量。更好的是糖醇與無營養(yǎng)性甜味劑的重量比宜為約700∶1至85∶1，較佳約300∶1至100∶1，更佳約200∶1至110∶1。
另外，在該實施方式中甲福明與甜味劑的重量比約宜為1∶35至1∶1，較佳約1∶20至1∶10，最佳約1∶15至1∶5。
除甜味劑、甲福明和液體載體外，該制劑的pH值宜約為4.0或更高。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，當pH值高于約4.0時，甲福明的苦味顯著減少。可是，該制劑不能太堿性(pH值高)，這樣可能對動物或哺乳動物有害。pH值宜約為4.0-9.0，較佳約4.2-7.0，最佳約4.3-5.1。
可加入堿和/或酸到此制劑中以控制pH值。
但是，酸最好為無機酸，即，當置于25℃水中時能完全溶解。例子包括，例如鹽酸、硫酸、硝酸等。最佳為鹽酸。雖然HCl(氣體)可能會溶解于該液體制劑中，但優(yōu)選使用鹽酸。
使用的堿是碳酸氫鹽?？墒褂萌魏螣o毒的或者尤其是對糖尿病患者無害的碳酸氫鹽。優(yōu)選的鹽是鉀鹽。
不想受到約束，據(jù)信無機酸和碳酸氫鹽與甲福明同時存在會導致起泡氣體(二氧化碳)的原位形成和釋放，其碳化作用連同糖醇和無營養(yǎng)性甜味劑在pH約為4.0-9.0，更好是在上述所示pH范圍內(nèi)有助于掩蓋甲福明液體的味道。
本發(fā)明的藥物液體制劑可另外含有任選的組分。例如，包含甲福明或其藥學上可接受的鹽的該液體制劑可以包含另一種抗高血糖劑。
甲福明或其鹽可與一種或多種抗高血糖劑聯(lián)合使用。而且，單獨的或者與一種或多種抗高血糖劑聯(lián)合的甲福明還可與淀粉不溶素聯(lián)合使用。
抗高血糖劑可以是口服抗高血糖劑例如磺酰脲類如優(yōu)降糖(也稱為格列本脲)、谷胱甘肽(公開于美國專利No.4,379,785中，其內(nèi)容參入本文作為參考)、格列吡嗪、甲磺吡脲、或者氯磺丙脲或其它已知的作用于B細胞ATP依賴性通道的磺酰脲類或其它抗高血糖劑。優(yōu)選的磺酰脲類是優(yōu)降糖和格列吡嗪。
存在的磺酰脲類如優(yōu)降糖、谷胱甘肽、格列吡啶(glipyride)、格列吡嗪、氯磺丙脲和甲磺吡脲，以及葡糖苷酶抑制劑阿卡波糖或米格列醇可按《內(nèi)科醫(yī)生案頭參考》一書所示的配方量和劑量施用。
甲福明或其鹽宜以其與磺酰脲的重量比大約50∶1至300∶1，較佳約為75∶1至250∶1的比例使用。
抗高血糖劑也可以是葡糖苷酶抑制劑，如阿卡波糖(公開于美國專利No.4,904,769中，其內(nèi)容納入本文作為參考)或米格列醇(公開于美國專利No.4,639,436中，其內(nèi)容納入本文作為參考)。
甲福明或其鹽宜以其與葡糖苷酶抑制劑的重量比大約為2∶1至300∶1，較佳約為25∶1至200∶1的比例使用。
抗高血糖劑可以是噻唑啉二酮口服抗糖尿病制劑(它對II型糖尿病患者具有胰島素致敏效果)，如曲格列酮(Warner Lambert′s Rezulin，公開于美國專利No.4,572,912，其內(nèi)容納入本文作為參考)、左格列酮(zorglitazone)(Smith-KlineBeecham)、匹格列酮(Takeda)Mitsubishi′s MCC-555(公開于美國專利No.5,594,016，其內(nèi)容納入本文作為參考)、Glaxo-Welcome′s的GL-262570、英格列酮(CP-68722Pfizer)或達格列酮(darglitazone)(CP-86325，Pfizer)。
甲福明或其鹽宜以其與噻唑啉二酮的重量比大約為0.1∶1至75∶1，較佳約為0.5∶1至5∶1的比例使用。
噻唑啉二酮抗糖尿病制劑可以約0.01-2000mg/天的量使用，可以單劑給藥或分成每天一至四次給藥。
甲福明或其鹽還可與非口服抗高血糖劑如胰島素或與胰高血糖素類肽-1(GLP-1)如GLP-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37)聯(lián)合使用(公開于Habener的美國專利No.5,614,492，將其納入本文作為參考)。
可在配方中使用胰島素，其用量和劑量如《內(nèi)科醫(yī)生案頭參考》一書所示。
GLP-1肽可以以本發(fā)明的液體口服制劑給藥。
其它任選的可存在于本發(fā)明液體制劑中的成分包括緩沖劑，如檸檬酸或其相關(guān)的鹽、或者乙酸及其鹽；調(diào)味劑，如薄荷、鹿蹄草的油、橙、或櫻桃調(diào)味劑等；表面活性劑、增稠劑、防腐劑，如對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯等；抗氧化劑，如苯甲酸鹽等；鰲合劑，如EDTA及其鹽等。
該液體制劑宜為緩沖液，pH值大約為4.0-9.0、較佳為約4.2-7.0、最佳為約4.3-5.1。這些pH值范圍，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可使用常規(guī)緩沖系統(tǒng)，如檸檬酸和檸檬酸鹽等來實施。
另外，本發(fā)明提供了一種治療包括II型糖尿病(NIDDM)的高血糖癥的方法，根據(jù)本發(fā)明，該方法包括對需要的患者給予含有甲福明或其藥學上可接受的鹽的液體藥物組合物。
本發(fā)明的液體制劑可用已知的藥學方法來制備，但是所有的方法都包括將甲福明或其鹽，以及任選地甜味劑或甜味劑的混合物相結(jié)合的步驟，如果存在烷基羥乙基纖維素和多羥基醇或酸和堿以及任選的成分，則還有液體載體。一般來說此藥物組合物可通過將這些不同組分和液體載體均勻和緊密地混合來制備，例如，適于口服的水性溶液可將上述所需組分溶于水，以及視需要加入所需的另外的任選成分如適宜的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑等來制備。適于口服的水性混懸液可通過在加有藥學領(lǐng)域中通常用以產(chǎn)生分散的粘性物質(zhì)(如天然或合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羥乙基纖維素鈉和其它熟知的懸浮劑)的水中，分散精細分開的甲福明或其藥學上可接受的鹽和所需的組分，例如甜味劑或甜味劑的混合物(如果存在)、酸和/或堿(如果存在)、多羥基醇(如果存在)、烷基羥乙基纖維素(如果存在)、以及其它任選的成分。
可理解用于本發(fā)明制劑的成分是無毒的。
除非有相反的說明，應(yīng)明白本文中的百分比是重量百分比。而且，應(yīng)明白百分比是制劑的干重百分比，不包括載體的重量。例如，如果載體是水，則它代表制劑的干重。
但是，由于這些制劑施用于糖尿病患者，它們不含有將增加患者血糖水平的糖，如葡萄糖、蔗糖等。而且，在一個較佳的實施方式中，本發(fā)明的液體制劑不含鈉鹽。此外，本發(fā)明的液體藥物組合物最多含有約1％(v/v)或更少的醇、較好是含0.5％(v/v)或更少的最低限度醇。
另外，單數(shù)表示復(fù)數(shù)，反之亦然。
此外，本文中使用的術(shù)語多羥基醇和多羥醇意思相同，可以互換使用而意思不變。
而且，除非有相反的說明，液體載體是較純凈的。例如，如果水是載體，則其是純化的水(蒸餾水)或去離子水。
以下實施例對本發(fā)明作進一步的說明。
實施例1在一個適宜的生產(chǎn)罐中，將60L USP凈化水加熱至40℃。在整個下述的過程中溫度保持在40℃。將1.9kg聚乙二醇加熱至40℃，向該聚乙二醇中加入少量Natrosol 250HX，例如羥乙基纖維素(142.5g)，并在40℃置于60rpm的#6-962653-41型MagneTek攪拌器中混合30分鐘直至均勻。將所得的混合物緩緩加入罐內(nèi)的水中并在40℃混合這些物質(zhì)。將甲福明鹽酸鹽(19kg)緩緩加入60RPM的罐中，同時將溫度保持在40℃。將糖精鈣(1.188kg)緩緩加入罐中并在40RPM混合這些物質(zhì)10分鐘。將檸檬酸(114g)加入保持在40℃的罐中并在40RPM混合這些物質(zhì)。將苯甲酸鉀(211.28g)加入保持在40℃的罐中并在40RPM混合這些物質(zhì)10分鐘。將添加的聚乙二醇(9.5g)緩緩加入保持在40℃的罐中并在60RPM混合這些物質(zhì)30分鐘。將70％的山梨糖醇水溶液(w/w)(76kg)緩緩泵入保持在40℃的罐中并在40RPM混合這些物質(zhì)20分鐘。將添加的聚乙二醇(21.85kg)泵入罐中并在40RPM混合這些物質(zhì)20分鐘。將櫻桃調(diào)味劑(190g)加入罐中并在40RPM混合這些物質(zhì)20分鐘。將罐中的物質(zhì)冷卻至30℃并另加水直到容量為190L。另外，在30℃以30RPM混合這些物質(zhì)60分鐘。
最終產(chǎn)物是甲福明鹽酸鹽液體制劑。
含有甲福明或其藥學上可接受的鹽的本發(fā)明液體制劑比含有甲福明或其藥學上可接受的鹽的固體制劑具有一些優(yōu)點。作為固體，含有這些組分的藥片相當大，難以吞咽。但是，液體制劑則易于下咽和服用。與固體制劑不同，液體制劑可施用于兒童和難以吞咽大尺寸藥片的成人。這樣，液體制劑有利于患者服用。
而且，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的液體制劑與不同制劑中的甲福明或其鹽相比要安全的多并且很可能顯示出較少的副作用。例如，如以下實施例所述，當根據(jù)本發(fā)明制備的甲福明鹽酸鹽液體制劑施用于禁食患者時，本發(fā)明液體制劑的禁食生物利用率比固體制劑的低15％以上。這令人驚奇，因為預(yù)期在正常情況下，當片劑或膠囊制劑的藥物轉(zhuǎn)化為液體溶液時，這類液體制劑的生物利用率通常不比固體劑量形式差。例如，如以下實施例3中所述，當甲福明鹽酸鹽的液體制劑和片劑給患者服用時，兩種形式的藥物的生物利用率之間的差別非常小。這也是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員預(yù)料到的。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員還預(yù)料到甲福明鹽酸鹽的液體制劑與其片劑在因為某些原因不接受藥物和食物的患者中的生物利用率沒有差別。然而，這與所觀察到的不一樣，此液體制劑的生物利用率大約減少了15％。因此，在服用藥片的情況下，禁食患者對固體制劑的吸收量要大于對液體制劑的吸收量。
甲福明具有許多與之相關(guān)的副作用。例如，糖尿病患者，尤其是那些年齡較大和腎功能衰減的患者，在咽下固體甲福明時乳糖酸中毒的風險要比咽下液體甲福明時大，其死亡率為50％。而且，心血管虛脫(休克)、急性充血心臟衰竭、急性心肌感染以及其它以低氧血為特征的病情都與乳糖酸中毒有關(guān)。此外，這些糖尿病患者在服用固體形式的甲福明時，產(chǎn)生低血糖的風險更大。而且，這些服用片劑的禁食患者引起胃腸反應(yīng)的風險更大，如腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹、脹氣和厭食-這是片劑的副作用。換句話說，如果患者忽視了與食物一起服用固體制劑，則患者經(jīng)受有害副作用的風險比服用本發(fā)明液體制劑更大。這是因為，固體制劑中的甲福明或其鹽比液體制劑中的甲福明或其鹽更多地吸收入禁食患者的血流。因此，當此藥以固體制劑而不是液體制劑服用時，禁食患者更易經(jīng)受副作用。
固體制劑和液體制劑在非禁食患者與禁食患者體內(nèi)的生物利用率的結(jié)果分別顯示在實施例2和3中。
實施例2按實施例1制備了甲福明鹽酸鹽的液體制劑。一次口服5mL的100mg/mL試驗用甲福明鹽酸鹽液體制劑和240mL水，或者將一片參照品500mg Glvcophage藥片(甲福明鹽酸鹽片劑)和240mL水以間隔至少一周的清除期分兩次給予健康男性志愿者。服藥前1小時隨意提供水。控制流體攝入持續(xù)1.0小時，然后如下給藥用240mL室溫水服藥。服藥后1.0小時，允許隨意飲水。
在用藥之前，患者禁食至少10小時。但是，服藥前30分鐘，患者攝入一頓標準的高脂肪含量早餐，要在服藥前5分鐘內(nèi)全部用完。標準的高脂肪含量早餐由以下成分組成一個蛋(油煎的)、一塊涂了奶油的英國松餅、一片美國干酪、一片加拿大咸肉、一份土豆煎餅、8液量盎司(240mL)全脂奶和6液量盎司(180mL)橙汁。在服藥4.5小時和9.5小時后，向所有患者提供標準的無黃質(zhì)食物和不含有咖啡因的飲料。服藥14.0小時后提供一客快餐。
所有食物和飲料不含黃質(zhì)和咖啡因，在各個研究階段都相同。
在各個研究階段中，在服藥前1小時內(nèi)(0.0小時)和服藥后0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、6.0、8.0、10.0、12.0、16.0和24.0小時時，抽取17份血樣作藥物含量分析。另外，在以下時間點用葡糖測量儀測定血糖濃度0.0(服藥前)和服藥后1.0、2.0、3.0、4.0、6.0和8.0小時?？偣膊杉?56.5mL血，包括用于臨床前研究的血液測試的量。在完成臨床部分研究時，分析血漿樣品。
在整個研究控制階段中監(jiān)視受治療者。
采用標準技術(shù)根據(jù)血漿甲福明濃度下的面積與時間的曲線(AUC)和峰值濃度的統(tǒng)計學比較，評價了制劑之間的生物等效性。
結(jié)果如下表所示
表1血漿中甲福明鹽酸鹽100mg/mL液體的均值藥物代謝動力學參數(shù)

實施例3禁食患者的研究按實施例1所述制備了甲福明鹽酸鹽液體制劑。一次口服5mL的100mg/mL試驗用甲福明鹽酸鹽液體制劑和240mL水，或者將一片500mg Glicophage藥片(Bristol Meyers Squibb公司出售的甲福明鹽酸鹽片劑)和240mL水，以間隔至少一周的清除期分兩次給予6個健康禁食志愿者。服藥前1小時隨意地提供水?？刂屏黧w攝入持續(xù)1.0小時，然后如下給藥用240mL室溫水服藥。服藥后1.0小時允許隨意飲水。
在用藥之前，患者禁食至少10小時。服藥4.5小時和9.5小時后，向患者提供標準的無黃質(zhì)食物和不含咖啡因的飲料。另外，服藥14.0小時后提供一客快餐。
所有食物和飲料不含黃質(zhì)和咖啡因，在各個研究階段都相同。在各個研究階段中，給藥前1小時內(nèi)(0.0小時)和給藥后0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、6.0、8.0、10.0、12.0、16.0和24.0小時時，抽取17份血樣用于藥物含量分析。另外，在以下時間點用葡糖測量儀測定血糖濃度0.0(服藥前)、和服藥后1.0、2.0、3.0、4.0、6.0和8.0小時。總共采集了356.5mL血，包括用于臨床前研究的血液測試的量。在完成臨床部分研究時，分析了血漿樣品。
在整個研究控制階段中監(jiān)視患者。
采用標準技術(shù)根據(jù)血漿甲福明濃度下的面積與時間的曲線(AUC)和峰值濃度的統(tǒng)計學比較，評價了制劑之間的生物等效性，結(jié)果如下表所示。
表2藥物甲福明鹽酸鹽(n＝6)血漿中甲明鹽酸鹽100mg/mL液體的均值藥物代謝動力學參數(shù)

現(xiàn)將液體制劑和片劑的進食和禁食數(shù)據(jù)之間的不同小結(jié)于下表表3

這樣，表中的數(shù)據(jù)清楚地顯示了甲福明和/或其藥學上可接受的鹽的液體制劑，對兒童和老年糖尿病患者以及那些難以吞咽大尺寸Glucophage藥片(通常高達1000mg)的患者來說，是一種極有用的形式。因此，與固體制劑相比，液體制劑最重要的優(yōu)點見于禁食與進食生物利用率之間的不同，液體制劑的生物利用率約為10％，比固體制劑的約30％要少得多。
實施例4-6如下制備了三種不同的甲福明鹽酸鹽的液體制劑

在連續(xù)攪拌下，將碳酸氫鉀和甲福明鹽酸鹽加入凈化水中溶解得到澄清的溶液。將鹽酸溶液作為稀釋液(約1摩爾)加入前一步驟的混合物中，這導致二氧化碳氣體(起泡氣體)的形成。接著，加入木糖醇并在不超過31℃的溫度下連續(xù)攪拌以得到澄清溶液。持續(xù)攪拌并加入人造櫻桃調(diào)味劑和糖精鈣。如果需要，使用鹽酸稀釋液調(diào)節(jié)pH值為4.6-4.9。加入凈化水至所需容量，將該混合液通過澄清級濾器過濾并裝入批準的包裝袋中電感應(yīng)封口。
本方法聯(lián)用木糖醇和糖精鈣及碳酸氫鉀，能夠形成pH值為4.3-5.1的清澈漿液制劑。
實施例7將實施例4的甲福明鹽酸鹽液體制劑(500mg、5mL)和實施例1的甲福明鹽酸鹽液體制劑(500mg、5mL)與市售產(chǎn)品Glucophage、甲福明鹽酸鹽的固體片劑(500mg)作比較。根據(jù)實施例3所述方案，將這些產(chǎn)品給予禁食患者。
將500mg Glucophage或5mL實施例1或?qū)嵤├?的產(chǎn)品給予禁食試驗的患者。
結(jié)果如下

實施例8除了所用試驗制劑是100mg/mL實施例5的甲福明液體制劑(5mL)之外，重復(fù)實施例7的步驟。將結(jié)果與用500mg Glucophage片得到的結(jié)果作比較。結(jié)果如下表所示。
結(jié)果(N＝8)

這樣，本液體制劑可供因為各種原因包括宗教原因禁食數(shù)小時的患者服用，并且遭受副作用的機會減至最小。然而，當空腹服用時，特別能體現(xiàn)液體制劑優(yōu)于固體制劑的優(yōu)點。通常在正常飲食消化1小時內(nèi)胃是空的。在患者消化完食物胃是空的之后，服用液體制劑要比服用固體片劑有利。更具體地說，如上所示，當基本上空胃的患者服用液體制劑時，胃腸道吸收較少的甲福明或其藥學上可接受的鹽。雖然患者在攝入液體制劑時接受適當?shù)膭┝?，但是與服用甲福明或其藥學上可接受的鹽的固體形式相比，患者遭受其副作用的風險較小。當使用本發(fā)明的液體甲福明時，看不到服用固體劑量形式所觀察到的血漿圖中那樣的廣泛變化。
此液體制劑不僅使服藥更容易，而且明顯比服用其固體形式-藥片更好、更安全。
本液體制劑的另一個優(yōu)點是其劑量的滴定比固體劑量形式簡單和精確得多并可再現(xiàn)。例如，如果使用濃度為100mg/mL的液體制劑給藥50mg劑量，可容易地測得需要配制0.5mL。如果給藥1000mg，則需要配制10mL。但是，以固體口服劑量形式則不能得到同樣的靈活性。目前市場上可得到的固體劑量形式的甲福明量為每片500mg、850mg和1000mg。如果患者需要服用的甲福明劑量少于目前可得到的片劑，則很難得到正確的劑量，除非其與市售藥片正好匹配。如果不匹配，則不得不弄碎藥片；但也只能近似得到適宜的量，特別是由于難以均勻地弄碎藥片，并且患者家里通常沒有用來稱取如此少量的天平或其它儀器。結(jié)果，患者將服用過高或過低量的固體形式甲福明。因此，使用固體口服劑量形式，患者接受不適當劑量的可能性較大。
本發(fā)明的液體藥物組合物對于動物，例如人類服用是完全的，并且在整個保質(zhì)期內(nèi)口服的藥物是穩(wěn)定的。
上述優(yōu)選的實施方式和實施例已對本發(fā)明的范圍和內(nèi)容作了描述。
本文描述的實施方式和實施例將能使本領(lǐng)域技術(shù)人員明白其它實施方式和實施例。
因此這些其它實施方式和實施例應(yīng)屬于本發(fā)明的擬定的范圍之內(nèi)。因此，本發(fā)明不應(yīng)僅僅局限于所附的權(quán)利要求。
權(quán)利要求
1.一種可口服給予需要治療的患者的液體藥物組合物，其特征在于，它包含治療有效量的甲福明或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的液體載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體藥物組合物，其特征在于所述藥學上可接受的載體是水。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體藥物組合物，其特征在于它包含治療有效量的甲福明的藥學上可接受的鹽以及液體載體。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的液體藥物組合物，其特征在于所述藥學上可接受的鹽是甲福明鹽酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的液體藥物組合物，其特征在于所述藥學上可接受的載體是水。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體藥物組合物，其特征在于它還包含甜味劑，所述甜味劑在攝入后不會增加患者的血糖水平。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體藥物組合物，其特征在于它還包含甜味劑、烷基羥乙基纖維素或多羥基醇、或者它們的組合，所述甜味劑在攝入后不會增加患者的血糖水平。
8.一種液體藥物組合物，其特征在于，它包含治療有效量的甲福明或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體、攝入后不會增加患者血糖水平的甜味劑、烷基羥乙基纖維素和多羥基醇，所述甜味劑的量約為40-80重量％，所述烷基羥乙基纖維素的量約為0.01-5重量％，所述多羥基醇的量約為5-55重量％。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于所述甜味劑的量約為50-70重量％。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的液體藥物組合物，其特征在于所述甜味劑的量約為55-65重量％。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的液體藥物組合物，其特征在于所述烷基羥乙基纖維素的量約為0.05-1重量％。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的液體藥物組合物，其特征在于所述烷基羥乙基纖維素的量為0.08重量％-大約0.2重量％。
13.根據(jù)權(quán)利要求8所述的液體藥物組合物，其特征在于所述多羥基醇的量約為15-40重量％。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的液體藥物組合物，其特征在于所述多羥基醇的量約為20-30重量％。
15.根據(jù)權(quán)利要求8所述的液體藥物組合物，其特征在于所述烷基羥乙基纖維素中的烷基含有2-10個碳原子。
16.根據(jù)權(quán)利要求8所述的液體藥物組合物，其特征在于所述甜味劑是糖醇或無營養(yǎng)性甜味劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求8所述的液體藥物組合物，其特征在于所述多羥基醇含有2-6個碳原子和2-6個羥基。
18.根據(jù)權(quán)利要求8所述的液體藥物組合物，其特征在于所述多羥基醇是分子量為200-2000道爾頓并具有含2-6個碳原子和2-6個羥基的重復(fù)單元的聚合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求8所述的液體藥物組合物，其特征在于所述藥物載體是水。
20.根據(jù)權(quán)利要求6所述的液體藥物組合物，其特征在于所述制劑的pH值約為4.0-9.0。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的液體藥物組合物，其特征在于所述甜味劑的量約為10-70重量％。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的液體藥物組合物，其特征在于所述甜味劑是糖醇和無營養(yǎng)性甜味劑的混合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求6所述的液體藥物組合物，其特征在于所述甜味劑是糖醇和無營養(yǎng)性甜味劑的混合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求22或23所述的液體藥物組合物，其特征在于所述糖醇的量約為10-70重量％，所述無營養(yǎng)性甜味劑的量約為0.1-0.8重量％。
25.根據(jù)權(quán)利要求22或23所述的液體藥物組合物，其特征在于所述糖醇是木糖醇。
26.根據(jù)權(quán)利要求22或23所述的液體藥物組合物，其特征在于所述無營養(yǎng)性甜味劑是糖精鹽。
27.根據(jù)權(quán)利要求22或23所述的液體藥物組合物，其特征在于它還包含足量的無機酸和碳酸氫鹽以保持pH值為約4.0-9.0。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的液體藥物組合物，其特征在于所述無機酸是鹽酸、硝酸或硫酸。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的液體藥物組合物，其特征在于所述無機酸是鹽酸。
30.根據(jù)權(quán)利要求20所述的液體藥物組合物，其特征在于所述pH值約為4.2-7.0。
31.根據(jù)權(quán)利要求27所述的液體藥物組合物，其特征在于所述碳酸氫鹽是碳酸氫鉀。
32.一種液體藥物組合物，其特征在于，它包含藥學有效量的甲福明或其鹽、增甜有效量的木糖醇和糖精的混合物或其藥學上可接受的鹽、以及無機酸和碳酸氫鹽，所述酸和碳酸氫鹽以足量存在，使得該藥物組合物的pH值約為4.0-9.0。
33.根據(jù)權(quán)利要求1、8或22所述的液體藥物組合物，其特征在于它呈液體懸浮液的形式。
34.根據(jù)權(quán)利要求1、8或22所述的液體藥物組合物，其特征在于它還包含抗高血糖劑。
35.根據(jù)權(quán)利要求33所述的液體藥物組合物，其特征在于所述抗高血糖劑是優(yōu)降糖或格列吡嗪。
36.根據(jù)權(quán)利要求8所述的液體藥物組合物，其特征在于它呈液體或懸浮液形式，含有甲福明鹽酸鹽、無營養(yǎng)性甜味劑、聚乙二醇和烷基羥乙基纖維素，其中所述烷基含有2-12個碳原子。
37.根據(jù)權(quán)利要求4、32或36所述的液體藥物組合物，其特征在于它還包含抗高血糖劑。
38.根據(jù)權(quán)利要求1、8或22中任一項所述的液體藥物組合物，其特征在于它還包含調(diào)味劑、抗氧化劑、防腐劑、表面活性劑、增稠劑或鰲合劑。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的液體藥物組合物，其特征在于它還包含抗高血糖劑。
40.一種治療需要治療的患者的糖尿病的方法，其特征在于，它包括給予所述患者權(quán)利要求1、8或22中任一項所述抗糖尿病有效量的液體藥物組合物。
41.一種治療高血糖患者的高血糖的方法，其特征在于，它包括給予所述患者權(quán)利要求1、8或22中任一項所述的抗高血糖有效量的液體藥物組合物。
42.一種在服用甲福明或其藥學上可接受的鹽后能減少其副作用的方法，其特征在于，它包括給予患者權(quán)利要求1、8或22中任一項所述的液體藥物組合物。
43.一種促進患者樂于服用甲福明或其藥學上可接受的鹽的方法，其特征在于，它包括給予患者權(quán)利要求1、8或22中任一項所述的藥學有效量的液體藥物組合物。
44.根據(jù)權(quán)利要求8所述的液體藥物組合物，其特征在于所述多羥基醇是分子量為200-1000道爾頓的第一種聚乙二醇和分子量為1000-2000道爾頓的第二種聚乙二醇的混合物。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的液體藥物組合物，其特征在于所述第一種聚乙二醇和第二種聚乙二醇的重量比約為1.5∶1至4∶1。
46.根據(jù)權(quán)利要求21所述的液體藥物組合物，其特征在于所述甜味劑的量約為20-60重量％。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的液體藥物組合物，其特征在于所述甜味劑的量約為30-50重量％。
48.根據(jù)權(quán)利要求24所述的液體組合物，其特征在于所述糖醇和無營養(yǎng)性甜味劑的重量比約為700∶1至85∶1。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的液體組合物，其特征在于所述糖醇和無營養(yǎng)性甜味劑的重量比約為300∶1至100∶1。
50.根據(jù)權(quán)利要求48所述的液體組合物，其特征在于所述糖醇和無營養(yǎng)性甜味劑的重量比約為200∶1至110∶1。
全文摘要
本發(fā)明涉及甲福明或其藥學上可接受的鹽的液體制劑。該液體藥物組合物包含在液態(tài)載體中的治療有效量的甲福明或其藥學上可接受的鹽，還包括攝入后不會增加患者血糖水平的甜味劑。在一個實施方式中，還包括烷基羥乙基纖維素、和/或多羥基醇。在另一個實施方式中，載體可含有甜味劑、無機酸、以及碳酸氫鹽，pH值保持為4.0－9.0。它可用來治療高血糖癥和糖尿病。
文檔編號A61K31/155GK1635881SQ01816833
公開日2005年7月6日 申請日期2001年8月7日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月7日
發(fā)明者R·錢德拉, A·戈賈 申請人:蘭貝克賽標記有限公司