專利名稱：1,5－二取代－3,4－二氫－1H－嘧啶并[4,5－d]嘧啶二酮化合物和其在治療CSBP/p38激 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一組新的1，5-二取代-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮化合物，其制備方法，其在治療CSBP/p38激酶介導(dǎo)的疾病中的用途及用于此治療的藥物組合物。
背景技術(shù)：
細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)是細(xì)胞借以對(duì)細(xì)胞內(nèi)刺激產(chǎn)生反應(yīng)的手段。不考慮細(xì)胞表面受體的性質(zhì)(例如蛋白酪氨酸激酶或七跨膜G-蛋白偶聯(lián)的)，蛋白激酶和磷酸酶以及磷脂酶是信號(hào)借以在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)一步傳導(dǎo)的基本構(gòu)件[Marshall，J.C.Cell，80，179-278(1995)]。蛋白激酶可以分為五類，其中主要的兩類，根據(jù)該酶是在特異的酪氨酸(一個(gè)和多個(gè))或是在絲氨酸/蘇氨酸(一個(gè)或多個(gè))殘基上磷酸化其底物，是酪氨酸激酶和絲氨酸/蘇氨酸激酶[Hunter，T.，酶學(xué)方法(蛋白激酶分類)p.3，Hunter，T.；Sefton，B.M.編輯，vol.200，Academic Press；San Diego，1991]。
對(duì)于大多數(shù)生物反應(yīng)，其中有多種細(xì)胞內(nèi)激酶參與，且個(gè)別激酶可以參與一種以上的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程。這些激酶常常是含于細(xì)胞胞質(zhì)中的，并能夠轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核或核糖體上，于是它們分別可以影響轉(zhuǎn)錄和翻譯過(guò)程。正如通過(guò)對(duì)MAP/ERK激酶參與的生長(zhǎng)因子引起的信號(hào)傳導(dǎo)的研究所闡明的那樣，較激酶對(duì)翻譯的作用而言，目前人們對(duì)在轉(zhuǎn)錄控制中激酶的參與有更好的理解[Marshall，C.J.Cell，80，179(1995)；Herskowitz，I.Cell，80，187(1995)；Hunter，T.Cell，80，225(1995)；Seger，R.，及Krebs，E.G.FASEB J.，726-735(1995)]。
雖然很多信號(hào)路徑是細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的一部分，但是多數(shù)細(xì)胞因子(例如，IL-1和TNF)以及某些炎癥的其它介體(例如，COX-2和iNOS)只作為對(duì)應(yīng)激信號(hào)如細(xì)菌脂多糖(LPS)的反應(yīng)而產(chǎn)生。表明導(dǎo)致LPS-誘發(fā)的細(xì)胞因子生物合成的信號(hào)傳導(dǎo)路徑中有蛋白激酶參與的第一個(gè)證據(jù)，來(lái)自Weinstein的研究[Weinstein等，J.Immunol.151，3829(1993)]，但是其中參與的特異性蛋白激酶未得到鑒定?；陬愃频难芯?，Han[Han等，Science265，808(1994)]鑒定了小鼠p38，是一種在對(duì)LPS反應(yīng)中酪氨酸磷酸化的激酶。Lee通過(guò)對(duì)p38激酶作為一類新的抗炎劑的靶分子的獨(dú)立發(fā)現(xiàn)，提供了p38激酶參與LPS-激發(fā)的導(dǎo)致促炎性細(xì)胞因子生物合成產(chǎn)生的信號(hào)傳導(dǎo)路徑的確切證據(jù)9Lee等，Nature，372，739(1994)]。p38(Lee將其命名為CSBP1和2)的發(fā)現(xiàn)提供了一類抗炎化合物的作用機(jī)制，其中SK&F 86002是原型實(shí)例。這些化合物在低uM濃度范圍內(nèi)抑制人單核細(xì)胞中IL-1和TNF合成[Lee等，Int.J.Immunopharmac.10(7)，835(1988)]并在動(dòng)物模型中表現(xiàn)出活性，這些動(dòng)物模型對(duì)環(huán)加氫酶抑制劑有抗藥性[Lee等，AnnalsN.Y.Acad.Sci.，696，149(1993)]。
現(xiàn)在確信CSBP/p38是參與應(yīng)激反應(yīng)信號(hào)傳導(dǎo)路徑的幾種激酶之一，其平行于并在很大程度上獨(dú)立于類似的促分裂原活化蛋白(MAP)激酶級(jí)聯(lián)。應(yīng)激反應(yīng)信號(hào)，包括LPS、促炎細(xì)胞因子、氧化劑、UV線和滲透壓，由CSBP/p38開始激活上游激酶，其依次在蘇氨酸180和酪氨酸182位點(diǎn)磷酸化CSBP/p38，導(dǎo)致CSBP/p38活化。已確定MAPKAP激酶-2和MAPKAP激酶-3為CSBP/p38的下游底物，其依次磷酸化熱激蛋白Hsp27(附

圖1)。已知被p38磷酸化的其它下游底物包括激酶(Mnk1/2、MSK1/2和PRAK)以及轉(zhuǎn)錄因子(CHOP、MEF2、ATF2和CREB)。雖然需要細(xì)胞因子生物合成的很多信號(hào)路徑尚屬未知，但似乎清楚其中涉及很多上述p38的底物[Cohen，P.TrendsCell Biol.，353-361(1997)和Lee，J.C.等，Pharmacol.Ther.vol.82，Nos.2-3，pp.389-397，1999]。
然而，正如所料，除了抑制IL-1和TNF外，CSBP/p38激酶抑制劑(SK&F86002和SB 203580)還降低多種促炎蛋白包括IL-6、IL-8、GM-CSF和COX-2的合成。也已表明CSBP/p38激酶的抑制劑抑制TNF-誘發(fā)的VCAM-1在內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá)、TNF-誘發(fā)的細(xì)胞胞質(zhì)PLA2的磷酸化和活化以及IL-1-刺激的膠原酶和溶基質(zhì)素的合成。這些以及其它數(shù)據(jù)表明CSBP/p38不僅參與細(xì)胞因子的合成，還涉及細(xì)胞因子信號(hào)[有關(guān)CSBP/P38激酶綜述，見Cohen，P.TrendsCell Biol.，353-361(1997)]。
白介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF)是由多種細(xì)胞如單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的生物物質(zhì)。已表明IL-1介導(dǎo)在免疫調(diào)節(jié)和其它生理狀態(tài)如炎性反應(yīng)中至關(guān)重要的多種生物活性[見，例如，Dinarello等，Rev.Infect.Disease，6，51(1984)]。IL-1的多種已知生物活性包括激活T輔助細(xì)胞、引起發(fā)熱、刺激前列腺素或膠原酶產(chǎn)生、嗜中性白細(xì)胞趨化作用、誘發(fā)急性期蛋白以及抑制血漿鐵離子水平。
很多疾病中，IL-1產(chǎn)生的過(guò)度或失調(diào)造成疾病的惡化和/或產(chǎn)生。這些疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，內(nèi)毒素血癥和/或中毒性休克綜合征，其它急性或慢性炎性疾病如內(nèi)毒素引起的炎性反應(yīng)或炎性腸疾??；結(jié)核病，動(dòng)脈粥樣硬化，肌肉退化，惡病質(zhì)，牛皮癬性關(guān)節(jié)炎，萊特爾氏綜合征，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)，外傷性關(guān)節(jié)炎，風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎及急性滑膜炎。最近，有證據(jù)還將IL-1活性與糖尿病和胰腺β細(xì)胞聯(lián)系在一起[屬于IL-1活性的生物活性的綜述，Dinarello，J.Clinical Immunology，5(5)，287-297(1985)]。
TNF產(chǎn)生的過(guò)度或失調(diào)與一些疾病的介導(dǎo)或惡化有關(guān)，這些疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性脊椎炎，骨關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎及其它關(guān)節(jié)病癥；敗血癥，膿毒性休克，內(nèi)毒素性休克，革蘭氏陰性敗血癥，中毒性休克綜合征，成人呼吸窘迫綜合癥，腦型瘧，慢性肺炎，矽肺，肺肉瘤病，骨吸收病，再灌注損傷，移植物抗宿主反應(yīng)，同種移植物排斥反應(yīng)，由于感染引起的發(fā)燒和肌痛，如流感，感染后繼發(fā)病質(zhì)或者獲得性免疫缺乏綜合征(AIDS)后繼發(fā)的惡性腫瘤、惡病質(zhì)，AIDS，ARC(AIDS相關(guān)綜合征)，瘢痕瘤形成，瘢痕組織形成，節(jié)段性回腸炎，潰瘍性結(jié)腸炎或發(fā)熱(pyresis)。
白介素-8(IL-8)是趨化因子，其有若干類型的細(xì)胞產(chǎn)生，包括單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞。其由內(nèi)皮細(xì)胞的產(chǎn)生通過(guò)IL-1、TNF或脂多糖(LPS)誘導(dǎo)。IL-8在體外激活一些功能。已表明其對(duì)于嗜中性白細(xì)胞、T-淋巴細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞具有化學(xué)引誘物性質(zhì)。此外，其誘導(dǎo)正常和特應(yīng)性個(gè)體的嗜堿性粒細(xì)胞中釋放組胺，并誘導(dǎo)從嗜中性白細(xì)胞中釋放溶酶體酶和呼吸爆發(fā)作用。還已表明IL-8增加Mac-1(CD11b/CD18)在嗜中性白細(xì)胞表面的表達(dá)，不用全程蛋白合成，這可能歸因于嗜中性白細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附性升高。很多疾病的特征是大量的嗜中性白細(xì)胞浸潤(rùn)。與IL-8產(chǎn)生(其是嗜中性白細(xì)胞向炎性位點(diǎn)定向趨化的原因)的增加有關(guān)的病癥將會(huì)得益于抑制IL-8產(chǎn)生的化合物。
IL-1和TNF影響很多種細(xì)胞和組織，而這些細(xì)胞因子以及其它白細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子是重要的，并且是多種疾病和病癥中的關(guān)鍵炎性介體。這些細(xì)胞因子的抑制有利于很多此類疾病的控制、減輕和緩和。
除了上述IL-1、TNF和IL-8外，對(duì)若干其它促炎蛋白(即IL-6、GM-CSF、COX-2、膠原酶和溶基質(zhì)素)的合成和/或作用中也需要經(jīng)CSBP/p38的信號(hào)傳導(dǎo)抑制，預(yù)計(jì)對(duì)于調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的過(guò)度性和破壞性活化具有非常的效果。所描述的CSBP/p38激酶抑制劑的有效和多種抗炎活性支持了此預(yù)期效果[Badger等，J.Pharm.Exp.Thera.279 (3)1453-1461(1996)；Griswold，等，Pharmacol.Comm.7，323-229(1996)]。
公開用于治療p38介導(dǎo)的疾病的化合物的專利領(lǐng)域和專利申請(qǐng)最近幾年來(lái)迅速發(fā)展。在大多數(shù)實(shí)例中，中心核分子是咪唑、噁唑和吡唑衍生物，如WO 93/14081；WO 93/14082；WO 95/02591；WO 95/13067；WO 95/31451；WO 99/58523；WO 98/56377；WO 97/16442；WO 99/57101；WO 00/39116；和WO 00/31063中所描述的。比較新的環(huán)體系包括環(huán)烯基、嘧啶、吡嗪和三唑核如WO 00/25791；WO 98/24782；WO 99/17776；WO 00/10563；WO00/25791；和WO 00/35911所述；以及多環(huán)體系，如WO 99/64400；WO98/22457；WO 00/20402；WO 00/12497；WO 99/61426和WO 99/58502所述。
但是，盡管已進(jìn)行了所有這些研究，在此領(lǐng)域中仍存在對(duì)治療方法的需求，仍存在對(duì)抑制CSBP/p38/RK激酶并用于治療該激酶介導(dǎo)的疾病的化合物的需求。
附圖簡(jiǎn)述附圖1顯示了p38激酶級(jí)聯(lián)。
附圖2顯示了檸檬酸引起的咳嗽模型。
附圖3顯示了抗原-或LTD4-誘導(dǎo)的豚鼠劇烈咳嗽(hypertussive)模型。
附圖4顯示了右甲嗎南和可待因?qū)幟仕嵋鸬碾嗍罂人缘淖饔谩?br> 發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(I)至(V)和(Ia)至(Va)的新化合物，以及藥物組合物，其中含有式(I)至(V)和(Ia)至(Va)的化合物和可藥用稀釋劑或載體。
本發(fā)明涉及治療包括預(yù)防需要的哺乳動(dòng)物中CSBP/RK/p38激酶介導(dǎo)的疾病的方法，其中包括給所述哺乳動(dòng)物使用有效量的式(I)至(V)和(Ia)至(Va)的化合物。
因此，本發(fā)明提供了式(I)的化合物或其可藥用鹽 或 其中R1是芳基或雜芳基環(huán)，該環(huán)任選地被取代；R2是氫原子，C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基C1-10烷基；且其中各基團(tuán)，除氫原子外，任選地被取代；R3是C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基C1-10烷基，芳基C1-10烷基，雜芳基C1-10烷基，或雜環(huán)基C1-10烷基；且其中各基團(tuán)任選地被取代；X是R2，OR2，S(O)mR2或(CH2)nNR4R14或(CH2)nNR2R4；n是0或1至10的整數(shù)；m是0或1或2的整數(shù)；R4和R14彼此獨(dú)立地選自氫原子，任選地被取代的C1-4烷基，任選地被取代的芳基，或任選地被取代的芳基C1-4烷基，或R4和R14與它們所連接的氮原子一起形成5至7員的雜環(huán)，該環(huán)任選地含有另外一個(gè)雜原子，其選自氧原子、硫原子或NR9，且該環(huán)可以任選地被取代；R6是氫原子，C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基或雜芳基C1-10烷基；且其中各基團(tuán)，除氫原子外，可以任選地被取代；R9是氫原子，C(Z)R6，任選地被取代的C1-10烷基，任選地被取代的芳基或任選地被取代的芳基C1-4烷基；Z是氧原子或硫原子。
本發(fā)明的另一方面是式(II)的新化合物或其可藥用鹽，其由如下結(jié)構(gòu)表示 或 其中R1是芳基或雜芳基環(huán)，該環(huán)可以任選地被取代；R2是氫原子，C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基C1-10烷基；且其中各基團(tuán)，除氫原子外，任選地被取代；R3是C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基C1-10烷基；且其中各基團(tuán)任選地被取代；Y是CRb，C(O)，N(Rd)，氧原子，或S(O)m；Rb是氫原子，C1-2烷基，NRc，羥基，硫代基，C1-2烷氧基，或S(O)mC1-2烷基；Rc是氫原子或C1-2烷基；Rd是氫原子或C1-2烷基；X是R2，OR2，S(O)mR2，(CH2)nNR4R14，或(CH2)nNR2R4；m是0或1或2的整數(shù)；n是0或1至10的整數(shù)；R4和R14彼此獨(dú)立地選自氫原子，任選地被取代的C1-4烷基，任選地被取代的芳基，或任選地被取代的芳基C1-4烷基，或R4和R14與它們所連接的氮原子一起形成5至7員的雜環(huán)，該環(huán)任選地含有另外一個(gè)雜原子，其選自氧原子、硫原子或NR9，且該環(huán)可以任選地被取代；R6是氫原子，C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基或雜芳基C1-10烷基；且其中各基團(tuán)，除氫原子外，可以任選地被取代；R9是氫原子，C(Z)R6或任選地被取代的C1-10烷基，任選地被取代的芳基或任選地被取代的芳基-C1-4烷基；Z是氧原子或硫原子。
本發(fā)明的另一方面是式(III)的新化合物或其可藥用鹽，其由如下結(jié)構(gòu)表示 或 其中R1是芳基，或雜芳基環(huán)，該環(huán)可以任選地被取代；R2是雜環(huán)基或雜環(huán)基C1-10烷基環(huán)，該環(huán)任選地被取代；R2′是雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-10烷基、芳基，或雜芳基環(huán)，該環(huán)任選地被取代；R3是芳基或雜芳基環(huán)，該環(huán)任選地被取代；X是R2′，OR2，S(O)mR2或(CH2)nNR4R14，或(CH2)nNR2R4；其條件是當(dāng)X是(CH2)nNR4R14時(shí)，則R4R14必須形成任選地被取代的環(huán)合環(huán)，其中任選地含有氮原子、硫原子或氮原子；n是0或1至10的整數(shù)；m是0或1或2的整數(shù)；R4和R14獨(dú)立地選自氫原子，任選地被取代的C1-4烷基，任選地被取代的芳基，或任選地被取代的芳基C1-4烷基；或R4和R14與它們所連接的氮原子一起形成5至7員的雜環(huán)，該環(huán)任選地含有另外一個(gè)雜原子，其選自氧原子、硫原子或NR9，且該環(huán)任選地被取代；R6是氫原子，C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基或雜芳基C1-10烷基；且其中各基團(tuán)，除氫原子外，任選地被取代；R9是氫原子，C(Z)R6，任選地被取代的C1-10烷基，任選地被取代的芳基，或任選地被取代的芳基C1-4烷基；Z是氧原子或硫原子。
本發(fā)明的另一方面是新化合物式(IV)或其可藥用鹽，其由如下結(jié)構(gòu)表示 或 其中R1是芳基或雜芳基環(huán)，該環(huán)任選地被取代；R2是氫原子，C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基C1-10烷基；且其中各基團(tuán)，除氫原子外，任選地被取代；R3是C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基C1-10烷基；且其中各基團(tuán)任選地被取代；Y是連接鍵，CRb，C(O)，N(Rd)，氧原子，或S(O)m；Rb是氫原子，C1-2烷基，NRc，羥基，硫代基，C1-2烷氧基，S(O)mC1-2烷基；Rc是氫原子或C1-2烷基；Rd是氫原子或C1-2烷基；X是R2，OR2，S(O)mR2或(CH2)nNR4R14，或(CH2)nNR2R4；n是0或1至10的整數(shù)；m是0或1或2的整數(shù)；R4和R14彼此獨(dú)立地選自氫原子，任選地被取代的C1-4烷基，任選地被取代的芳基，或任選地被取代的芳基C1-4烷基，或R4和R14與它們所連接的氮原子一起形成5至7員的雜環(huán)，該環(huán)任選地含有另外一個(gè)雜原子，其選自氧原子、硫原子或NR9，且該環(huán)任選地被取代；R6是氫原子，C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基或雜芳基C1-10烷基，且其中各基團(tuán)，除氫原子外，任選地被取代；R9是氫原子，C(Z)R6，任選地被取代的C1-10烷基，任選地被取代的芳基或任選地被取代的芳基-C1-4烷基；Z是氧原子或硫原子。
因此，本發(fā)明還提供了式(V)化合物或其可藥用鹽 或 其中X是R2，OR2，S(O)mR2或(CH2)nNR4R14，或(CH2)nNR2R4；n是0或1至10的整數(shù)；m是0或1或2的整數(shù)；R1任選地被取代芳基環(huán)；R2是氫原子，C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基C1-10烷基；且其中各基團(tuán)，除氫原子外任選地被取代；R3任選地被取代芳基環(huán)；R4和R14彼此獨(dú)立地選自氫原子，任選地被取代的C1-4烷基，任選地被取代的芳基，或任選地被取代的芳基-C1-4烷基，或R4和R14與它們所連接的氮原子一起形成5至7員的雜環(huán)，該環(huán)任選地含有另外一個(gè)雜原子，其選自氧原子、硫原子或NR9，且該環(huán)任選地被取代；R6是氫原子，C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基或雜芳基C1-10烷基；且其中各基團(tuán)，除氫原子外，可以任選地被取代；R9是氫原子，C(Z)R6，任選地被取代的C1-10烷基，任選地被取代的芳基或任選地被取代的芳基C1-4烷基；Z是氧原子或硫原子。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式(I)至(V)和式(Ia)至(Va)的新化合物，或其可藥用鹽；含有化合物式(I)至(V)和(Ia)至(Va)，或其可藥用鹽，以及可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物；并還涉及這些化合物在治療或預(yù)防有此需要的哺乳動(dòng)物的CSDP介導(dǎo)的疾病的用途。
眾所周知，化合物式(I)至(V)和(Ia)至(Va)之間的不同之處在于嘧啶-2-酮環(huán)的不飽和度。代表性的R1、R2、X和R3術(shù)語(yǔ)在兩組通式即I和Ia中含義相同。為了本發(fā)明的目的，除非另行說(shuō)明，任何適用于式(I)的也適用于式(Ia)、同樣式(II)和(IIa)、式(III)和(IIIa)以及式(V)和(Va)也如此。應(yīng)注意化合物式(I)、(II)、(III)和(V)都是式(IV)化合物的亞組。
更具體地講，本發(fā)明涉及式(I)和(Ia)的新化合物，或其可藥用鹽。
適當(dāng)?shù)?，?duì)于式(I)和(Ia)的化合物，R1是芳基或雜芳基環(huán)，該環(huán)任選地被取代。該環(huán)可以在任何環(huán)上獨(dú)立地被如下基團(tuán)取代一次或多次，適當(dāng)?shù)?至4次，優(yōu)選1至2次鹵素，C1-4烷基，鹵代-C1-4烷基，氰基，硝基，(CR10R20)vNR4R14，(CR10R20)vC(Z)NR4R14，(CR10R20)vC(Z)OR8，(CR10R20)vCORa，(CR10R20)vC(O)H，S(O)mR5，(CR10R20)vOR8，ZC(Z)R11，NR10C(Z)R11，或NR10S(O)2R7。優(yōu)選該環(huán)是芳基環(huán)，更優(yōu)選苯基，該環(huán)未被取代或者被如下基團(tuán)取代一次或多次鹵素，優(yōu)選氯或氟，或烷基，優(yōu)選甲基。適當(dāng)?shù)兀摥h(huán)在4位取代，且如果是二取代，則取代在該苯環(huán)的2-、4-位。
m適當(dāng)?shù)厥?或1或2的整數(shù)。
v適當(dāng)?shù)厥?或1或2的整數(shù)。
Z適當(dāng)?shù)厥茄踉踊蛄蛟印?br> 適當(dāng)?shù)?，Ra是C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4鏈炔基，C3-7環(huán)烷基，C5-7環(huán)烯基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-4烷基，(CR10R20)vOR7，(CR10R20)vS(O)mR7，(CR10R20)vNHS(O)2R7，或(CR10R20)vNR4R14；且其中所述烷基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基，芳基烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜芳基和雜芳基烷基可以任選地被取代。
適當(dāng)?shù)?，R4和R14彼此獨(dú)立地選自氫原子，任選地被取代的C1-6烷基，任選地被取代的芳基，或任選地被取代的芳基-C1-6烷基，或R4和R14與它們?cè)贜R4R14取代基中連接的氮原子一起可以形成5至7員的雜環(huán)，該環(huán)任選地含有另外一個(gè)雜原子，其選自氧原子、硫原子或NR9，且該環(huán)可以任選地被取代。
適當(dāng)?shù)兀琑5是氫原子，C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4鏈炔基或NR4R14，不包括所述基團(tuán)SR5(其中m是0)是SNR4R14，S(O)2R5是SO2H(其中m是2)及S(O)R5是SOH(其中m是1)。
適當(dāng)?shù)兀琑6是氫原子，C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基或雜芳基C1-10烷基，且其中這樣的各個(gè)基團(tuán)可以任選地被取代。在本文中認(rèn)識(shí)到氫原子不能被取代，因此將其排除。
適當(dāng)?shù)?，R7是C1-6烷基，芳基，芳基C1-6烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-6烷基，雜芳基，或雜芳基C1-6烷基；且其中各基團(tuán)可以任選地被取代。
適當(dāng)?shù)?，R8是氫原子，C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4鏈炔基，C3-7環(huán)烷基，C5-7環(huán)烯基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-4烷基，(CR10R20)tOR7，(CR10R20)tS(O)mR7，(CR10R20)tNHS(O)2R7，或(CR10R20)1NR4R14；且其中所述烷基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基，芳基烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜芳基和雜芳基烷基，可以任選地被取代。
t適當(dāng)?shù)厥?至3的整數(shù)。
適當(dāng)?shù)?，R9是氫原子，C(Z)R6，任選地被取代的C1-10烷基，任選地被取代的芳基，或任選地被取代的芳基-C1-4烷基。
適當(dāng)?shù)?，R10和R20彼此獨(dú)立地選自氫原子或C1-4烷基。
適當(dāng)?shù)?，R11是C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4鏈炔基，C3-7環(huán)烷基，C5-7環(huán)烯基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-4烷基，(CR10R20)tOR7，(CR10R20)tS(O)mR7，(CR10R20)tNHS(O)2R7，或(CR10R20)vNR4R14；且其中所述烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基可以任選地被取代。
適當(dāng)?shù)?，R3是C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基C1-10烷基，芳基C1-10烷基，雜芳基C1-10烷基，或雜環(huán)基C1-10烷基，且其中各基團(tuán)可以獨(dú)立地、任選地被如下基團(tuán)取代一次或多次，適當(dāng)?shù)?至4次，優(yōu)選1至2次(在任何合適的環(huán)中)C1-10烷基，鹵代的C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10鏈炔基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基C1-10烷基，C5-7環(huán)烯基，C5-7環(huán)烯基C1-10烷基，鹵素，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nNHS(O)2R7，(CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NR4R14，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)R6，(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14，(CR10R20)nOC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14，或(CR10R20)nNR10C(Z)OR7。
優(yōu)選，R3是任選地被取代C3-7環(huán)烷基，或芳基C1-10)烷基，更優(yōu)選任選地被取代的環(huán)己基，芐基或苯乙基。優(yōu)選，該環(huán)未被取代或者獨(dú)立地被如下基團(tuán)取代一次或多次鹵素，更優(yōu)選氟或氯，或烷基，如甲基。該環(huán)優(yōu)選在2位進(jìn)行取代或在2-、6-位進(jìn)行二取代，更優(yōu)選用氟、甲基、二氟或二甲基進(jìn)行取代。
適當(dāng)?shù)兀琻是0，或1至10的整數(shù)。
適當(dāng)?shù)?，R2是氫原子，C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基C1-10烷基；且其中這些基團(tuán)，除氫原子外，可以獨(dú)立地、任選地被如下基團(tuán)取代一次或多次，適當(dāng)?shù)?至4次(在任何合適的環(huán)中)C1-10烷基，鹵代C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10鏈炔基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基C1-10烷基，C5-7環(huán)烯基，C5-7環(huán)烯基C1-10烷基，鹵素，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nNHS(O)2R7，(CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NR4R14，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)R6，(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14，(CR10R20)nOC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)OR7，或式-O-(CH2)s-O-的亞烷二氧基，其中s是1至3，優(yōu)選s是2，得到1，3-亞乙二氧基。
適當(dāng)?shù)兀琗是R2，OR2，S(O)mR2或(CH2)nNR4R14，或(CH2)nNR2R4。
適當(dāng)?shù)?，?dāng)X是基團(tuán)OR2時(shí)，則R2優(yōu)選是任選地被取代的C1-10烷基、任選地被取代的芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基。優(yōu)選，當(dāng)R2基團(tuán)是烷基時(shí)，其是被取代的或未被取代的C1-6烷基，適當(dāng)?shù)?，所述烷基取代基如本文中所定義，但是優(yōu)選鹵素、羥基或NR4R14。當(dāng)R2是任選地被取代雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基環(huán)時(shí)，其優(yōu)選是吡咯烷，哌啶，哌嗪，嗎啉環(huán)或吡咯烷基烷基，哌啶基烷基，哌嗪基烷基，或嗎啉基烷基。更優(yōu)選，其是哌啶或被烷基取代的哌啶，如N-甲基哌啶。
優(yōu)選，當(dāng)X是基團(tuán)S(O)mR2時(shí)，R2是被取代或未被取代的烷基、芳基或芳基烷基。
優(yōu)選，當(dāng)X是基團(tuán)(CH2)nNR4R14時(shí)，n優(yōu)選是0或1，更優(yōu)選0。優(yōu)選，如果R4和R14基團(tuán)環(huán)合的環(huán)是5或6員環(huán)，如含吡咯烷、哌啶、哌嗪或嗎啉的環(huán)，則該環(huán)可以任選地被取代。優(yōu)選當(dāng)R4或R14是任選地被取代的C1-6烷基，其鏈可以是直鏈或支鏈時(shí)，其被如下基團(tuán)取代一次或多次，適當(dāng)?shù)?至4次，優(yōu)選1或2次鹵素；羥基；羥基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；鹵代的C1-10烷氧基；S(O)mC1-4烷基，其中m是0、1或2；NR4R14，如氨基或者單或-二C1-6烷基取代的氨基，或其中R4R14可以與它們連接的氮原子一起環(huán)合形成5至7員環(huán)，其任選地含有另外一個(gè)雜原子，其選自O(shè)/N/S；C3-7環(huán)烷基；C3-7環(huán)烷基C1-10烷基；鹵代的C1-10烷基，如CF2CF2H或CF3；任選地被取代的芳基，如苯基，或任選地被取代的芳基烷基，如芐基或苯乙基；且其中這些芳基或芳基烷基本身也可以被如下基團(tuán)取代一至二次鹵素；羥基；羥基取代的烷基；C1-10烷氧基；S(O)mC1-4烷基；氨基，單或二C1-6烷基取代的氨基，如在NR4R14基團(tuán)中；C1-4烷基，或CF3。
優(yōu)選，所述烷基鏈?zhǔn)侵ф?，如在叔丁基或異丙基中。更?yōu)選所述烷鏈獨(dú)立地被如下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、羥基、氨基、或單或二C1-4烷基取代的氨基。
優(yōu)選，當(dāng)X是基團(tuán)(CH2)nNR2R4時(shí)，n優(yōu)選是0或1，更優(yōu)選是0。R2基團(tuán)優(yōu)選是氫原子，被取代的或未被取代的烷基，被取代的或未被取代的雜環(huán)基，被取代的或未被取代的雜環(huán)基烷基，被取代的或未被取代的雜芳基，或被取代的或未被取代的雜芳基烷基。此類基團(tuán)優(yōu)選包括咪唑，四唑，吡咯烷，哌啶，哌嗪，嗎啉，吡咯烷基烷基，哌啶基烷基，哌嗪基烷基，或嗎啉基烷基。
優(yōu)選，當(dāng)X是基團(tuán)R2時(shí)，則R2優(yōu)選是任選地被取代的雜芳基，如咪唑或四唑，或任選地被取代雜環(huán)，如吡咯烷、哌啶、哌嗪或嗎啉環(huán)本發(fā)明的另一方面涉及式(II)和(IIa)的化合物。
適當(dāng)?shù)?，?duì)于式(II)和(IIa)的化合物，R1是芳基或雜芳基環(huán)，該環(huán)可以任選地被取代。該環(huán)可以在任何環(huán)上獨(dú)立地被如下基團(tuán)取代一次或多次，適當(dāng)?shù)?至4次，優(yōu)選1至2次鹵素，C1-4烷基，鹵代-C1-4烷基，氰基，硝基，(CR10R20)vNR4R14，(CR10R20)vC(Z)NR4R14，(CR10R20)vC(Z)OR8，(CR10R20)vCORa，(CR10R20)vC(O)H，S(O)mR5，(CR10R20)vOR8，ZC(Z)R11，NR10C(Z)R11，或NR10S(O)2R7。優(yōu)選該環(huán)是芳環(huán)，更優(yōu)選苯基，該環(huán)未被取代或者被如下基團(tuán)取代一次或多次鹵素，優(yōu)選氯或氟，或烷基，優(yōu)選甲基。適當(dāng)?shù)?，該環(huán)在4位取代，且如果是二取代時(shí)，則取代在該苯環(huán)的2-、4-位。
v適當(dāng)?shù)厥?或1或2的整數(shù)。
Z適當(dāng)?shù)厥茄踉踊蛄蛟印?br> 適當(dāng)?shù)?，Ra是C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4鏈炔基，C3-7環(huán)烷基，C5-7環(huán)烯基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-4烷基，(CR10R20)vOR7，(CR10R20)vS(O)mR7，(CR10R20)vNHS(O)2R7，或(CR10R20)vNR4R14；且其中所述環(huán)烷基，C5-7環(huán)烯基，芳基，芳基烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜芳基，或雜芳基烷基可以任選地被取代。
適當(dāng)?shù)?，R4和R14彼此獨(dú)立地選自氫原子，任選地被取代的C1-6烷基，任選地被取代的芳基，或任選地被取代的芳基-C1-6烷基，或R4和R14與它們所連接的氮原子一起形成5至7員的雜環(huán)，該環(huán)任選地含有另外一個(gè)雜原子，其選自氧原子、硫原子或NR9，且該環(huán)可以任選地被取代。
適當(dāng)?shù)?，R5是氫原子，C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4鏈炔基或NR4R14，不包括所述基團(tuán)SR5(其中m是0)是SNR4R14，S(O)2R5是SO2H(其中m是2)和S(O)R5是SOH(其中m是1)。
適當(dāng)?shù)?，R6是氫原子，C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基或雜芳基C1-10烷基，且其中各基團(tuán)可以任選地被取代的(除氫原子外)。
適當(dāng)?shù)?，R7是C1-6烷基，芳基，芳基C1-6烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-6烷基，雜芳基，或雜芳基C1-6烷基；且其中各基團(tuán)可以任選地被取代。
適當(dāng)?shù)?，R8是氫原子，C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4鏈炔基，C3-7環(huán)烷基，C5-7環(huán)烯基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-4烷基，(CR10R20)tOR7，(CR10R20)tS(O)mR7，(CR10R20)tNHS(O)2R7，或(CR10R20)tNR4R14；且其中所述烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基可以任選地被取代。
t適當(dāng)?shù)厥?至3的整數(shù)。
適當(dāng)?shù)?，R9是氫原子，C(Z)R6，任選地被取代的C1-10烷基，任選地被取代的芳基，或任選地被取代的芳基-C1-4烷基。
適當(dāng)?shù)兀琑10和R20彼此獨(dú)立地選自氫原子或C1-4烷基。
適當(dāng)?shù)兀琑11是C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4鏈炔基，C3-7環(huán)烷基，C5-7環(huán)烯基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-4烷基，(CR10R20)tOR7，(CR10R20)tS(O)mR7，(CR10R20)tNHS(O)2R7，或(CR10R20)vNR4R14；且其中所述烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基可以任選地被取代。
m適當(dāng)?shù)厥?或1或2的整數(shù)。
適當(dāng)?shù)兀琗是R2，OR2，S(O)mR2或(CH2)nNR4R14，或(CH2)nNR2R4。
適當(dāng)?shù)?，Y是CRb，C(O)，N(Rd)，氧原子，或S(O)m。
適當(dāng)?shù)?，Rb是氫原子，C1-2烷基，NRc，羥基，硫代基，C1-2烷氧基，S(O)mC1-2烷基。
適當(dāng)?shù)?，Rc是氫原子或C1-2烷基。
適當(dāng)?shù)?，Rd是氫原子或C1-2烷基。
適當(dāng)?shù)?，R3是C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基C1-10烷基，且其中各基團(tuán)可以獨(dú)立地、任選地被如下基團(tuán)取代一次或多次，適當(dāng)?shù)?至4次，優(yōu)選1至2次(在任何合適的環(huán)中)C1-10烷基，鹵代C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10鏈炔基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基C1-10烷基，C5-7環(huán)烯基，C5-7環(huán)烯基 C1-10烷基，鹵素，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nNHS(O)2R7，(CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NR4R14，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)R6，(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14，(CR10R20)nOC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14，或(CR10)R20)nNR10C(Z)OR7。
優(yōu)選，R3是任選地被取代C3-7環(huán)烷基、芳基或芳基C1-10烷基，更優(yōu)選任選地被取代的環(huán)己基、苯基、芐基或苯乙基。優(yōu)選，該環(huán)未被取代或者獨(dú)立地被如下基團(tuán)取代一次或多次鹵素，更優(yōu)選氟或氯，或烷基，如甲基。該環(huán)優(yōu)選在2位進(jìn)行取代或在2-、6-位進(jìn)行二取代，更優(yōu)選用氟、甲基、二氟或二甲基進(jìn)行取代。
適當(dāng)?shù)兀琻是0，或1至10的整數(shù)。
適當(dāng)?shù)兀琑2是氫原子，C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基C1-10烷基；且其中各基團(tuán)，除氫原子外，可以獨(dú)立地、任選地被如下基團(tuán)取代一次或多次，適當(dāng)?shù)?至4次(在任何合適的環(huán)中)C1-10烷基，鹵代C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10鏈炔基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基C1-10烷基，C5-7環(huán)烯基，C5-7環(huán)烯基C1-10烷基，鹵素，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nNHS(O)2R7，(CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NR4R14，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)R6，(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14，(CR10R20)nOC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)OR7，或式-O-(CH2)s-O-的亞烷二氧基，其中s是1至3，優(yōu)選s是2，得到1，3-亞乙二氧基。
適當(dāng)?shù)?，?dāng)X是基團(tuán)OR2時(shí)，則R2優(yōu)選是任選地被取代的C1-10烷基、任選地被取代的芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基。優(yōu)選，當(dāng)R2基團(tuán)是烷基時(shí)，其是被取代的或未被取代的C1-6烷基，如上所述。優(yōu)選，所述烷基取代基獨(dú)立地選自鹵素，(CR10R20)nOR6，或(CR10R20)nNR4R14。
當(dāng)R2任選地是被取代雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基環(huán)時(shí)，其優(yōu)選是吡咯烷、哌啶、哌嗪或嗎啉環(huán)，或吡咯烷基烷基、哌啶基烷基、哌嗪基烷基或嗎啉基烷基環(huán)。更優(yōu)選，其是哌啶或被烷基取代的哌啶，如N-甲基哌啶。
優(yōu)選的取代基包括鹵素，C1-10烷基，鹵代的C1-10烷基，(CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nOR6，和(CR10R20)nC(Z)OR6。
優(yōu)選，當(dāng)X是基團(tuán)S(O)mR2時(shí)，R2是被取代的或未被取代的C1-10烷基、芳基或芳基烷基。
優(yōu)選，當(dāng)X是基團(tuán)(CH2)nNR4R14時(shí)，n優(yōu)選是0或1，更優(yōu)選0。優(yōu)選如果R4和R14基團(tuán)環(huán)合的環(huán)是5或6員環(huán)，如含吡咯烷、哌啶、哌嗪或嗎啉的環(huán)，該環(huán)可以任選地被取代。優(yōu)選，當(dāng)R4或R14是任選地被取代C1-6烷基，其鏈可以是直鏈或支鏈時(shí)，其被如下基團(tuán)取代一次或多次，適當(dāng)?shù)?至4次，優(yōu)選1或2次鹵素；羥基；羥基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；鹵代的C1-10烷氧基；S(O)mC1-4烷基，其中m是0、1或2；NR4R14，如氨基或單或-二C1-6烷基取代的氨基，或其中所述R4R14可以與它們連接的氮原子一起環(huán)合形成5至7員環(huán)，其任選地含有另外一個(gè)雜原子，其選自O(shè)/N/S；C3-7環(huán)烷基；C3-7環(huán)烷基C1-10烷基；鹵代的C1-10烷基，如CF2CF2H或CF3；任選地被取代的芳基，如苯基，或任選地被取代的芳基烷基，如芐基或苯乙基；且其中這些芳基或芳基烷基本身也可以被如下基團(tuán)取代一至二次鹵素；羥基；羥基取代的烷基；C1-10烷氧基；S(O)mC1-4烷基；氨基，單或二C1-6烷基取代的氨基，如在NR4R14基團(tuán)中；C1-4烷基，或CF3。
優(yōu)選，所述烷基鏈?zhǔn)侵ф?，如在叔丁基或異丙基中。更?yōu)選所述烷鏈獨(dú)立地被如下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、羥基、氨基或者單或二C1-4烷基取代的氨基。
優(yōu)選，當(dāng)X是基團(tuán)(CH2)nNR2R4時(shí)，n優(yōu)選是0或1，更優(yōu)選0。所述R2基團(tuán)優(yōu)選是氫原子，被取代的或未被取代的烷基，被取代的或未被取代的雜環(huán)基，被取代的或未被取代的雜環(huán)基烷基，被取代的或未被取代的雜芳基，或被取代的或未被取代的雜芳基烷基。此類基團(tuán)優(yōu)選包括咪唑，四唑，吡咯烷，哌啶，哌嗪，嗎啉和2-、3-或4-吡啶基，吡咯烷基烷基，哌啶基烷基，哌嗪基烷基，或嗎啉基烷基。
優(yōu)選，當(dāng)X是基團(tuán)R2時(shí)，則R2優(yōu)選是任選地被取代的雜芳基，如咪唑或四唑，或任選地被取代的雜環(huán)，如吡咯烷、哌啶、哌嗪或嗎啉環(huán)。
本發(fā)明的另一方面是式(III)和(IIIa)的新化合物。
適當(dāng)?shù)?，?duì)于化合物式(III)和(IIIa)，R1是芳基或雜芳基環(huán)，該環(huán)可以任選地被取代。該環(huán)可以獨(dú)立地在任何環(huán)中被如下基團(tuán)取代一次或多次，適當(dāng)?shù)?至4次，優(yōu)選1至2次鹵素，C1-4烷基，鹵代-C1-4烷基，氰基，硝基，(CR10R20)vNR4R14，(CR10R20)vC(Z)NR4R14，(CR10R20)vC(Z)OR8，(CR10R20)vCORa，(CR10R20)vC(O)H，S(O)mR5，(CR10R20)vOR8，ZC(Z)R11，NR10C(Z)R11，或NR10S(O)2R7。優(yōu)選該環(huán)是芳基環(huán)，更優(yōu)選苯基，該環(huán)未被取代或者被如下基團(tuán)取代一次或多次鹵素，優(yōu)選氯或氟，或烷基，優(yōu)選甲基。適當(dāng)?shù)?，該環(huán)在4位取代，且如果是二取代時(shí)，則取代在該苯環(huán)的2-、4-位。
m適當(dāng)?shù)厥?或1或2的整數(shù)。
v適當(dāng)?shù)厥?或1或2的整數(shù)。
Z適當(dāng)?shù)厥茄踉踊蛄蛟印?br> 適當(dāng)?shù)?，Ra是C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4鏈炔基，C3-7環(huán)烷基，C5-7環(huán)烯基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-4烷基，(CR10R20)vOR7，(CR10R20)vS(O)mR7，(CR10R20)vNHS(O)2R7，或(CR10R20)vNR4R14；且其中所述烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基可以任選地被取代。
適當(dāng)?shù)?，R4和R14彼此獨(dú)立地選自氫原子，任選地被取代的C1-6烷基，任選地被取代的芳基，或任選地被取代的芳基-C1-6烷基；或R4和R14與它們所連接的氮原子一起形成5至7員的雜環(huán)，該環(huán)任選地含有另外一個(gè)雜原子，其選自氧原子、硫原子或NR9，且該環(huán)可以任選地被取代。
適當(dāng)?shù)兀琑5是氫原子，C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4鏈炔基或NR4R14，不包括所述基團(tuán)SR5(其中m是0)是SNR4R14，S(O)2R5是SO2H(其中m是2)和S(O)R5是SOH(其中m是1)。
適當(dāng)?shù)?，R6是氫原子，C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基或雜芳基C1-10烷基；且其中各基團(tuán)，除氫原子外，可以任選地被取代。
適當(dāng)?shù)?，R7是C1-6烷基，芳基，芳基C1-6烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-6烷基，雜芳基，或雜芳基C1-6烷基；且其中各基團(tuán)可以任選地被取代。
適當(dāng)?shù)兀琑8是氫原子，C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4鏈炔基，C3-7環(huán)烷基，C5-7環(huán)烯基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-4烷基，(CR10R20)tOR7，(CR10R20)tS(O)mR7，(CR10R20)tNHS(O)2R7，或(CR10R20)tNR4R14；且其中所述烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，可以任選地被取代。
t適當(dāng)?shù)厥?至3的整數(shù)。
適當(dāng)?shù)?，R9是氫原子，C(Z)R6，任選地被取代的C1-10烷基，任選地被取代的芳基或任選地被取代的芳基-C1-4烷基。
適當(dāng)?shù)?，R10和R20彼此獨(dú)立地選自氫原子或C1-4烷基。
適當(dāng)?shù)?，R11是C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4鏈炔基，C3-7環(huán)烷基，C5-7環(huán)烯基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-4烷基，(CR10R20)tOR7，(CR10R20)tS(O)mR7，(CR10R20)tNHS(O)2R7，或(CR10R20)vNR4R14；且其中所述烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基可以任選地被取代。
適當(dāng)?shù)豖是R2′，OR2，S(O)mR2或(CH2)nNR4R14，或(CH2)nNR2R4；其條件是當(dāng)X是(CH2)nNR4R14時(shí)，則R4R14形成任選地被取代的環(huán)合環(huán)，其中任選地含有氮原子、硫原子或氮原子，如上所述。
適當(dāng)?shù)?，R3是任選地被取代的芳基，或任選地被取代的雜芳基。所述R3任選地被如下基團(tuán)獨(dú)立地取代一次或多次C1-10烷基，鹵代C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10鏈炔基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基C1-10烷基，C5-7環(huán)烯基，C5-7環(huán)烯基C1-10烷基，鹵素，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nNHS(O)2R7，(CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NR4R14，(CR10R20)nC(Z)R4，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)R6，(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14，(CR10R20)nOC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14，或(CR10R20)nNR10C(Z)OR7。
優(yōu)選，R3是任選地被取代的芳基，更優(yōu)選任選地被取代的苯基。優(yōu)選，該環(huán)未被取代或者獨(dú)立地被如下基團(tuán)取代一次或多次鹵素，更優(yōu)選氟或氯，或烷基，如甲基。該環(huán)優(yōu)選在2位進(jìn)行取代或在2-、6-位進(jìn)行二取代，更優(yōu)選用氟、甲基、二氟或二甲基進(jìn)行取代。
適當(dāng)?shù)兀琻是0，或1至10的整數(shù)。
適當(dāng)?shù)?，R2是雜環(huán)基，或雜環(huán)基C1-10烷基環(huán)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)任選地被如下基團(tuán)獨(dú)立地取代一次或多次，適當(dāng)?shù)?至4次C1-10烷基，鹵代C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10鏈炔基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基C1-10烷基，C5-7環(huán)烯基，C5-7環(huán)烯基C1-10烷基，鹵素，(CR10R20)nOR4，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nNHS(O)2R7，(CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NR4R14，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)R6，(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14，(CR10R20)nOC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)OR7，或式-O-(CH2)s-O-的亞烷二氧基，其中s是1至3，優(yōu)選s是2，得到1，3-亞乙二氧基。
適當(dāng)?shù)?，R2′是雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-10烷基、芳基或雜芳基環(huán)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)任選地被如下基團(tuán)獨(dú)立地取代一次或多次，適當(dāng)?shù)?至4次C1-10烷基，鹵代C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10鏈炔基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基C1-10烷基，C5-7環(huán)烯基，C5-7環(huán)烯基C1-10烷基，鹵素，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nNHS(O)2R7，(CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NR4R14，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)R6，(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14，(CR10R20)nOC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)OR7，或式-O-(CH2)s-O-的亞烷二氧基，其中s是1至3，優(yōu)選s是2，得到1，3-亞乙二氧基。
適當(dāng)?shù)?，所述任選地被取代的R2或R2′雜環(huán)是吡咯烷、哌啶、哌嗪或嗎啉環(huán)，或吡咯烷基烷基、哌啶基烷基、哌嗪基烷基或嗎啉基烷基。更優(yōu)選，其是哌啶或被烷基取代的哌啶，如N-甲基哌啶。
適當(dāng)?shù)?，?dāng)R2′任選地被取代芳基或雜芳基環(huán)，該環(huán)是任選地被取代的苯基、咪唑或四唑環(huán)。
本發(fā)明的另一方面是式(IV)和(IVa)的新化合物。
適當(dāng)?shù)?，?duì)于化合物式(IV)和(IVa)，R1是芳基或雜芳基環(huán)，該環(huán)任選地被取代。該環(huán)可以在任何環(huán)上獨(dú)立地被如下基團(tuán)取代一次或多次，適當(dāng)?shù)?至4次，優(yōu)選1至2次鹵素，C1-4烷基，鹵代-C1-4烷基，氰基，硝基，(CR10R20)vNR4R14，(CR10R20)vC(Z)NR4R14，(CR10R20)vC(Z)OR8，(CR10R20)vCORa，(CR10R20)vC(O)H，S(O)mR5，(CR10R20)vOR8，ZC(Z)R11，NR10C(Z)R11，或NR10S(O)2R7。優(yōu)選該環(huán)是芳環(huán)，更優(yōu)選苯基，該環(huán)未被取代或者被如下基團(tuán)取代一次或多次鹵素，優(yōu)選氯或氟，或烷基，優(yōu)選甲基。適當(dāng)?shù)?，該環(huán)在4位取代，且如果是二取代時(shí)，則取代在該苯環(huán)的2-、4-位。最優(yōu)選R1是2-甲基-4-氟苯基。
m適當(dāng)?shù)厥?或1或2的整數(shù)。
v適當(dāng)?shù)厥?或1或2的整數(shù)。
Z適當(dāng)?shù)厥茄踉踊蛄蛟印?br> 適當(dāng)?shù)?，Ra是C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4鏈炔基，C3-7環(huán)烷基，C5-7環(huán)烯基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-4烷基，(CR10R20)vOR7，(CR10R20)vS(O)mR7，(CR10R20)vNHS(O)2R7，或(CR10R20)vNR4R14；且其中所述烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基可以任選地被取代。
適當(dāng)?shù)?，R4和R14彼此獨(dú)立地選自氫原子，任選地被取代的C1-6烷基，任選地被取代的芳基或任選地被取代的芳基-C1-6烷基，或R4和R14與它們所連接的氮原子一起形成5至7員的雜環(huán)，該環(huán)任選地含有另外一個(gè)雜原子，其選自氧原子、硫原子或NR9，且該環(huán)可以任選地被取代。
適當(dāng)?shù)?，R5是氫原子，C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4鏈炔基或NR4R14，不包括所述基團(tuán)SR5(其中m是0)是SNR4R14，S(O)2R5是SO2H(其中m是2)和S(O)R5是SOH(其中m是1)。
適當(dāng)?shù)?，R6是氫原子，C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基或雜芳基C1-10烷基；且其中各基團(tuán)，除氫原子外，可以任選地被取代。
適當(dāng)?shù)?，R7是C1-6烷基，芳基，芳基C1-6烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-6烷基，雜芳基，或雜芳基C1-6烷基；且其中各基團(tuán)可以任選地被取代。
適當(dāng)?shù)?，R8是氫原子，C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4鏈炔基，C3-7環(huán)烷基，C5-7環(huán)烯基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-4烷基，(CR10R20)tOR7，(CR10R20)tS(O)mR7，(CR10R20)tNHS(O)2R7，或(CR10R20)tNR4R14；且其中所述烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基可以任選地被取代。
t適當(dāng)?shù)厥?至3的整數(shù)。
適當(dāng)?shù)?，R9是氫原子，C(Z)R6，任選地被取代的C1-10烷基，任選地被取代的芳基或任選地被取代的芳基-C1-4烷基。
適當(dāng)?shù)兀琑10和R20彼此獨(dú)立地選自氫原子或C1-4烷基。
適當(dāng)?shù)?，R11是C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4鏈炔基，C3-7環(huán)烷基，C5-7環(huán)烯基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-4烷基，(CR10R20)tOR7，(CR10R20)tS(O)mR7，(CR10R20)tNHS(O)2R7，或(CR10R20)vNR4R14；且其中所述烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基可以任選地被取代。
適當(dāng)?shù)兀琑3是氫原子，C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基C1-10烷基；且其中各基團(tuán)，除氫原子外，可以在合適的任何環(huán)中任選地被如下基團(tuán)獨(dú)立地取代一次或多次，適當(dāng)?shù)?至4次，優(yōu)選1至2次C1-10烷基，鹵代C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10鏈炔基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基C1-10烷基，C5-7環(huán)烯基，C5-7環(huán)烯基C1-10烷基，鹵素，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nNHS(O)2R7，(CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NR4R14，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20))nC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)R6，(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14，(CR10R20)nOC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14，或(CR10R20)nNR10C(Z)OR7。
優(yōu)選，R3是任選地被取代C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，或環(huán)烷基，更優(yōu)選任選地被取代的C1-5烷基、環(huán)己基、苯基、芐基或苯乙基。優(yōu)選，該環(huán)未被取代或者獨(dú)立地被如下基團(tuán)取代一次或多次鹵素，更優(yōu)選氟或氯，或烷基，如甲基。該環(huán)優(yōu)選在2位進(jìn)行取代或在2-、6-位進(jìn)行二取代，更優(yōu)選用氟、甲基、二氟或二甲基進(jìn)行取代。
適當(dāng)?shù)?，X是R2，OR2，S(O)mR2，(CH2)nNR4R14，或(CH2)nNR2R4。
適當(dāng)?shù)兀琑2是氫原子，C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基C1-10烷基；且其中各基團(tuán)，除氫原子外，可以任選地被如下基團(tuán)獨(dú)立地且在任何環(huán)上取代一次或多次，適當(dāng)?shù)?至4次C1-10烷基，鹵代C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10鏈炔基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基C1-10烷基，C5-7環(huán)烯基，C5-7環(huán)烯基C1-10烷基，鹵素，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nNHS(O)2R7，(CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nCN，(CR10R20)n(CR10R20)nS(O)2NR4R14，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)R6，(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14，(CR10R20)nOC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)OR7，或式-O-(CH2)s-O-的亞烷二氧基，其中s是1至3，優(yōu)選s是2，得到1，3-亞乙二氧基。
適當(dāng)?shù)兀琻是0，或1至10的整數(shù)。
適當(dāng)?shù)?，?dāng)X是基團(tuán)OR2時(shí)，則R2優(yōu)選是任選地被取代的C1-10烷基、任選地被取代的芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基。優(yōu)選，當(dāng)R2基團(tuán)是烷基時(shí)，其是被取代的或未被取代的C1-6烷基。適當(dāng)?shù)?，所述烷基取代基是鹵素，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nNHS(O)2R7，(CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NR4R14，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)R6，(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14，(CR10R20)nOC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14，或(CR10R20)nNR10C(Z)OR7。
優(yōu)選，所述烷基取代基是鹵素，(CR10R20)nOR6，或(CR10R20)nNR4R14。
當(dāng)R2是任選地被取代雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基環(huán)，其優(yōu)選是吡咯烷、哌啶、哌嗪或嗎啉環(huán)，或是吡咯烷基烷基、哌啶基烷基、哌嗪基烷基或嗎啉基烷基環(huán)。更優(yōu)選，其是哌啶或被烷基取代的哌啶，如N-甲基哌啶。
優(yōu)選的取代基包括鹵素，C1-10烷基，鹵代的C1-10烷基，(CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nOR6和(CR10R20)nC(Z)OR6。
優(yōu)選當(dāng)X是基團(tuán)S(O)mR2時(shí)，R2是被取代的或未被取代的C1-10烷基、芳基或芳基烷基。當(dāng)X基團(tuán)是S(O)mR2基時(shí)(IV)的化合物也是制備其它式(IV)化合物方法中的關(guān)鍵中間體，如本文中方案I所示。對(duì)于此用途優(yōu)選m是0而R2是短鏈烷基，如甲基。
優(yōu)選，當(dāng)X是基團(tuán)(CH2)nNR4R14，n優(yōu)選是0或1，更優(yōu)選0。優(yōu)選，如果R4和R14基團(tuán)環(huán)合的環(huán)是5或6員環(huán)，如含吡咯烷、哌啶、哌嗪或嗎啉的環(huán)，該環(huán)可以任選地被取代。優(yōu)選，當(dāng)R4或R14是任選地被取代C1-6烷基，其鏈可以是直鏈或支鏈時(shí)，其被選自如下的基團(tuán)獨(dú)立地取代一次或多次，適當(dāng)?shù)?至4次，優(yōu)選1或2次鹵素；羥基；羥基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；鹵代的C1-10烷氧基；S(O)mC1-4烷基，其中m是0、1或2；NR4R14，如氨基或單或-二C1-4烷基取代的氨基或其中所述R4R14可以與它們連接的氮原子一起環(huán)合形成5至7員環(huán)，其任選地含有另外一個(gè)雜原子，其選自O(shè)/N/S；C3-7環(huán)烷基；C3-7環(huán)烷基C1-10烷基；鹵代的C1-10烷基，如或CF3；任選地被取代的芳基，如苯基，或任選地被取代的芳基烷基，如芐基或苯乙基；且其中這些芳基或芳基烷基本身也可以被如下基團(tuán)取代一至二次鹵素；羥基；羥基取代的烷基；C1-10烷氧基；S(O)mC1-4烷基；氨基，單或二C1-4烷基取代的氨基，如在NR4R14基團(tuán)中；C1-4烷基，或CF3。
優(yōu)選，所述烷基鏈?zhǔn)侵ф?，如在叔丁基或異丙基中。更?yōu)選所述烷鏈獨(dú)立地被如下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、羥基、氨基或者單或二C1-4烷基取代的氨基。
優(yōu)選，當(dāng)X是基團(tuán)(CH2)nNR2R4時(shí)，n優(yōu)選是0或1，更優(yōu)選0。優(yōu)選R2或R4之一是氫原子而另一個(gè)是任選地被取代的基團(tuán)。所述R2基團(tuán)優(yōu)選是氫原子，被取代的或未被取代的烷基，被取代的或未被取代的雜環(huán)基，被取代的或未被取代的雜環(huán)基烷基，被取代的或未被取代的雜芳基，或被取代的或未被取代的雜芳基烷基。當(dāng)R2是任選地被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或雜芳基時(shí)，這樣的基團(tuán)優(yōu)選是咪唑，四唑，吡咯烷，哌啶，哌嗪，嗎啉和2-、3-或4-吡啶基；吡咯烷基烷基、哌啶基烷基、哌嗪基烷基或嗎啉基烷基。
當(dāng)所述R2基團(tuán)是任選地被取代C1-10烷基時(shí)，該鏈可以是直鏈或支鏈并被如下基團(tuán)獨(dú)立地取代的一次或多次，適當(dāng)?shù)?至4次鹵素，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nNHS(O)2R7，(CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NR4R14，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)R6，(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14，(CR10R20)nOC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)OR7，或式-O-(CH2)s-O-的亞烷二氧基，其中s是1至3，優(yōu)選s是2，得到1，3-亞乙二氧基。
優(yōu)選，當(dāng)X是基團(tuán)R2時(shí)，則R2優(yōu)選是任選地被取代的雜芳基，如咪唑或四唑，或任選地被取代雜環(huán)，如吡咯烷、哌啶、哌嗪或嗎啉環(huán)。
適當(dāng)?shù)兀琘是連接鍵，CRb，C(O)，N(Rd)，氧原子，或S(O)m。優(yōu)選Y是連接鍵。
適當(dāng)?shù)?，Rb是氫原子，C1-2烷基，NRc，羥基，硫代基，C1-2烷氧基，S(O)mC1-2烷基。
適當(dāng)?shù)?，Rc是氫原子或C1-2烷基。
適當(dāng)?shù)?，Rd是氫原子或C1-2烷基。
適當(dāng)?shù)?，m是0或1或2的整數(shù)。
本發(fā)明的另一方面是式(V)和(Va)的新化合物。
適當(dāng)?shù)兀瑢?duì)于式(V)和(Va)化合物，R1是任選地被取代芳環(huán)，優(yōu)選苯環(huán)。苯基或萘基(一個(gè)或多個(gè))可以在任何環(huán)上被選自如下的取代基獨(dú)立地取代一次或多次，優(yōu)選1至4次鹵素，C1-4烷基，鹵代-C1-4烷基，氰基，硝基，(CR10R20)vNR4R14，(CR10R20)vC(Z)NR4R14，(CR10R20)vC(Z)OR8，(CR10R20)vCORa，(CR10R20)vC(O)H，S(O)mR5，(CR10R20)vOR8，ZC(Z)R11，NR10C(Z)R11，或NR10S(O)2R7。優(yōu)選該環(huán)未被取代或者被如下基團(tuán)取代一次或多次鹵素，優(yōu)選氯或氟，或烷基，優(yōu)選甲基。適當(dāng)?shù)?，該環(huán)在4位取代，且如果是二取代，則在苯環(huán)的2-、4-位。
v適當(dāng)?shù)厥?或1或2的整數(shù)。
Z適當(dāng)?shù)厥茄踉踊蛄蛟印?br> 適當(dāng)?shù)兀琑a是C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4鏈炔基，C3-7環(huán)烷基，C5-7環(huán)烯基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-4烷基，(CR10R20)vOR7，(CR10R20)vS(O)mR7，(CR10R20)vNHS(O)2R7，或(CR10R20)vNR4R14；且其中所述烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基可以任選地被取代。
適當(dāng)?shù)?，R4和R14彼此獨(dú)立地選自氫原子，任選地被取代的C1-6烷基，任選地被取代的芳基或任選地被取代的芳基-C1-6烷基，或與它們連接的氮原子一起形成5至7員的雜環(huán)，該環(huán)任選地含有另外一個(gè)雜原子，其選自氧原子、硫原子或NR9，該環(huán)可以任選地被取代。
適當(dāng)?shù)?，R5是氫原子，C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4鏈炔基或NR4R14，不包括所述基團(tuán)SR5(其中m是0)是SNR4R14，S(O)2R5是SO2H(其中m是2)和S(O)R5是SOH(其中m是1)。
適當(dāng)?shù)?，R6是氫原子，C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基或雜芳基C1-10烷基；且其中各基團(tuán)，除氫原子外，可以任選地被取代。
適當(dāng)?shù)?，R7是C1-6烷基，芳基，芳基C1-6烷基，雜環(huán)，雜環(huán)基C1-6烷基，雜芳基，或雜芳基C1-6烷基；且其中各基團(tuán)可以任選地被取代。
適當(dāng)?shù)?，R8是氫原子，C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4鏈炔基，C3-7環(huán)烷基，C5-7環(huán)烯基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-4烷基，(CR10R20)tOR7，(CR10R20)tS(O)mR7，(CR10R20)tNHS(O)2R7，或(CR10R20)tNR4R14；且其中所述烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基可以任選地被取代。
t適當(dāng)?shù)厥?至3的整數(shù)。
適當(dāng)?shù)兀琑9是氫原子，C(Z)R6，任選地被取代的C1-10烷基，任選地被取代的芳基或任選地被取代的芳基-C1-4烷基。
適當(dāng)?shù)兀琑10和R20彼此獨(dú)立地選自氫原子或C1-4烷基。
適當(dāng)?shù)?，R11是C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4鏈炔基，C3-7環(huán)烷基，C5-7環(huán)烯基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-4烷基，(CR10R20)tOR7，(CR10R20)tS(O)mR7，(CR10R20)tNHS(O)2R7，或(CR10R20)vNR4R14；且其中所述烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基可以任選地被取代。
m適當(dāng)?shù)厥?或1或2的整數(shù)。
適當(dāng)?shù)?，R2是氫原子，C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基C1-10烷基；且其中各基團(tuán)，除氫原子外，可以任選地被獨(dú)立地取代一次或多次，優(yōu)選1至2次C1-10烷基，鹵代C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10鏈炔基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基C1-10烷基，C5-7環(huán)烯基，C5-7環(huán)烯基C1-10烷基，鹵素，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nNHS(O)2R7，(CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NR4R14，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)R6，(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14，(CR10R20)nOC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)OR7，或式-O-(CH2)s-O-的亞烷二氧基，其中s是1至3，優(yōu)選s是2，得到1，3-亞乙二氧基。
適當(dāng)?shù)兀琑3是任選地被取代芳環(huán)，該環(huán)可以任選地被選自如下的基團(tuán)在任何環(huán)上獨(dú)立地取代一次或多次C1-10烷基，鹵代C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10鏈炔基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基C1-10烷基，C5-7環(huán)烯基，C5-7環(huán)烯基C1-10烷基，鹵素，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nNHS(O)2R7，(CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NR4R14，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)R6，(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14，(CR10R20)nOC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14，或(CR10R20)nNR10C(Z)OR7。
優(yōu)選，R3是任選地被取代苯基。優(yōu)選，該環(huán)未被取代或者獨(dú)立地被如下基團(tuán)取代一次或多次鹵素，更優(yōu)選氟或氯，或烷基，如甲基。該環(huán)優(yōu)選在2位進(jìn)行取代或在2-、6-位進(jìn)行二取代，更優(yōu)選用氟、甲基、二氟或二甲基進(jìn)行取代。
適當(dāng)?shù)?，n是0，或1至10的整數(shù)。
適當(dāng)?shù)兀琗是R2，OR2，S(O)mR2，(CH2)nNR4R14，或(CH2)nNR2R4。
適當(dāng)?shù)?，?dāng)X是基團(tuán)OR2時(shí)，則R2優(yōu)選是任選地被取代的C1-10烷基、任選地被取代的芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)或雜環(huán)基烷基。優(yōu)選，當(dāng)R2部分是烷基時(shí)，其是被取代的或未被取代的C1-6烷基。優(yōu)選，所述烷基取代基獨(dú)立地選自鹵素，(CR10R20)nOR6，或(CR10R20)nNR4R14。
當(dāng)R2，是任選地被取代雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基環(huán)，其優(yōu)選是吡咯烷、哌啶、哌嗪或嗎啉環(huán)，或吡咯烷基烷基、哌啶基烷基、哌嗪基烷基或嗎啉基烷基環(huán)。更優(yōu)選，其是哌啶或被烷基取代的哌啶，如N-甲基哌啶。
優(yōu)選的取代基包括鹵素，C1-10烷基，鹵代的C1-10烷基，(CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nOR6和(CR10R20)nC(Z)OR6。
優(yōu)選當(dāng)X是基團(tuán)S(O)mR2時(shí)，R2是被取代的或未被取代的C1-10烷基、芳基或芳基烷基。
優(yōu)選，當(dāng)X是基團(tuán)(CH2)nNR4R14時(shí)，n優(yōu)選是0或1，更優(yōu)選0。優(yōu)選如果R4和R14基團(tuán)環(huán)合的環(huán)是5或6員環(huán)，如含吡咯烷、哌啶、哌嗪或嗎啉的環(huán)，該環(huán)可以任選地被取代。優(yōu)選，當(dāng)R4或R14是任選地被取代C1-6烷基，其鏈可以是直鏈或支鏈時(shí)，其被如下基團(tuán)取代一次或多次，適當(dāng)?shù)?至4次，優(yōu)選1或2次鹵素；羥基；羥基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；鹵代的C1-10烷氧基；S(O)mC1-4烷基，其中m是0、1或2；NR4R14，如氨基或單或-二C1-6烷基取代的氨基或其中所述R4R14可以與它們連接的氮原子一起環(huán)合形成5至7員環(huán)，其任選地含有另外一個(gè)雜原子，其選自O(shè)/N/S；C3-7環(huán)烷基；C3-7環(huán)烷基C1-10烷基；鹵代的C1-10烷基，如CF2CF2H，或CF3；任選地被取代的芳基，如苯基，或任選地被取代的芳基烷基，如芐基或苯乙基；且其中這些芳基或芳基烷基本身也可以被如下基團(tuán)取代一至二次鹵素；羥基；羥基取代的烷基；C1-10烷氧基；S(O)mC1-4烷基；氨基，單或二C1-6烷基取代的氨基，如在NR4R14基團(tuán)中；C1-4烷基，或CF3。
優(yōu)選，所述烷基鏈?zhǔn)侵ф?，如在叔丁基或異丙基中。更?yōu)選所述烷鏈獨(dú)立地被如下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、羥基、氨基或者單或二C1-4烷基取代的氨基。
優(yōu)選，當(dāng)X是基團(tuán)(CH2)nNR2R4時(shí)，n優(yōu)選是0或1，更優(yōu)選0。所述R2基團(tuán)優(yōu)選是氫原子，被取代的或未被取代的烷基，被取代的或未被取代的雜環(huán)基，被取代的或未被取代的雜環(huán)基烷基，被取代的或未被取代的雜芳基，或被取代的或未被取代的雜芳基烷基。此類基團(tuán)優(yōu)選包括4-嗎啉基乙基，吡咯基乙基，哌啶基乙基，吡啶基乙基或哌啶。
優(yōu)選，當(dāng)X是基團(tuán)R2時(shí)，則R2優(yōu)選是任選地被取代的雜芳基，如咪唑或四唑，或任選地被取代的雜環(huán)，如吡咯烷、哌啶、哌嗪或嗎啉環(huán)在本文中，除非特別限定，“任選地被取代的”意指，其可以在合適部分被如下基團(tuán)獨(dú)立地取代一次或多次的基團(tuán)鹵素，如氟、氯、溴或碘；羥基；羥基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基，如甲氧基或乙氧基；鹵代的C1-10烷氧基；S(O)m烷基，其中m是0、1或2，如甲硫基，甲基亞磺?；蚣谆酋；籒R4R14，如氨基或單或-二C1-4烷基取代的氨基，或其中所述R4R14可以與它們連接的氮原子一起環(huán)合形成5至7員環(huán)，其任選地含有另外一個(gè)雜原子，其選自O(shè)/N/S；C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基，或C3-7環(huán)烷基C1-10烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基等，或環(huán)丙基甲基；鹵代的C1-10烷基，如CF2CF2H，或CF3；任選地被取代的芳基，如苯基，或任選地被取代的芳基烷基，如芐基或苯乙基；且其中所述芳基或芳基烷基本身也可以被如下基團(tuán)取代一至二次鹵素；羥基；羥基取代的烷基；C1-10烷氧基；S(O)m烷基；氨基，單或二C1-4烷基取代的氨基，如在NR4R14基團(tuán)中；C1-4烷基，或CF3。
適宜的可藥用鹽是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，并包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸的堿鹽，如鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，乙酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，乳酸，草酸，琥珀酸，富馬酸，馬來(lái)酸，苯甲酸，水楊酸，苯乙酸和扁桃酸的鹽。
此外，式(I)至(IV)化合物的可藥用鹽也可以與藥用陽(yáng)離子形成，例如，如果某一取代基含有羧基。適宜的藥用陽(yáng)離子是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，并包括堿金屬、堿土金屬、銨和季銨陽(yáng)離子。
術(shù)語(yǔ)“鹵原子”或“鹵素”在本文中指氯、氟、溴和碘。
除非對(duì)鏈長(zhǎng)另行限定，術(shù)語(yǔ)“C1-10烷基”或“烷基”或“烷基1-10”在本文中指1至10個(gè)碳原子的直鏈和支鏈基團(tuán)，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基等。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”在本文中指環(huán)狀基團(tuán)，優(yōu)選含有3至8個(gè)碳原子，包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”在本文中指環(huán)狀基團(tuán)，優(yōu)選含有5至8個(gè)碳原子，其具有至少一個(gè)雙鍵，包括但不限于環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基等。
除非其鏈長(zhǎng)進(jìn)行了具體限定，術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”在本文中出現(xiàn)時(shí)都指含有2-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
術(shù)語(yǔ)“芳基”在本文中指苯基和萘基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”(就其本身或在任何結(jié)合形式中，如“雜芳基氧基”或“雜芳基烷基”)在本文中指5-10員芳環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)含有選自N、O或S的一個(gè)或多個(gè)雜原子，例如，但不限于吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、異喹啉、喹唑啉、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、噻二唑、四唑、三唑、咪唑或苯并咪唑。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”(就其本身或在任何結(jié)合形式中，如“雜環(huán)基烷基”)在本文中指飽和或部分不飽和的4-10員環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)含有選自N、O或S的一個(gè)或多個(gè)雜原子，例如，但不限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、四氫吡喃或咪唑烷。
術(shù)語(yǔ)“芳烷基”或“雜芳基烷基”或“雜環(huán)基烷基”或“環(huán)烷基烷基”或“環(huán)烯基烷基”在本文中指如上所定義的C1-4烷基鏈，該鏈分別與芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基或環(huán)烯基連接，除非另行說(shuō)明，芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基或環(huán)烯基也如本文中所定義。
術(shù)語(yǔ)“亞磺?；痹诒疚闹兄赶鄳?yīng)硫化物的氧化物S(O)；術(shù)語(yǔ)“硫代”指硫化物；而術(shù)語(yǔ)“磺?；敝竿耆趸腟(O)2部分。
術(shù)語(yǔ)“芳酰基”在本文中指C(O)Ar，其中Ar是苯基、萘基或定義如上的芳烷基衍生物，這樣的基團(tuán)包括但不限于芐基和苯乙基。
術(shù)語(yǔ)“烷?；痹诒疚闹兄窩(O)C1-10烷基，其中所述烷鏈定義如上。
應(yīng)意識(shí)到本發(fā)明的化合物可以以立體異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體(regioisomers)或非對(duì)映異構(gòu)體的形式存在。這些化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，并可以以外消旋和旋光形式存在。所有這些化合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
式(I)至(IV)和(Ia)至(IVa)化合物的示例性化合物包括合成實(shí)施例中所描述的及下文中所指出的化合物，以及它們的可藥用鹽。
式(I)的示例性化合物，包括7-甲硫基(methylsulfanyl)-5-苯基-1-(1-苯基乙基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮式(Ia)的示例性化合物，包括7-甲硫基-5-苯基-1-(1-苯基乙基)-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮式(II)的示例性化合物，包括5-芐基-7-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-1-苯基-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮式(IIa)的示例性化合物，包括5-芐基-7-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-1-苯基-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮式(III)的示例性化合物，包括7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，5-二苯基-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮式(IIIa)的示例性化合物，包括7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，5-二苯基-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮式(IV)的示例性化合物，包括但不限于，1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-甲硫基-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；式(IVa)的示例性化合物，包括7-甲硫基-1，5-二苯基-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮。
式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物可以通過(guò)使用本文中描述的合成方法來(lái)制備。所提供的合成方法用于制備具有多種不同R1、R2、Y、X和R3基團(tuán)的式(I)至(V)化合物，它們的反應(yīng)使用適當(dāng)保護(hù)的可選擇的取代基，以與本文中概述的反應(yīng)相適應(yīng)。在這些情況中，隨后脫保護(hù)得到其性質(zhì)一般性公開的化合物。
一旦已建立母核，其它式(I)化合物可以通過(guò)使用本領(lǐng)域熟知的官能團(tuán)相互轉(zhuǎn)變的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來(lái)制備。例如由CO2CH3和HNR4R14在CH3OH中通過(guò)在催化量的金屬氰化物如NaCN的存在或不存在下加熱得到C(O)NR4R14；由OH與例如ClC(O)R3在吡啶中得到OC(O)R3；由NHR10與異硫氰酸烷基酯或硫氰酸得到NR10-C(S)NR4R14；由NHR10與氯甲酸烷基酯得到NR10C(O)OR7；由NHR10通過(guò)用異氰酸酯如HN＝C＝O或R10N＝C＝O處理得到NR10C(O)NR4R14；由NHR10通過(guò)用Cl-C(O)R7在吡啶中處理得到NR10-C(O)R7；由C(NR4R14)SR3與H3NR3+OAc-通過(guò)在醇中加熱得到C(＝NR10)NR4R14；由C(S)NR4R14與R6-I在惰性溶劑如丙酮中得到C(NR4R14)SR3；由C(S)NH2與HNR4R14-C(＝NCN)-NR4R14得到C(S)NR4R14(其中R4或R14不是氫原子)，HNR4R14-C(＝NCN)-NR4R14由C(＝NR4R14)-SR3與NH2CN通過(guò)在無(wú)水醇中加熱得到，或由C(＝NH)-NR4R14通過(guò)用BrCN和NaOEt在EtOH中處理得到；由NHR10通過(guò)在吡啶中用ClSO2R3加熱處理得到NR10SO2R3；由NR10C(O)R6通過(guò)用Lawesson試劑[2，4-雙(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫雜二磷雜環(huán)丁烷(dithiadiphosphetane)-2，4-二硫化物]處理得到NR10C(S)R6；由NHR6用三氟甲磺酸酐和堿處理得到NR10SO2CF3，其中R3、R6、R7、R10、R4和R14如本文式(IV)中所定義。
此外，本文中多種取代基的其它前體可以是式(I)至(V)化合物的其它基團(tuán)，其可以通過(guò)使用該官能團(tuán)轉(zhuǎn)變的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行轉(zhuǎn)變。例如，在式(IV)化合物中使用S-烷基中間體作為X，其被氧化并用適宜的親核試劑取代得到式(IV)的其它終產(chǎn)物。又如，其中一部分是鹵代的C1-10烷基時(shí)，通過(guò)與適宜的疊氮鹽反應(yīng)，其可以轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的C1-10烷基N3衍生物，如果需要隨后可以還原為相應(yīng)的C1-10烷基NH2化合物，其依次可以與R7S(O)2X反應(yīng)，其中X是鹵素(例如，氯)，得到相應(yīng)的C1-10烷基NHS(O)2R7化合物。
或者，其中該部分是鹵代的C1-10-烷基時(shí)，其可以與胺R4R14NH反應(yīng)得到相應(yīng)的C1-10烷基NR4R14化合物，或可以與R7SH的堿金屬鹽反應(yīng)得到相應(yīng)的C1-10烷基SR7化合物。
用于羥基和氮原子基團(tuán)的適宜保護(hù)基是本領(lǐng)域熟知的，并在很多文獻(xiàn)中進(jìn)行了描述，例如，Protecting Groups inOrganic Synthesis，Greene TW，Wiley-Interscience，New York，1981。羥基的保護(hù)基的適宜實(shí)例包括甲硅烷基醚，如叔丁基二甲基或叔丁基二苯基甲硅烷基醚，以及烷基醚，如通過(guò)可變連接的烷基鏈(CR10R20)n連接的甲基醚。
式(I)至(V)和(Ia)至(Va)化合物的藥用酸加成鹽可以通過(guò)已知的方法，例如用適量的酸在適宜溶劑的存在下處理獲得。
方案1 在本文的方案I和II中，X1是C1-10烷基、芳基或雜芳基而Y-R1如式(IV)化合物所定義。
商購(gòu)的4，6-二羥基-2-甲硫基嘧啶(1)(其也可以通過(guò)文獻(xiàn)中的方法制備，并按照如下描述利用，可以使用除S-甲基外的S-烷基或S-芳基)通過(guò)文獻(xiàn)方法[見Santilli等，J.Heterocycl.Chem.1971，8，445-453]轉(zhuǎn)變?yōu)殡?3)。化合物3通過(guò)類似于針對(duì)相關(guān)化合物描述的方法與一當(dāng)量的胺反應(yīng)，得到2-甲硫基-4-氯-6-氨基-嘧啶-5-甲腈(4)[See Tumkevicius，S.Liebigs Ann.1995，1703-1705]。
使用鈀催化劑如四(三苯基膦)合鈀(O)催化劑，以良好至優(yōu)異的收率進(jìn)行了4與芳基硼酸的Suzuki反應(yīng)?；蛘撸梢杂梅蓟螂s芳基有機(jī)鋅、有機(jī)銅、有機(jī)錫或其它已知的有機(jī)金屬試劑進(jìn)行(4)的聯(lián)芳基偶聯(lián)反應(yīng)，得到聯(lián)芳基交聯(lián)產(chǎn)物[例如，見Solberg，J.；Undheim，K.ActaChemica Scandinavia1989，62-68]。也可以用氮原子親核試劑來(lái)完成對(duì)4的氯的取代[對(duì)于相關(guān)氨基化，見美國(guó)專利3,631,045和3,910,9131。也可以用含S親核試劑，或含O的或烷基親核試劑取代4的氯[見Tumkevicius，S.Liebigs Ann.1995，1703-1705]。
7-甲基氨磺?；?1，5-二取代-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(7)通過(guò)將腈(5)還原來(lái)制備，優(yōu)選用氫化物還原劑，如氫化鋰鋁或NaB2H7，優(yōu)選在醚溶劑中，如THF、Et2O、甘醇二甲醚或二噁烷，該反應(yīng)產(chǎn)生二胺(6)。在這些情況下，官能團(tuán)與多數(shù)反應(yīng)性氫化物還原劑不相容，其它供選擇的腈還原方法包括在H3PO4中二碘化釤，阮內(nèi)鎳催化的氫化反應(yīng)，或硼氫化鈉-氯化鈷催化的還原反應(yīng)。所得二胺6可以與羰基二咪唑或混合酸酐如氯甲酸乙酯環(huán)合為(7)，或者對(duì)于反應(yīng)性差的二胺，與光氣或三光氣和適宜的叔胺堿在溫度-78°和100℃下反應(yīng)。
用一個(gè)和兩個(gè)當(dāng)量的間氯過(guò)苯甲酸或Oxone氧化硫化物(7)，得到亞砜或砜。也可以用OsO4和催化量的叔胺N-氧化物將硫化物氧化為砜。硫化物氧化的其它方法包括用過(guò)氧化氫、其它過(guò)酸、氧、臭氧、有機(jī)過(guò)氧化物、高錳酸鉀和高錳酸鋅、過(guò)硫酸鉀和次氯酸鈉的氧化方法。
與式(IV)化合物有關(guān)的2-嘧啶基砜和亞砜，其中X是SO-烷基或SO2-烷基，在文獻(xiàn)中已有報(bào)道，其可以被很多的親核試劑取代。因此，式(IV)化合物的類似物，其中X是烷基砜或亞砜，可以被伯和仲烷基胺取代，不用其它堿催化，該反應(yīng)優(yōu)選在在極性非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行，溶劑例如但不限于N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)，并根據(jù)該胺的親核性在不同的溫度下進(jìn)行。例如，用乙醇胺取代式(IV)化合物的類似物的砜，在NMP中在約65℃下進(jìn)行30，而位阻更大的胺如三(羥基甲基)氨基甲烷需要較高的溫度和較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間(如約80℃和約24小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間)。也可以用被取代的芳基胺和雜芳基胺在較高溫度下取代該砜，有時(shí)需要形成芳基或雜芳基胺陰離子，如在DMSO中與氫化鈉或其它適宜的堿形成。此外，式(IV)化合物的亞砜類似物可以容易地用芳基和雜芳基胺的銨鹽來(lái)取代，如在以前的專利文獻(xiàn)(WO 9932121)中所述。
同樣，(IV)的亞砜和砜類似物可以用芳基或雜芳基或烷基硫醇、或者烷基或芳基或雜芳基醇來(lái)取代。例如，含有砜作為X取代基的IV的類似物可以用醇化鈉在該醇中進(jìn)行取代，或者反應(yīng)性的醇鹽或酚鹽親核試劑可以由該醇或酚與適宜的堿如NaH或雙-三甲基甲硅烷基胺基鈉在極性非質(zhì)子溶劑如DMSO中生成。
類似地，與(IV)有關(guān)的2-嘧啶基砜可以用碳親核試劑如芳基或烷基Grignard試劑或相關(guān)的有機(jī)金屬如有機(jī)鋰、鋅、錫或硼進(jìn)行取代。在一些情況下，這些反應(yīng)需要過(guò)渡金屬催化，如用Pd或Ni催化劑。通過(guò)與NaH或其它適宜的堿在THF中產(chǎn)生陰離子，用氰化物、丙二酸鹽陰離子、未活化的烯醇鹽或雜環(huán)C親核試劑如1-甲基咪唑陰離子，來(lái)取代相關(guān)的2-嘧啶砜，這樣的反應(yīng)也已有先例(見，例如，Chem Pharm Bull.1987，4972-4976)。例如，式(IV)化合物的類似物，其中X是烷基砜，可以用由正丁基鋰處理1-甲基咪唑產(chǎn)生的1-甲基咪唑的陰離子，在溶劑如THF中在溫度約-70℃下進(jìn)行取代，得到取代在咪唑C-2上的C-烷基化產(chǎn)物。
在7位未取代的3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(9)(方案1)可以通過(guò)阮內(nèi)鎳氫解SMe化合物(7)獲得，還可以通過(guò)由無(wú)S烷基取代基的1(在方案1)中直接合成來(lái)獲得。
式(IVa)化合物類似物的氧化系列可以由5通過(guò)用適宜的氫化物還原劑如二異丁基氫化鋁將該腈部分還原來(lái)制備，該反應(yīng)優(yōu)選在低溫和避免水解的條件下進(jìn)行，得到亞胺(方案2)。用光氣和反應(yīng)性較小的光氣等同物如羰基二咪唑環(huán)合該亞胺，得到1a(方案2)。方案2 用芳基取代基在3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮的7位進(jìn)行的取代反應(yīng)，也可以如下面的方案3中所述，容易地通過(guò)處理2-芳基嘧啶來(lái)完成。雖然該方案中顯示了R1和X作為芳基，但是在本文中其僅僅是為了陳述的目的。
方案3 本發(fā)明的另一方面是式(A)的中間體化合物 其中Y-R1和R3如本文中式(IV)所定義；而X1是C1-10烷基、芳基或雜芳基。優(yōu)選X1是C1-10烷基，更優(yōu)選甲基或丙基。
本發(fā)明的另一方面是式(C)的中間體化合物 其中Y-R1和R3如本文中式(IV)所定義；而X1是C1-10烷基、芳基或雜芳基。優(yōu)選X1是C1-10烷基，更優(yōu)選甲基或丙基。
治療方法式(I)至(V)和(Ia)至(Va)的化合物或其可藥用鹽可以用于制備預(yù)防或治療任何人或其它哺乳動(dòng)物中，由于過(guò)度的或失調(diào)的細(xì)胞因子產(chǎn)生，或由于CSBP蛋白產(chǎn)生的劇增或過(guò)度或失調(diào)而加重或引起的疾病的藥物，所述細(xì)胞因子的產(chǎn)生源自此類哺乳動(dòng)物的細(xì)胞，例如，但不限于，單核細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞。
為了本發(fā)明的目的，除非另行指出，式(I)至(V)和(Ia)至(Va)的化合物都稱為式(I)的化合物。
式(I)的化合物能抑制促炎細(xì)胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8和TNF，并因此用于治療中。IL-1、IL-6、IL-8和TNF影響多種不同的細(xì)胞和組織，而這些細(xì)胞因子以及得自白細(xì)胞的其它細(xì)胞因子，是多種不同疾病和病癥的重要和關(guān)鍵的炎性介體。抑制這些促炎細(xì)胞因子有利于控制、降低和減輕很多此類疾病。
因此，本發(fā)明提供了治療細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給藥干擾細(xì)胞因子有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。
式(I)化合物可以抑制誘導(dǎo)促炎蛋白，如COX-2，其還有很多其它名稱，如前列腺素胞內(nèi)過(guò)氧化物(endoperoxide)合酶-2(PGHS-2)，并因此用于治療中。該環(huán)加氧酶(CO)路徑的這些促炎脂類介體由誘導(dǎo)的COX-2酶產(chǎn)生。因此，COX-2(其引起得自花生四烯酸的影響多種不同細(xì)胞和組織的產(chǎn)物如前列腺素的產(chǎn)生)的調(diào)節(jié)，是多種不同疾病和病癥的重要和關(guān)鍵炎性介體。COX-1的表達(dá)不受式(I)化合物的影響。對(duì)COX-2的選擇性抑制可以減輕或免去與抑制COX-1隨之抑制對(duì)細(xì)胞保護(hù)作用必需的前列腺素有關(guān)的潰瘍傾向。因此，對(duì)這些促炎性介體的抑制有利于控制、降低和減輕很多此類疾病。最顯著的是，這些炎性介體，特別是前列腺素，已涉及疼痛，例如，在疼痛受體的敏化和水腫中。因此，疼痛處置的此方面包括治療神經(jīng)肌肉疼痛、頭痛、癌癥疼痛和關(guān)節(jié)炎疼痛。通過(guò)抑制COX-2酶的合成，式(I)化合物或其可藥用鹽，用于預(yù)防和治療人和其它哺乳動(dòng)物。
因此，本發(fā)明提供了抑制COX-2合成的方法，該方法包括給藥有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明還提供了通過(guò)抑制COX-2酶的合成預(yù)防性治療人或其它哺乳動(dòng)物的方法。
具體地講，式(I)化合物或其可藥用鹽用于預(yù)防或治療人或其它哺乳動(dòng)物中的任何疾病，該疾病由此類哺乳動(dòng)物的細(xì)胞，例如，但不限于單核細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1、IL-6、IL-8或TNF的過(guò)度或失調(diào)而加重或引起。
因此，在另一方面，本發(fā)明涉及抑制有此需要的哺乳動(dòng)物中IL-1的產(chǎn)生的方法，其中包括向所述哺乳動(dòng)物給藥有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。
存在很多疾病，其中IL-1產(chǎn)生的過(guò)度或失調(diào)牽涉此疾病的加重和/或引起。這些疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，腦膜炎，局部和出血性中風(fēng)，神經(jīng)外傷/閉合性顱腦損傷，中風(fēng)，內(nèi)毒素血癥和/或中毒性休克綜合征，其它急性或慢性炎性疾病如內(nèi)毒素引起的炎性反應(yīng)或炎性腸疾病，結(jié)核病，動(dòng)脈粥樣硬化，肌肉退化，多發(fā)性硬化，惡病質(zhì)，骨吸收，牛皮癬性關(guān)節(jié)炎，萊特爾氏綜合征，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)，外傷性關(guān)節(jié)炎，風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎和急性滑膜炎。最近有證據(jù)還將IL-1活性與糖尿病、胰腺呦赴々膊『馱繢閑猿沾裊 翟諞黃稹￡用CSAID治療的CSBP介導(dǎo)的疾病可包括，不限于神經(jīng)變應(yīng)性疾病，如早老性癡呆(如上所述)、帕金森氏病和多發(fā)性硬化等。
在另一方面，本發(fā)明涉及抑制有此需要的哺乳動(dòng)物中TNF的產(chǎn)生的方法，其中包括給所述哺乳動(dòng)物使用有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。
TNF產(chǎn)生的過(guò)度和失調(diào)已牽涉一些疾病的介導(dǎo)或惡化，其中包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性脊椎炎，骨關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎及其它關(guān)節(jié)病癥，敗血癥，膿毒性休克，內(nèi)毒素性休克，革蘭氏陰性敗血癥，中毒性休克綜合征，成人呼吸窘迫綜合癥，慢性肺炎和慢性阻塞性肺病，矽肺，肺肉瘤病，骨吸收病如骨質(zhì)疏松，心臟、腦和腎再灌注損傷，移植物抗宿主反應(yīng)，同種移植物排斥反應(yīng)，由于感染引起的發(fā)燒和肌痛如流感，腦部感染包括腦炎(包括HIV引起的類型)，腦型瘧，腦膜炎，局部缺血性中風(fēng)和出血性中風(fēng)，感染后繼發(fā)噁病質(zhì)或惡性腫瘤，獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)繼發(fā)的惡病質(zhì)，AIDS，ARC(AIDS相關(guān)綜合征)，瘢痕形成，瘢痕組織形成，炎性腸疾病，節(jié)段性回腸炎，潰瘍性結(jié)腸炎和發(fā)熱。
式(I)化合物還用于治療病毒感染，其中這樣的病毒對(duì)通過(guò)TNF的上調(diào)敏感，或會(huì)在體內(nèi)引起TNF產(chǎn)生。本發(fā)明中要進(jìn)行治療的病毒是作為感染的結(jié)果產(chǎn)生TNF的病毒，或者是對(duì)抑制，例如，通過(guò)抑制TNF的式(I)化合物直接或間接降低復(fù)制所造成的抑制敏感的病毒。這樣的病毒包括但不限于HIV-1、HIV-2和HIV-3，巨細(xì)胞病毒(CMV)，流感病毒，腺病毒和皰疹病毒，例如，但不限于帶狀皰疹和單純性皰疹病毒。因此，在另一方面，本發(fā)明涉及治療感染了人類免疫缺陷病毒(HIV)的哺乳動(dòng)物的方法，該方法包括給這樣的哺乳動(dòng)物使用抑制TNF有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。
還認(rèn)識(shí)到IL-6和IL-8都產(chǎn)生于鼻病毒(HRV)感染期間，并是感冒的發(fā)病和與HRV感染有關(guān)哮喘的加劇的原因(Turner等，(1998)，Clin.Infec.Dis.，Vol26，p840；Teren等，(1997)，Am JRespirCritCare Med vol 155，p1362；Grunberg等(1997)，Am JRespirCritCare Med 156609和Zhu等，JClinInvest(1996)，97421)。在體外，還已表明用HRV感染肺上皮細(xì)胞導(dǎo)致IL-6和IL-8的產(chǎn)生(Subauste等，J.Clin.Invest.1995，96549)。上皮細(xì)胞代表了HRV感染的原發(fā)部位。因此，本發(fā)明的另一方面是降低與鼻病毒感染有關(guān)的炎癥的治療方法，該方法沒有必要直接作用于病毒本身。
式(I)化合物還可以用于除人以外的，需要抑制TNF產(chǎn)生的哺乳動(dòng)物的獸醫(yī)治療中。動(dòng)物中需要治療(治療性或預(yù)防性)的TNF介導(dǎo)的疾病包括如上所述的疾病，特別是病毒感染。這樣的病毒感染的實(shí)例包括，但不限于，慢病毒屬感染，例如，馬傳染性貧血病毒，山羊關(guān)節(jié)炎病毒，綿羊髓鞘脫落病毒或maedi病毒，或者逆轉(zhuǎn)錄病毒感染，例如，但不限于貓免疫缺陷病毒(FIV)，牛免疫缺陷病毒或犬免疫缺陷病毒或其它逆轉(zhuǎn)錄病毒感染。
式(I)化合物也可以局部使用，用來(lái)治療或預(yù)防過(guò)量細(xì)胞因子如IL-1或TNF產(chǎn)生所介導(dǎo)的或加重的局部疾病，如炎性關(guān)節(jié)、濕疹、牛皮癬及其它炎性皮膚病如曬傷；炎性眼病包括結(jié)膜炎；發(fā)熱、疼痛和與炎癥有關(guān)的其它病癥。牙周疾病也發(fā)生細(xì)胞因子產(chǎn)生的情況，既可以是局部的又可以是系統(tǒng)的。因此，使用式(I)化合物控制此種口腔疾病如齒齦炎和牙周炎中與細(xì)胞因子產(chǎn)生有關(guān)的炎癥，是本發(fā)明的另一方面。
式(I)化合物還顯示出抑制IL-8(白介素-8，NAP)的產(chǎn)生。因此，在另一方面，本發(fā)明涉及抑制有此需要的哺乳動(dòng)物中IL-8產(chǎn)生的方法，其中包括給所述哺乳動(dòng)物使用有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。
有很多疾病，其中IL-8產(chǎn)生的過(guò)度和失調(diào)牽涉加劇和/或引起疾病。這些疾病特征在于大量的嗜中性白細(xì)胞浸潤(rùn)，例如牛皮癬，炎性腸疾病，哮喘，心臟、腦和腎再灌注損傷，成人呼吸窘迫綜合癥，血栓形成和腎小球性腎炎。所有這些疾病與IL-8產(chǎn)生的增加有關(guān)，IL-8引起嗜中性白細(xì)胞向炎癥部位的趨化性。與其它炎性細(xì)胞因子(IL-1，TNF和IL-6)目反，IL-8具有促進(jìn)嗜中性白細(xì)胞趨化性和活化的獨(dú)特性質(zhì)。因此，抑制IL-8的產(chǎn)生將導(dǎo)致嗜中性白細(xì)胞浸潤(rùn)的直接降低。
式(I)化合物以足以抑制細(xì)胞因子，特別是IL-1、IL-6、IL-8或TNF產(chǎn)生的量給藥，以便將其下調(diào)至正常水平，或者在一些情況下下調(diào)至正常水平以下，從而減輕或預(yù)防疾病。例如，在本發(fā)明的文本中，IL-1、IL-6、IL-8或TNF的異常水平的構(gòu)成要素為(i)游離(沒有與細(xì)胞結(jié)合)的IL-1、IL-6、IL-8或TNF水平大于或等于每毫升1pg；(ii)任何與細(xì)胞有關(guān)的IL-1、IL-6、IL-8或TNF；或(iii)細(xì)胞或組織中IL-1、IL-6、IL-8或TNF mRNA的存在超過(guò)基線水平，其中分別產(chǎn)生IL-1、IL-6、IL-8或TNF。
式(I)化合物是細(xì)胞因子，特別是IL-1、IL-6、IL-8和TNF的抑制劑的發(fā)現(xiàn)，是基于式(I)化合物在本文中描述的體外檢測(cè)中對(duì)IL-1、IL-8和TNF產(chǎn)生的作用。
在本說(shuō)明書中，術(shù)語(yǔ)“抑制IL-1(IL-6、IL-8或TNF)產(chǎn)生”指a)通過(guò)抑制所有細(xì)胞，包括但不限于單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞，細(xì)胞因子的內(nèi)釋放，將人體中細(xì)胞因子(IL-1，IL-6，IL-8或TNF)的過(guò)度的體內(nèi)水平降低指正常水平或正常水平以下；b)在基因水平將人細(xì)胞因子(IL-1，IL-6，IL-8或TNF)的體內(nèi)水平，從過(guò)度下調(diào)至正常水平或正常水平以下；c)作為翻譯后事件，通過(guò)抑制細(xì)胞因子(IL-1，IL-6，IL-8或TNF)的直接合成進(jìn)行下調(diào)；或者d)在翻譯水平將人體中細(xì)胞因子(IL-1，IL-6，IL-8或TNF)的體內(nèi)水平，從過(guò)度下調(diào)至正常水平或正常水平以下。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“TNF介導(dǎo)的疾病或病癥”指其中TNF起到了一定作用的任何及所有疾病，此作用或者通過(guò)TNF本身的產(chǎn)生，或者通過(guò)TNF引起其它單核因子釋放而引起，其它單核因子例如但不限于IL-1、IL-6或IL-8。例如，IL-1是主要組分，且其產(chǎn)生或作用出于對(duì)TNF的應(yīng)答而加劇或分泌的疾病，將因此被看做是TNF介導(dǎo)的疾病。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“細(xì)胞因子”指影響細(xì)胞功能的任何分泌的多肽，且其是調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、炎性反應(yīng)和血生成反應(yīng)中細(xì)胞之間相互作用的分子。細(xì)胞因子包括但不限于單核因子和淋巴因子，不論它們是何種細(xì)胞產(chǎn)生的。例如，單核因子一般指由單核細(xì)胞如巨噬細(xì)胞和/或單核細(xì)胞產(chǎn)生并分泌的。但是，很多其它細(xì)胞也產(chǎn)生單核因子，如天然殺傷細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜中性白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、腦星形細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞、表皮角質(zhì)形成細(xì)胞和B-淋巴細(xì)胞。淋巴因子一般指淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的。細(xì)胞因子的實(shí)例包括，但不限于，白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和腫瘤壞死因子β(TNF-β)。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“細(xì)胞因子干擾量”或“細(xì)胞因子抑制量”指當(dāng)給患者使用來(lái)預(yù)防或治療由細(xì)胞因子產(chǎn)生的過(guò)度或失調(diào)而加劇或引起的疾病時(shí)，引起細(xì)胞因子的體內(nèi)水平降低至正常水平或正常水平以下的式(I)化合物的有效量。。
在本文中，在短語(yǔ)“抑制細(xì)胞因子以治療HIV感染病人”中的細(xì)胞因子指牽涉如下問題的細(xì)胞因子(a)引發(fā)和/或維持T細(xì)胞活化和/或活化的T細(xì)胞介導(dǎo)的HIV基因表達(dá)和/或復(fù)制和/或(b)任何與細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病有關(guān)的問題，如惡病質(zhì)或肌肉退化。
由于TNF-β(也稱為淋巴毒素)與TNF-α(也稱為惡液質(zhì)素)結(jié)構(gòu)非常相似，并由于它們各引起類似的生物反應(yīng)并結(jié)合相同的細(xì)胞受體，故TNF-α和TNF-β都能被本發(fā)明化合物抑制，并因此在本文中，除非另行特別描述，將它們統(tǒng)稱為“TNF”。
MAP激酶家族的一員，或者稱為CSBP、p38或RK，已由若干實(shí)驗(yàn)室獨(dú)立地鑒定。在被范圍很廣的刺激物如物理化學(xué)的應(yīng)力刺激和用脂多糖或促炎細(xì)胞因子如白介素-1和腫瘤壞死因子處理時(shí)，已觀察到不同細(xì)胞系中通過(guò)雙重磷酸化作用，激活此新的蛋白激酶。已測(cè)定出本發(fā)明的細(xì)胞因子生物合成抑制劑，式(I)化合物是CSBP/p38/RK激酶活性的有效的和選擇性的抑制劑。這些抑制劑有助于檢測(cè)參與炎性反應(yīng)的信號(hào)路徑。具體地講，確定的信號(hào)傳導(dǎo)路徑第一次可以指定為巨噬細(xì)胞的細(xì)胞因子產(chǎn)生中脂多糖的作用。除了已提及的疾病外，還包括對(duì)如下疾病的治療中風(fēng)，神經(jīng)外傷，心臟和腎再灌注損傷，充血性心力衰竭，冠狀動(dòng)脈旁路搭橋(CABG)術(shù)，慢性腎衰竭，血管生成及相關(guān)病變，如癌癥，血栓形成，腎小球性腎炎，糖尿病和胰腺β細(xì)胞，多發(fā)性硬化，肌肉退化，濕疹，牛皮癬，曬傷和結(jié)膜炎。
在一些動(dòng)物模型中隨后檢測(cè)CSBP抑制劑的抗炎活性。為了顯示細(xì)胞因子抑制劑的獨(dú)特活性，選擇對(duì)環(huán)加氧酶抑制劑相對(duì)而言不敏感的模型系統(tǒng)。此抑制劑在很多這樣的體內(nèi)研究中顯示出了顯著的活性。最顯著的是，其在膠原引起的關(guān)節(jié)炎模型中的有效性，以及其在內(nèi)毒素休克模型中對(duì)TNF產(chǎn)生的抑制。在后一個(gè)研究中，TNF的血漿水平的降低與存活和防止與內(nèi)毒素休克有關(guān)的死亡有關(guān)。另一非常重要之處是，該化合物在抑制大鼠胎兒長(zhǎng)骨器官培養(yǎng)系統(tǒng)中的有效性。Griswold等，(1988)ArthritisRheum.311406-1412；Badger等，(1989)Circ.Shock 27，51-61；Votta等，(1994)in vitro.Bone15，533-538；Lee等，(1993).B Ann.N.Y.Acad.Sci.696，149-170。
帶有不適當(dāng)?shù)难苌沙煞值穆约膊楦鞣N眼新血管形成，如糖尿病性視網(wǎng)膜病和黃斑變性。具有脈管系統(tǒng)增殖的過(guò)度和增加問題的其它慢性疾病，為腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移、動(dòng)脈粥樣硬化及某些關(guān)節(jié)性疾病。因此，CSBP激酶抑制劑將用于阻斷這些疾病的血管生成。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“脈管系統(tǒng)增殖的過(guò)度和增加”包括但不限于其特征為血管瘤的疾病和眼病。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“不適當(dāng)?shù)难苌伞卑ǖ幌抻谄涮卣鳛榘榘l(fā)組織增殖的囊性增殖的疾病，例如，在癌癥、轉(zhuǎn)移瘤、關(guān)節(jié)炎和動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)生的。
本發(fā)明的另一方面是為有此需要的人治療感冒或人鼻病毒(HRV)、其它腸道病毒、冠狀病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸系統(tǒng)合胞體病毒或腺病毒引起的呼吸系統(tǒng)病毒感染的方法，該方法包括給所述病人使用有效量的CBSP/p38抑制劑。
本發(fā)明的另一方面是為有此需要的病人治療(包括預(yù)防)流感引起的肺炎的方法，該方法包括給所述病人使用有效量的CBSP/p38抑制劑。
本發(fā)明還涉及CSBP/p38激酶抑制劑治療(包括預(yù)防)與人鼻病毒(HRV)、其它腸道病毒、冠狀病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸系統(tǒng)合胞體病毒或腺病毒的病毒感染有關(guān)的炎癥的用途。
具體地講，本發(fā)明涉及對(duì)人的病毒感染的治療，該感染由人鼻病毒(HRV)、其它腸道病毒、冠狀病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸系統(tǒng)合胞體病毒或腺病毒引起。具體地講，本發(fā)明針對(duì)加重哮喘(由此類感染引起)的呼吸系統(tǒng)病毒感染、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、中耳炎和鼻竇炎。雖然人們可能知道抑制IL-8或其它細(xì)胞因子可以有利于治療鼻病毒，但是相信用p38激酶的抑制劑來(lái)治療HRV或引起感冒的其它呼吸系統(tǒng)病毒感染，這是新的。
應(yīng)注意本文中治療的呼吸系統(tǒng)病毒感染還可以與繼發(fā)的細(xì)菌感染有關(guān)，如中耳炎、鼻竇炎或肺炎。
在本文中，治療可以包括用于易患此類感染的群體中的預(yù)防措施。其還可以包括患者癥狀的減輕、癥狀的改善、嚴(yán)重性的降低、發(fā)病率的降低或該癥狀中的其它變化，它們改善了治療的結(jié)果。
應(yīng)指出本文中的治療不是指對(duì)病毒有機(jī)體本身的消除或治療，而是涉及對(duì)加重其它疾病或病癥的呼吸系統(tǒng)病毒感染的治療，如哮喘(由此類感染所引起)、慢性鼻炎、慢性阻塞性肺病、中耳炎和鼻竇炎。
本文中被治療的優(yōu)選病毒是人鼻病毒(HRV)或呼吸系統(tǒng)合胞體病毒(RSV)。
本發(fā)明的另一方面涉及吸入煙霧引起的呼吸道炎癥、肺趨化因子產(chǎn)生和細(xì)胞因子產(chǎn)生的治療。本發(fā)明可以涉及對(duì)呼吸道誘發(fā)的炎癥的治療，該炎癥繼發(fā)于其它呼吸系統(tǒng)疾病如加重哮喘(由此類感染引起)的病毒感染、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、中耳炎和鼻竇炎。與煙霧有關(guān)的呼吸道炎癥結(jié)合治療的呼吸道病毒感染也可以與繼發(fā)的細(xì)菌感染有關(guān)，如中耳炎、鼻竇炎或肺炎。
注意炎癥可能歸因于從嗜中性白細(xì)胞激活作用及其它白細(xì)胞、以及血管和呼吸道內(nèi)皮細(xì)胞激活作用中釋放的細(xì)胞因子和趨化因子。
在本文中，治療可以包括用于易患此類呼吸道炎癥的群體中的預(yù)防措施。其還可以包括患者癥狀的減輕、癥狀的改善、嚴(yán)重性的降低、發(fā)病率的降低或該癥狀中的其它變化，它們改善了治療的結(jié)果。
預(yù)防上得益于此的適宜的患者群可以是消防員，他們?cè)趰徫还ぷ髦谐３Ｎ霟熿F；可以在戰(zhàn)爭(zhēng)爆發(fā)時(shí)用于軍隊(duì)和平民。
如上所述，天然來(lái)源的煙霧，如源自植物提取物、天然植物產(chǎn)品、合成物質(zhì)、經(jīng)化學(xué)處理的天然物質(zhì)或天然產(chǎn)物如石油和天然氣或者其它化石燃料的，可以在本發(fā)明的范圍內(nèi)進(jìn)行治療。適當(dāng)?shù)?，包括預(yù)防的此治療涉及香煙煙霧，或者涉及，例如，在火災(zāi)發(fā)生時(shí)與燃燒的建筑物或民宅有關(guān)的合成/復(fù)合材料。
本發(fā)明的另一方面涉及CSBP/p38激酶抑制劑治療(包括預(yù)防)有此需要的哺乳動(dòng)物中與導(dǎo)致的呼吸道炎癥有關(guān)的劇烈咳嗽活性和/或咳嗽的用途。
本發(fā)明還涉及CSBP/p38激酶抑制劑治療(包括預(yù)防)有此需要的哺乳動(dòng)物中與被炎癥加劇的咳嗽有關(guān)疾病的用途。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物在嗜酸性支氣管炎和咳嗽變異性哮喘中的用途。
式(I)化合物也可以用于治療(包括預(yù)防)呼吸道中的嗜酸性炎癥和咳嗽。治療(包括預(yù)防)適用于嗜酸性支氣管炎(因其不同于哮喘)和咳嗽變異性哮喘。這些疾病可能指示對(duì)呼吸道誘發(fā)的炎癥進(jìn)行治療，該炎癥繼發(fā)于其它呼吸道疾病如加重哮喘的病毒感染(哮喘由此感染引起)、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、中耳炎和鼻竇炎。結(jié)合與煙霧有關(guān)的呼吸道炎癥治療的呼吸系統(tǒng)病毒感染也可以與繼發(fā)性細(xì)菌感染有關(guān)，如中耳炎、鼻竇炎或肺炎。
與劇烈咳嗽或炎癥加劇的咳嗽有關(guān)的疾病，都可能是嗜酸細(xì)胞增多活性的直接結(jié)果或者與其有關(guān)。它也可能是阻斷可以介導(dǎo)這些現(xiàn)象的某些細(xì)胞因子的結(jié)果，或其與其有關(guān)。
在本文中，治療可以包括用于易患此類呼吸道炎癥和/或咳嗽的群體中的預(yù)防措施。其還可以包括患者癥狀的減輕、癥狀的改善、嚴(yán)重性的降低、發(fā)病率的降低或該癥狀中的其它變化，它們改善了治療的結(jié)果。
臨床上，嗜酸性支氣管炎表現(xiàn)為慢性咳嗽和痰液中嗜酸細(xì)胞增多，但是沒有見于哮喘中的呼吸道功能異常。與沒有嗜酸細(xì)胞增多痰液的患者中的咳嗽相比，此咳嗽是對(duì)抗炎治療的反應(yīng)，如吸入的皮質(zhì)類固醇(Niimi等，Eosinophilic inflammation in cough variant asthma，EuropeanRespiratoryJournal.11(5)1064-9，(1998))。
咳嗽變應(yīng)性哮喘的患者，也可以具有如下標(biāo)準(zhǔn)(1)以前沒有被診斷為患有哮喘；(2)主訴至少3周的咳嗽；(3)沒有喘鳴、氣短和胸悶的主訴；(4)體檢結(jié)果正常；(5)呼吸量測(cè)定的結(jié)果正?；蚪咏?；(6)在支氣管刺激試驗(yàn)期間有支氣管超強(qiáng)反應(yīng)；和(7)對(duì)治療哮喘的藥物治療存在有利反應(yīng)(Irwin等，用于診斷和治療咳嗽變異性哮喘中，乙酰甲膽堿吸入刺激和吸入支氣管擴(kuò)張劑1周的陽(yáng)性結(jié)果的解釋，(Archives of Internal Medicine.157(17)1981-1987，(1997))。
與常規(guī)止咳劑如可待因和右甲嗎南不同，p38激酶抑制劑似乎沒有直接止咳活性，但是降低呼吸道嗜酸細(xì)胞增多現(xiàn)象，并使劇烈咳嗽狀態(tài)正常化。因此，p38抑制劑的使用將累計(jì)的咳嗽或者劇烈咳嗽狀態(tài)降低到正常水平，在該正常水平可以適當(dāng)?shù)赜眠m宜的常規(guī)試劑和/或療法治療。p38抑制劑的使用將對(duì)由于其它正存在的疾病或治療造成的咳嗽反應(yīng)加強(qiáng)的患者起到維護(hù)作用，特別是不生痰的咳嗽。此增加的咳嗽反應(yīng)可以通過(guò)使用本發(fā)明新創(chuàng)的抗炎療法進(jìn)行調(diào)節(jié)或降低。
因此，本發(fā)明提供了治療有此需要的哺乳動(dòng)物優(yōu)選人中CSBP激酶介導(dǎo)的疾病的方法，其中包括給所述哺乳動(dòng)物使用有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。
為了將式(I)化合物或其可藥用鹽用于治療中，一般將其按照標(biāo)準(zhǔn)的制藥慣例配制為藥物組合物。因此，本發(fā)明還涉及藥物組合物，其中含有有效，無(wú)毒量的式(I)化合物和可藥用載體或稀釋劑。
式(I)化合物、其可藥用鹽和含有它們的藥物組合物可以通過(guò)常規(guī)用于給藥的任何途經(jīng)便利地給藥，例如，口服、局部、非腸道和吸入給藥。式(I)化合物可以以常規(guī)劑型給藥，這些劑型通過(guò)將式(I)化合物與標(biāo)準(zhǔn)可藥用載體按照常規(guī)方法混合來(lái)制備。式(I)化合物也可以與已知的、第二治療活性化合物聯(lián)合以常規(guī)劑型中給藥。這些方法包括混合、制粒和壓制或者溶解適當(dāng)?shù)慕M分以制成所需的制劑。應(yīng)領(lǐng)會(huì)可藥用載體和稀釋劑的形式和特性取決于與其混合的活性組分的量、給藥途經(jīng)以及其它熟知的可變參數(shù)。載體(一種或多種)必須是“可接受的”，即其與該制劑的其它組分相容并無(wú)害于接受者。
例如，所用的可藥用載體可以是固體和液體。固體載體的實(shí)例為乳糖、白土、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸等。液體載體的實(shí)例為糖漿、花生油、橄欖油、水等。類似地，該載體或稀釋劑可以包括本領(lǐng)域熟知的延遲釋放材料，如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，其可以單獨(dú)或與蠟混合使用。
可以使用多種藥物形式。因此，如果使用固體載體，則該制劑可以是制成片劑、以粉末或顆粒形式置于硬明膠膠囊中或者制成錠劑或糖錠形式。固體載體的量會(huì)有很大變化，但是優(yōu)選約25mg至約1g。當(dāng)使用液體載體時(shí)，該制劑將是糖漿、乳液、軟明膠膠囊、滅菌注射液如安瓿、或者無(wú)水液體混懸液。式(I)化合物可以局部給藥，即非系統(tǒng)性給藥。這包括外部施用式(I)化合物至表皮或口腔，以及將這樣的化合物滴入耳、眼和鼻，使該化合物不明顯地進(jìn)入血流。相反，系統(tǒng)給藥指口服、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)和肌肉內(nèi)給藥。
適于局部給藥的制劑包括液體或半固體制劑，其透過(guò)皮膚進(jìn)入炎癥部位，例如，搽劑、洗劑、霜?jiǎng)④浉嗷蚝齽?，以及適于給眼、耳或鼻給藥的滴劑。對(duì)于局部給藥，活性組分含量可以為該制劑重量的0.001％至10％w/w，例如，1％至2％。雖然，其含量可以高達(dá)該制劑重量的10％w/w，但是優(yōu)選小于5％w/w，更優(yōu)選0.1％至1％w/w。
本發(fā)明的洗劑包括適于給皮膚或眼睛施用的那些制劑。眼部洗劑可以含有滅菌水溶液，其中任選地含有殺菌劑，并可以通過(guò)類似于制備滴劑的方法進(jìn)行制備。施用于皮膚的洗劑或搽劑還可以含有加速干燥和冷卻皮膚的試劑，如乙醇或丙酮，和/或增濕劑，如甘油或者油，如蓖麻油或花生油。
本發(fā)明的霜?jiǎng)?、軟膏或糊劑為活性組分的外用半固體制劑。它們可以通過(guò)在適宜的機(jī)械幫助下，將細(xì)粉或粉末形式的活性組分單獨(dú)或者在溶液中或在水性或非水性液體的懸浮液中，與脂膏狀或非脂膏狀基質(zhì)混合而制成。該基質(zhì)可以含有烴如硬、軟或液體石蠟、甘油、蜂蠟、金屬皂；膠漿；天然來(lái)源的油如杏仁、玉米、花生、蓖麻或橄欖油；羊毛脂或其衍生物、或者硬脂酸或油酸與醇如丙二醇的混合物、或者大粒凝膠。該制劑可以摻入任何適宜的表面活性劑如陰離子、陽(yáng)離子或非離子表面活性劑，如脫水山梨醇脂或其聚氧乙烯衍生物。還可以包括助懸劑如天然膠、纖維素衍生物或無(wú)機(jī)物如硅質(zhì)硅酸鹽和其它組分如羊毛脂。
本發(fā)明的滴劑可以含有滅菌水性或油性溶液或者懸浮液，并可以通過(guò)將活性組分溶解于含有殺菌劑和/或殺真菌劑和/或任何其它適宜防腐劑并優(yōu)選含有表面活性劑的適宜水溶液中來(lái)制備。然后，將所得溶液通過(guò)過(guò)濾澄清，轉(zhuǎn)移至適宜的容器中，然后將其密封并通過(guò)高壓滅菌法或在98-100℃下維持半小時(shí)滅菌。或者，該溶液可以經(jīng)過(guò)濾滅菌和通過(guò)無(wú)菌技術(shù)轉(zhuǎn)移至該容器中。適于包括在滴劑中的殺菌劑和殺真菌劑的實(shí)例為硝酸苯汞或醋酸苯汞(0.002％)、苯扎氯銨(0.01％)和醋酸洗必太(0.01％)。制備油性溶液的適宜溶劑包括甘油、稀乙醇和丙二醇。
式(I)化合物可以通過(guò)非腸道給藥，即靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、直腸內(nèi)、陰道內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥。一般優(yōu)選非腸道給藥的皮下和肌肉內(nèi)形式?？梢酝ㄟ^(guò)常規(guī)技術(shù)來(lái)制備此類給藥的適當(dāng)劑型。式(I)化合物還可以通過(guò)吸入給藥，即通過(guò)鼻內(nèi)和口內(nèi)吸入給藥?？梢酝ㄟ^(guò)常規(guī)技術(shù)制備此類給藥的適當(dāng)劑型，如氣霧劑和計(jì)量藥量的吸入器。
對(duì)于本文中公開的用途中的所有方法，式(I)化合物的每日口服給藥劑量方案優(yōu)選約0.1至約80mg/kg總體重，優(yōu)選約0.2至30mg/kg，更優(yōu)選約0.5mg至15mg。每日非腸道給藥劑量方案為約0.1至約80mg/kg總體重，優(yōu)選約0.2至約30mg/kg和更優(yōu)選約0.5mg至15mg/kg。每日局部給藥劑量方案優(yōu)選0.1mg至150mg，每天給藥1至4次，優(yōu)選2或3次。每日吸入給藥劑量方案優(yōu)選約0.01mg/kg至約1mg/kg每天。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)認(rèn)識(shí)到式(I)化合物或其可藥用鹽的最佳用量和每個(gè)劑量的給藥間隔，將由所治療疾病的本質(zhì)和患病程度，給藥的形式、途經(jīng)和部位以及接受治療的特定患者來(lái)決定，且這樣的最佳用量可以通過(guò)常規(guī)技術(shù)確定。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)領(lǐng)會(huì)治療的最佳療程，即在規(guī)定的天數(shù)內(nèi)式(I)化合物或其可藥用鹽每天給藥的次數(shù)，可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員用治療決定試驗(yàn)的常規(guī)方法來(lái)確定。
新的式(I)化合物還可以用于獸醫(yī)領(lǐng)域，治療人以外的哺乳動(dòng)物，該哺乳動(dòng)物需要CSBP/p38的抑制或者細(xì)胞因子的抑制或產(chǎn)生。具體地講，在動(dòng)物中治療(治療性或預(yù)防性)的CSBP/p38介導(dǎo)的疾病包括在本文中“治療方法”部分述及的疾病，但是特別是指病毒感染。此類病毒的實(shí)例包括，但不限于，慢病毒屬如馬傳染性貧血病毒、山羊關(guān)節(jié)炎病毒、綿羊髓鞘脫落病毒或maedi病毒，或者逆轉(zhuǎn)錄病毒感染，例如但不限于貓免疫缺陷病毒(FIV)、牛免疫缺陷病毒或犬免疫缺陷病毒或者其它逆轉(zhuǎn)錄病毒感染。
現(xiàn)在參考下列生物實(shí)施例描述本發(fā)明，這些實(shí)施例僅僅是舉例說(shuō)明，不能解釋為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
生物實(shí)施例本發(fā)明化合物的細(xì)胞因子抑制作用可以通過(guò)如下體外檢測(cè)方法進(jìn)行測(cè)定對(duì)白介素-1(IL-1)、白介素-8(IL-8)和腫瘤壞死因子(TNF)的檢測(cè)是本領(lǐng)域熟知的，并可參見一些出版物和專利。適用于本文的代表性檢測(cè)方法描述于Adams等，US 5,593,992中，其公開內(nèi)容以整體引入作為參考。
白介素-1(IL-1)按照Colotta等，J Immunol，132,936(1984)的方法，由得自自愿供者的新鮮血液制品和由得自血庫(kù)的血沉棕黃色層，分離并純化人外周血單核細(xì)胞。將這些單核細(xì)胞(1×106)置于24孔板中，濃度為1-2百萬(wàn)/ml每孔。讓這些細(xì)胞吸附2小時(shí)，此后通過(guò)溫和地洗滌除去未吸附的細(xì)胞。然后，在加入脂多糖(50Ng/ml)1小時(shí)前，向這些細(xì)胞中加入被測(cè)化合物，并在37℃下再培養(yǎng)24小時(shí)。培養(yǎng)結(jié)束時(shí)，移出培養(yǎng)物上清液并將除去細(xì)胞和所有碎片。然后，立即檢測(cè)培養(yǎng)物上清夜的IL-1生物活性，檢測(cè)方法可以是Simon等，J.Immunol.Methods，84，85，(1985)的方法(基于IL-1刺激產(chǎn)生白介素2的細(xì)胞系(EL-4)分泌IL-2的能力，與A23187離子載體一致)或是Lee等，J.ImmunoTherapy，6(1)，1-12(1990)(ELISA檢測(cè))的方法。
體內(nèi)TNF檢測(cè)(1)Griswold等，Drugs Under Exp.和ClinicalRes.，XIX(6)，243-248(1993)；或(2)Boehm等，Journal Of MedicinalChemistry 39，3929-3937(1996)，這些公開內(nèi)容本文整體引入作為參考。
在小鼠和大鼠中LPS-誘導(dǎo)的TNFα產(chǎn)生為了評(píng)價(jià)嚙齒類動(dòng)物中對(duì)LPS-誘導(dǎo)的TNFα產(chǎn)生的體內(nèi)抑制，給小鼠和大鼠注射LPS。
小鼠方法用化合物或載體預(yù)處理(30分鐘)得自CharlesRiver實(shí)驗(yàn)室的雄性Balb/c小鼠。30分鐘的預(yù)處理后，給小鼠腹膜內(nèi)注射存在于25ul磷酸鹽緩沖鹽水(pH7.0)中的LPS(得自大腸埃希氏桿菌血清型055-85的脂多糖，SigmaChemical Co.，St Louis，MO)25ug/小鼠。2小時(shí)后，通過(guò)吸入二氧化碳處死小鼠，并通過(guò)放血在肝素抗凝的血液采集管中收集血樣，并在冰上保存。將血樣離心并收集血漿，將血漿保存在-20℃下直到通過(guò)ELISA檢測(cè)TNFα。
大鼠方法用化合物或載體在不同的時(shí)間預(yù)處理得自CharlesRiver實(shí)驗(yàn)室的雄性Lewis大鼠。一定的預(yù)處理時(shí)間后，給大鼠腹膜內(nèi)注射LPS(得自大腸埃希氏桿菌血清型055-85的脂多糖，Sigma Chemical Co.，St Louis，MO)3.0mg/kg。LPS注射90分鐘后，通過(guò)吸入二氧化碳處死大鼠，并通過(guò)心臟穿刺收集每只大鼠的肝素抗凝的全血。將血樣離心并收集血漿以通過(guò)ELISA檢測(cè)TNFα水平。
ELISA方法TNFα水平用夾層ELISA檢測(cè)，如Olivera等，Circ.Shock，37，301-306，(1992)所述，其公開內(nèi)容以整體引入本文作為參考，用倉(cāng)鼠單克隆抗鼠TNFα(Genzyme，Boston，MA)作為捕獲抗體而多克隆兔抗鼠TNFa(Genzyme)作為第二抗體。為了檢測(cè)，加入過(guò)氧化物酶軛合的山羊抗兔抗體(Pierce，Rockford，IL)，接著加入過(guò)氧化物酶的底物(含有1％過(guò)氧化脲的1mg/ml鄰亞苯二胺)。由重組鼠TNFα(Genzyme)產(chǎn)生的標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算每只動(dòng)物血漿樣品中的TNFα水平。
人全血中LPS-刺激的細(xì)胞因子的產(chǎn)生檢測(cè)以10X濃度制備被測(cè)化合物的濃度并以1ug/ml制備LPS(最終濃度50Ng/ml LPS)，并將50uL的體積加入到1.5mL微量離心管中。由健康的自愿者獲得肝素抗凝的人全血，并將其加入到含有體積0.4mL的化合物和LPS的微量離心管中，并將這些試管在37℃下溫育。溫育4小時(shí)后，將這些試管在TOMY微量離心機(jī)中以5000rpm離心5分鐘，抽出血漿并冷凍于-80℃下。
細(xì)胞因子檢測(cè)用標(biāo)準(zhǔn)ELISA技術(shù)測(cè)量IL-1和/或TNF。用內(nèi)部ELISA試劑盒檢測(cè)人IL-1和TNF。由適當(dāng)細(xì)胞因子的標(biāo)準(zhǔn)曲線確定IL-1或TNF的濃度并通過(guò)線性回歸分析計(jì)算被測(cè)化合物的IC50值(抑制50％的LPS-刺激的細(xì)胞因子產(chǎn)生的濃度)。
CSBP/p38激酶檢測(cè)此試驗(yàn)檢測(cè)在表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)-來(lái)源的肽(T669)中，CSBP/p38-催化的32p由[a-32p]ATP至蘇氨酸殘基的轉(zhuǎn)移，該肽具有如下序列KRELVEPLTPSGEAPNQALLR(殘基661-681)。(見Gallagher等，“吡啶基咪唑類對(duì)應(yīng)激引起的細(xì)胞因子產(chǎn)生的調(diào)節(jié)CSBP激酶的抑制”，BioOrganic & Medicinal Chemistry，1997，5，49-64)。
這些反應(yīng)在圓底96孔板(得自Corning)中以30ml的體積進(jìn)行。反應(yīng)物中含有(最終濃度)25mM Hepes，pH7.5；8mM MgCl2；0.17mM ATP(p38的Km[ATP](見Lee等，Nature 300，N72 pg.639-746(Dec.1994))；2.5uCi的[g-32P]ATP；0.2mM原釩酸鈉；1mM DTT；0.1％BSA；10％甘油；0.67mM T669肽；和2-4NM的酵母表達(dá)的、活化并純化的p38。通過(guò)加入[γ-32P]Mg/ATP來(lái)引發(fā)反應(yīng)，并在37℃下溫育25分鐘。加入32p-ATP前，將抑制劑(溶解于DMSO)與此反應(yīng)混合物在冰上溫育30分鐘。最終DMSO濃度為0.16％。通過(guò)加入10ul的0.3M磷酸終止反應(yīng)，并通過(guò)將其捕獲在p81磷酸纖維素濾器上從這些反應(yīng)中分離磷酸化的肽。用75mM的磷酸洗滌濾器，并用β閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)量摻入的32P。在這些條件下，p38的特異活性為400-450pmol/pmol酶，且在溫育的2小時(shí)內(nèi)，該活性是線性的。減去底物不存在時(shí)產(chǎn)生的數(shù)值(其為總數(shù)值的10-15％)后得到該激酶活性數(shù)值。
在此試驗(yàn)中，式(I)的代表性化合物，實(shí)施例1至167顯示出了確定的抑制活性，在此結(jié)合試驗(yàn)中它們的IC50＜100uM。
外傷性腦損傷試驗(yàn)中的TNF-α提供此試驗(yàn)以檢測(cè)大鼠中試驗(yàn)引起的外側(cè)流體打擊外傷性腦損傷(TBI)后，腦腫瘤壞死因子mRNA在特定腦區(qū)的表達(dá)。由于TNF-崮苡輾(5)窬 嗔 蜃 并刺激其它生長(zhǎng)因子從活化的星形細(xì)胞中的釋放，這種TNF-嶧璉蟣澩鎦型饃撕蟮謀浠-，在對(duì)CNS外傷的急性和再生反應(yīng)中起重要作用。適宜的檢測(cè)方法可以參見WO 97/35856，將其公開內(nèi)容引入作為參考。
IL-bmRNA的CNS損傷模型此試驗(yàn)確定大鼠中試驗(yàn)引起的外側(cè)流體打擊外傷性腦損傷(TBI)后特定腦區(qū)中白介素-1β(IL-1p)mRNA的區(qū)域性表達(dá)。這些試驗(yàn)所得結(jié)果表明TBI后，IL-1βmRNA的暫時(shí)表達(dá)在特定的腦區(qū)受到區(qū)域性刺激。細(xì)胞因子如IL-1β的這些區(qū)域性變化在外傷后病理性和再生腦外傷后遺癥中起重要作用。適宜的檢測(cè)方法參見WO 97/35856，將其公開內(nèi)容引入本文作為參考。
血管生成試驗(yàn)WO 97/32583所述內(nèi)容，將其公開內(nèi)容引入本文作為參考，是檢測(cè)炎性血管生成的試驗(yàn)，其可以用來(lái)顯示細(xì)胞因子的抑制將停止血管過(guò)度和不適當(dāng)增生的組織破壞作用。
吸煙模型開發(fā)鼠的吸煙模型以研究白細(xì)胞運(yùn)輸與肺趨化因子和細(xì)胞因子產(chǎn)生之間的關(guān)系。讓Balb/c小鼠在一個(gè)特定的時(shí)間內(nèi)接觸商購(gòu)的無(wú)過(guò)濾嘴香煙產(chǎn)生的煙霧，并在接觸煙霧后的不同時(shí)間點(diǎn)采集樣品。與本領(lǐng)域已知的其它吸煙模型相比，此模型詳述如下。
建立小鼠吸煙模型，其中將一次將6只小鼠置于小動(dòng)物有機(jī)玻璃給藥室中，該給藥室與蠕動(dòng)泵連接，該泵入口連接有商購(gòu)的無(wú)過(guò)濾嘴香煙(LuckyStrikeTM)的煙嘴。與新鮮空氣一起，香煙煙霧被排到該室中直到該吸煙吸完(約5分鐘)。在連續(xù)的l-3天內(nèi)，改變香煙的只數(shù)(每天2-4只，2-3小時(shí)間隔)。最后一次接觸后約18小時(shí)，用過(guò)量的戊巴比妥給動(dòng)物實(shí)施安樂死。用磷酸鹽緩沖鹽水灌洗支氣管肺泡以計(jì)算炎性細(xì)胞，并將BAL等分試樣和肺冷凍以進(jìn)行細(xì)胞因子分析。吸煙導(dǎo)致呼吸道中嗜中性白細(xì)胞、肺趨化因子(KC)和細(xì)胞因子(IL-6)含量呈現(xiàn)與時(shí)間及香煙數(shù)目相關(guān)的增加。
為了評(píng)價(jià)p38MAP激酶抑制劑在此炎性反應(yīng)中的作用，用p38激酶抑制劑式(I)的化合物以約30mg/kg每天兩次口服的劑量處理小時(shí)。在接觸煙霧后第1天(嗜中性白細(xì)胞增多前)評(píng)價(jià)肺KC(IL-8的鼠類似物)水平，而在接觸煙霧3天后評(píng)價(jià)減弱的呼吸道嗜中性白細(xì)胞增多和肺IL-6水平。
劇烈咳嗽模型如下所述是如何確定p38抑制劑在治療劇烈咳嗽或因炎性而加重的咳嗽中的用途的實(shí)例。
先通過(guò)腹膜內(nèi)注射10至30分鐘的預(yù)處理期或口服給藥的1小時(shí)預(yù)處理期，評(píng)價(jià)被測(cè)化合物的直接止咳活性。然后，將動(dòng)物(豚鼠)進(jìn)行吸入檸檬酸誘發(fā)咳嗽的刺激。檸檬酸誘發(fā)咳嗽的模型見附圖2。
然后，評(píng)價(jià)化合物對(duì)接觸抗原或LTD4起霧72小時(shí)后劇烈咳嗽反應(yīng)的作用。用藥物對(duì)動(dòng)物的治療發(fā)生在抗原或LTD4刺激前和/或后，但是不在檸檬酸刺激的當(dāng)天?？乖騆TD4誘發(fā)的劇烈咳嗽模型見附圖3。
已知止咳劑右甲嗎南和可待因?qū)幟仕嵋鸬碾嗍罂人缘淖饔靡姼綀D4。
在清醒的豚鼠中，吸入檸檬酸(CA；0.4％，1分鐘)在接觸期和12分鐘的監(jiān)控期中引起11次至15次咳嗽。讓致敏的動(dòng)物接觸吸入的卵白蛋白在幾天內(nèi)造成劇烈咳嗽狀態(tài)(CA-引起的咳嗽發(fā)生率增加了50-80％)，通過(guò)支氣管肺泡灌洗測(cè)定其與呼吸道嗜酸細(xì)胞增多呈正相關(guān)。
同樣，吸入LTD4(10ug/ml，1分鐘)，在接觸72小時(shí)后增加了咳嗽的發(fā)生率和呼吸道嗜酸性細(xì)胞。進(jìn)一步的解釋和細(xì)節(jié)可以參見PCT/US00/25386(2000年9月15日申請(qǐng))，其公開內(nèi)容以整體引入作為參考。
合成實(shí)施例現(xiàn)在參考下列實(shí)施例描述本發(fā)明，這些實(shí)施例僅僅是舉例說(shuō)明，不能解釋為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。給出的所有溫度單位為攝氏溫度，所有的溶劑具有可以達(dá)到的最高純度，且所有反應(yīng)在無(wú)水條件下進(jìn)行，如果需要，則在亞氣氛下進(jìn)行。
質(zhì)譜用電噴射離子化作用在開放式(open access)LC-MS系統(tǒng)上進(jìn)行。LC條件4.5％至90％CH3CN(0.02％TFA)，在3.2分鐘內(nèi)，其中0.4分鐘滯留，1.4分鐘再平衡；通過(guò)MS檢測(cè)，在214nm下用光散射檢測(cè)器(ELS)進(jìn)行UV。柱1×40mm Aquasil(C18)1H-NMR(下文中稱為“NMR”)譜在400MHz用Bruker AM 400光譜儀或Bruker AVANCE 400記錄。峰裂數(shù)指示為s＝單峰，d＝雙重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰而br指示寬峰信號(hào)。制備(prep)hplc；將在500uL的DMSO中的約50mg的終產(chǎn)物注射到50×20mm I.D.YMCCombiPrepODS-A柱上，流速20mL/min，10分鐘梯度由10％CH3CN(0.1％TFA)至90％CH3CN(0.1％TFA)，在H2O(0.1％TFA)中，并2分鐘滯留。快速色譜在Merck Silica gel 60(230-400目)上進(jìn)行。
使用的公認(rèn)縮略語(yǔ)如ACS Style Guide(The ACS Style Guide.A Manualfor Authors；Dodd，J.A.，Ed.；AmericanChemical SocietyWashington，DC，1986；pp 47-69)所述。此外，使用了下列縮略語(yǔ)BOC叔丁氧羰基eq指一種試劑與主要試劑的摩爾當(dāng)量比NMP1-甲基-2-吡咯烷酮satd飽和的Rthplc保留時(shí)間實(shí)施例1制備1，5-二苯基-7-甲硫基-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮a)4-氯-2-甲硫基-6-苯基氨基-嘧啶-5-甲腈將存在于EtOH(2毫升(下文中稱“mL”))和Et2O(1mL)中的4，6-二氯-2-甲硫基-嘧啶-5-甲腈[Santilli等，J.Heterocycl.Chem.1971，8，445-453](0.222克(下文中稱“g”)，1.0毫摩爾(下文中稱“mmol”))用在EtOH(1mL)中的苯胺(184微升(下文中稱“uL”)，2.0mmol)處理。開始形成清澈溶液但快速形成大量沉淀。將此混合物攪拌30分鐘(下文中稱“min”)并過(guò)濾，并將此固體用1∶1 Et2O∶EtOH洗滌，然后用Et2O洗滌，干燥得到162毫克(下文中稱“mg”)(59％)的標(biāo)題化合物，為白色固體。LCMS m/e＝277(MH+)，Rt＝2.32min。
b)2-甲硫基-4-苯基-6-苯基氨基-嘧啶-5-甲腈將上述實(shí)施例的產(chǎn)物(162mg，0.59mmol)、苯硼酸(360mg，2.95mmol)、Na2CO3(318mg，3mmol)、二噁烷(3mL)和H2O(1.5mL)進(jìn)行混合并向此混合物中通入氬氣30min。加入Pd[P(Ph)3](15mg，0.013mmol)并將此混合物加熱至85°，保持1.5小時(shí)，然后冷卻，用H2O(25mL)稀釋并用乙酸乙酯(6×50mL)萃取。將合并的萃取物用水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮并通過(guò)10g二氧化硅填料(Varien bond elute)用CH2Cl2過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，185mg(97％).LCMS m/e＝319(MH+)，Rt＝2.59min。
c)(5-氨基甲基-2-甲硫基-6-苯基-嘧啶-4-基)-苯胺。
將上述實(shí)施例的產(chǎn)物(151mg，0.47mmol)溶解于溫二噁烷(6mL)，冷卻至23°，并加入在Et2O中的1M LAH(1mL，1mmol)并將所得溶液加熱至55°，保持1.5小時(shí)。用EtOAc(10mL)稀釋，然后倒入到10％NaOH水溶液(20mL)中，并再用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的EtOAc用H2O洗滌，然后用飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。153mg(100％)，LCMS m/e＝323(MH+)，Rt＝1.49min。
d)1，5-二苯基-7-甲硫基-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮將上述實(shí)施例的產(chǎn)物(153mg，0.47mmol)溶解于甲苯(5mL)和吡啶(2mL)中。加入20％COCl2的甲苯(2mL)溶液并將所得混合物攪拌30min，用EtOAc(125mL)稀釋，并用10％NaOH水溶液(20mL)和H2O(5×20mL)洗滌，并濃縮。粗品經(jīng)chromatotron色譜純化(0-2％MeOH在CH2Cl2中)，然后將所得幾乎純黃色固體進(jìn)一步通過(guò)制備HPLC純化。將所得白色泡沫物質(zhì)真空干燥，用水研制，過(guò)濾并真空干燥得到33mg的標(biāo)題化合物為白色粉末。LCMS m/e＝349(MH+)，Rt＝2.12min。
實(shí)施例21-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-甲硫基-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮a)4-氯-6-(2，6-二氟-苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲腈。
在23℃下，將2，6-二-氟苯胺(2.66mL，24mmol)、DMSO(12mL)和NaH(0.912g，22.8mmol)進(jìn)行混合。當(dāng)發(fā)泡停止時(shí)，加入存在于DMSO(12mL)中的4，6-二氯-2-甲硫基-嘧啶-5-甲腈[Santilli等，J.Heterocycl.Chem.1971，8，445-453](5.0g，22.82mmol)。該反應(yīng)放熱，用冷H2O浴調(diào)節(jié)溫度，然后在23°下攪拌3小時(shí)。將此反應(yīng)物用EtOAc(300mL)稀釋，并用H2O(4X)和飽和氯化鈉水溶液(1X)洗滌。干燥(Na2SO4)并濃縮得到6.21g(82％)的黃褐色泡沫。LCMS m/z＝313(MH+)，Rt＝2.37min。
b)4-(2，6-二氟苯基氨基)-6-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲腈。
將上述實(shí)施例的產(chǎn)物(4.0g，12.8mmol)、2-甲基-4-氟苯硼酸(Lancaster)(5.91g，38.4mmol)、Na2CO3(4.04g，38.4mmol)、二噁烷(100mL)和H2O(50mL)進(jìn)行混合，并向此混合物中通入氬氣15min。加入Pd[P(Ph)3]4(Aldrich)(400mg)并將此混合物加熱至85°，保持6小時(shí)。加入EtOAc(600mL)并將此有機(jī)相用H2O(100mL)洗滌。將洗滌水溶液用EtOAc(2×75mL)萃取，并將合并的有機(jī)相再用水H2O(50mL)和飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮并將此殘余物進(jìn)行快速色譜，用CH2Cl2洗脫。收集所需餾分并真空濃縮得到4.16g(84％)的黃褐色泡沫。LCMS m/z＝387(MH+)，Rt＝2.52min。
c)5-氨基甲基-6-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲硫基嘧啶-4-基]-(2，6-二氟苯基)胺。
將上述實(shí)施例的產(chǎn)物(4.24g，11.0mmol)溶解于Et2O(200mL)，并滴加在Et2O中的1M LAH(22mL)。加畢，將此混合物加熱至Et2O回流1.5小時(shí)，冷卻至4°，并通過(guò)加入H2O(1.1mL)，然后加入10％NaOH水溶液(5.5mL)并再加入H2O(5.5mL)來(lái)停止反應(yīng)，攪拌10min，然后加入存在于CH2Cl2(400mL)中的2.5％CH3OH。攪拌15min并傾析有機(jī)層，將此殘余物再用2.5％甲醇的CH2Cl2溶液(200mL)洗滌。將合并的有機(jī)層干燥(Na2SO2)并濃縮得到4.02g(94％)的黃色泡沫狀固體。LCMS m/z＝391(MH+)，Rt＝1.62min。
d)1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-甲硫基-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮將上述實(shí)施例的產(chǎn)物(4.02g，10.4mmol)溶解于THF(100mL)，并加入羰基二咪唑(2.23g，13.8mmol)。將所得混合物攪拌16小時(shí)，用EtOAc(1L)稀釋，并用H2O(4×150mL)和飽和氯化鈉水溶液(150mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮成棕色泡沫。將此殘余物溶解于CH2Cl2并在0-2％CH3OH的CH2Cl2溶液中進(jìn)行快速色譜，得到2.97g(69％)的標(biāo)題化合物，為米色固體。LCMSm/z＝417(MH+)，Rt＝2.27min。
實(shí)施例31-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-甲基磺酰基-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮上述實(shí)施例2的產(chǎn)物(2.14g，5.14mmol)、CH2Cl2(100mL)和間氯過(guò)苯甲酸(57-85％)(3.102g，如果是57％則10.26mmol)一起溶解。16小時(shí)后，將此反應(yīng)物用EtOAc(300mL)稀釋并用5％碳酸鈉水溶液(6×50mL)、H2O(50mL)和飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗滌，干燥(Na2SO2)并濃縮得到2.3g(100％)的標(biāo)題化合物，為白色固體。LCMS m/z＝417(MH+)，Rt＝1.94min。
實(shí)施例41-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(哌啶-4-基氨基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮三氟乙酸鹽a)1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氨基)-3，4-二氫-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮將上述實(shí)施例3的產(chǎn)物(90mg，0.2mmol)、NMP(1mL)和4-氨基-1-BOC-哌啶(Astatech)(200mg，1.0mmol)在油浴中在65°下加熱16小時(shí)。將此反應(yīng)物冷卻至23°，用EtOAc(75mL)稀釋并用10％檸檬酸水溶液(2X)、H2O和飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮得到112mg的白色固體。LCMS m/z＝569(MH+)，Rt＝2.14min。
b)1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(哌啶-4-基氨基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮三氟乙酸鹽將上述實(shí)施例的產(chǎn)物溶解于TFA(5mL)并放置15min，然后濃縮并通過(guò)制備HPLC純化得到56.8mg(61％)的白色粉末。LCMS m/z＝469(MH+)，Rt＝1.35min。
實(shí)施例51-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(2-二甲基氨基乙基氨基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮三氟乙酸鹽將實(shí)施例3的產(chǎn)物(90mg，0.2mmol)溶解于NMP(1mL)并加入二甲基氨基乙胺(110uL，1.0mmol)，并將所得棕色溶液在油浴中攪拌，加熱至65°，保持16小時(shí)，用EtOAc(75mL)稀釋，并用H2O(3X)和飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮并通過(guò)制備HPLC純化得到68mg(75％)。LCMSm/z＝457(MH+)，Rt＝1.39min。
實(shí)施例61-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(1，3-二羥基丙-2-基氨基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮將實(shí)施例3的產(chǎn)物(90mg，0.2mmol)溶解于NMP(1mL)，并加入絲氨醇(91mg，1.0mmol)。將此溶液加熱至65°，保持48小時(shí)，用EtOAc(75mL)稀釋，并用10％檸檬酸水溶液(2X)、H2O和飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮并通過(guò)制備HPLC純化得到46mg(50％)產(chǎn)物。LCMS m/z＝460(MH+)，Rt＝1.37min。
用適當(dāng)?shù)陌罚ㄟ^(guò)實(shí)施例5的方法(方法A)或者通過(guò)實(shí)施例6的方法(方法B)，制備表1中的化合物。注意方法A和B的區(qū)別在于在處理期間沒有(方法A)或有(方法B)檸檬酸水溶液洗滌的步驟。對(duì)于這些實(shí)施例，其反應(yīng)時(shí)間和/或溫度與實(shí)施例5和6所給出的不同時(shí)，在下表1中給出了這些變化。
表1
表1(續(xù))
表1(續(xù))
1.用40％二甲基胺水溶液。2.用2M甲基胺的THF溶液。
實(shí)施例311-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-甲基亞磺?；?3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮將存在于THF中的實(shí)施例2的產(chǎn)物(204mg，0.49mmol)，通過(guò)滴加存在于水(10mL)中的oxone(0.307g，0.5mmol)進(jìn)行處理。將此混合物在23℃下攪拌2小時(shí)，用EtOAc(100mL)稀釋并用H2O(2×25mL)和飽和氯化鈉水溶液(25mL)洗滌，干燥(Na2SO4)和濃縮。將此殘余物通過(guò)制備HPLC純化得到亞砜化合物，為白色粉末。LCMS m/z＝433(MH+)，Rt＝1.70min。
實(shí)施例321-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮三氟乙酸鹽將存在于干燥THF中的N-甲基咪唑(82uL，1.0mmol)冷卻至-70°，加入正丁基鋰(2.5M的己烷溶液)(0.36mL，0.9mmol)，將此混合物攪拌15min，然后加入將實(shí)施例3的產(chǎn)物(45mg，0.1mmol)，并將此反應(yīng)物加溫至23°，并攪拌30min。將此反應(yīng)物倒入飽和NaHCO3(20mL)中，并攪拌5min和然后用EtOAc(2X)萃取。合并的EtOAc用H2O(3X)，飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)和濃縮.將此殘余物通過(guò)制備HPLC純化得到11.6mg(26％)的標(biāo)題化合物為白色粉末。LCMS m/z＝451(MH+)，Rt＝1.55min。
實(shí)施例331-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(1-哌嗪-4-基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮此標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例4的方法制備，不同的是1-BOC-哌嗪(Fluka)是所述的胺。如實(shí)施例4所述，用TFA分解中間體BOC保護(hù)的化合物并進(jìn)行制備HPLC得到標(biāo)題化合物，為白色粉末。LCMS m/z＝455(MH+)，Rt＝1.55min。
實(shí)施例341-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(4-羧基哌啶-1-基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮將實(shí)施例11的產(chǎn)物(56mg，0.11mmol)溶解于THF(2mL)中并加入存在于水(1.0mL)中的LiOH(24mg，1.0mmol)并將所得溶液攪拌4小時(shí)。將此反應(yīng)物濃縮并再溶解于DMSO，并通過(guò)制備HPLC純化得到24.8mg(45％)的標(biāo)題化合物。LCMS m/z＝498(MH+)，Rt＝1.64min。
通過(guò)實(shí)施例2的方法制備實(shí)施例35至37的硫化物(表2)，不同的是步驟2b中的硼酸的不同如下表2所述。
表2
通過(guò)實(shí)施例2的方法制備實(shí)施例38-44的硫化物(表3)，不同的是步驟2a中胺的不同如下表3所述。
表3
表3(續(xù))
通過(guò)實(shí)施例3的方法制備表4中的砜，不同的是硫化物底物是所指出實(shí)施例的產(chǎn)物。
表4
表4(續(xù))
*底物是所指出序號(hào)的實(shí)施例的產(chǎn)物實(shí)施例551-(2，6-二氟苯基)-5-苯基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮將實(shí)施例45的產(chǎn)物(41.6mg，0.1mmol)、4-甲基哌嗪(30mg，0.3mmol)和NMP(1.0mL)一起溶解并加熱至65°，保持18小時(shí)。高真空下除去NMP，并將此殘余物通過(guò)制備HPLC純化得到17mg的標(biāo)題化合物。LCMS m/z＝437(MH+)，Rt＝1.47min。
實(shí)施例561-(2，6-二氟苯基)-5-苯基-7-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮將實(shí)施例45的產(chǎn)物(41.6mg，0.1mmol)和1-BOC-哌嗪(Fluka)通過(guò)實(shí)施例55的方法處理，省略HPLC步驟，得到BOC保護(hù)的中間體。將此產(chǎn)物通過(guò)實(shí)施例4b的方法脫保護(hù)，并通過(guò)制備HPLC純化得到標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝422(MH+)，Rt＝1.37min。
表5中的化合物或者通過(guò)實(shí)施例5的方法用表5中所示適當(dāng)?shù)陌泛晚恐苽?方法C；包括水溶液處理)，或者通過(guò)實(shí)施例55的方法用表5中所示適當(dāng)?shù)陌泛晚恐苽?方法D；濃縮粗品反應(yīng)混合物，然后進(jìn)行制備HPLC)，或者通過(guò)實(shí)施例33的方法用適當(dāng)?shù)捻恐苽?方法E；水溶液處理用檸檬酸，脫保護(hù)并進(jìn)行制備HPLC)，或者通過(guò)實(shí)施例56的方法用表5所示適當(dāng)?shù)捻恐苽?方法F；濃縮、脫保護(hù)并進(jìn)行制備HPLC)。在該表中，方法*的底物是所指示實(shí)施例的砜。
表5
表5(續(xù))
實(shí)施例721-(2，6-二氟苯基)-5-苯基-7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮三氟乙酸鹽通過(guò)實(shí)施例32的方法將實(shí)施例45的產(chǎn)物轉(zhuǎn)變?yōu)槟康幕衔铩CMSn/z＝419(MH+)，Rt＝1.42min實(shí)施例731-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟苯基)-7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮三氟乙酸鹽通過(guò)實(shí)施例32的方法將實(shí)施例46的產(chǎn)物轉(zhuǎn)變?yōu)槟康幕衔?。LCMSm/z＝437，(MH+)，Rt＝1.44min。
實(shí)施例741-(2，6-二氟苯基)-5-苯基-7(4-羧基哌啶-1-基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮三氟乙酸鹽通過(guò)實(shí)施例34的方法將實(shí)施例69的產(chǎn)物轉(zhuǎn)變?yōu)槟康幕衔?。LCMSm/z＝466(MH+)，Rt＝2.39min。
實(shí)施例751-(26-二氟苯基)-5-(4-氟苯基)-7-(4-羧基哌啶-1-基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮三氟乙酸鹽通過(guò)實(shí)施例34的方法將實(shí)施例67的產(chǎn)物轉(zhuǎn)變?yōu)槟康幕衔?。LCMSm/z＝484(MH+)，Rt＝1.95min。
實(shí)施例761-(2-氯苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮將實(shí)施例50的產(chǎn)物(75mg，0.168mmol)、吡咯烷-1-基乙基胺(57mg，0.5mmol)在密封試管中在90°下混合20小時(shí)。濃縮并進(jìn)行制備HPLC得到標(biāo)題化合物，為琥珀色油狀物。LCMS m/z＝480(MH+)，Rt＝1.52min。
實(shí)施例771-(2-氯苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(1H-四唑-5-基氨基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-酮重復(fù)實(shí)施例76的方法，不同的是用5-氨基四唑作為所述的胺并將此反應(yīng)物加熱至150°，保持10小時(shí)。濃縮并進(jìn)行制備HPLC得到標(biāo)題化合物，為琥珀色油狀物。LCMS m/z＝450(MH+)，Rt＝1.94min。
通過(guò)實(shí)施例76的方法(方法G)或者通過(guò)實(shí)施例77的方法(方法H)用所示實(shí)施例的適當(dāng)?shù)陌泛晚?，制備?中的化合物。
表6
表6(續(xù))
表6(續(xù))
表6(續(xù))
表6(續(xù))
表6(續(xù))
表6(續(xù))
表65(續(xù))
*實(shí)施例編號(hào)的砜產(chǎn)物；a.作為反應(yīng)物的胺是1-Boc-哌嗪。在此情況下，在該反應(yīng)期間除去Boc基團(tuán)。
實(shí)施例1481-(2-甲基苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(1-乙基哌啶-4-基氨基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-酮將實(shí)施例52的產(chǎn)物(75mg，0.17mmol)、1-乙基哌啶-4-基胺鹽酸鹽(100mg，0.5mmol)、K2CO3(83mg，0.6mmol)和NMP(1mL)進(jìn)行混合并在密封的試管中加熱至150°，保持10小時(shí)。濃縮并進(jìn)行制備HPLC得到標(biāo)題化合物，為琥珀色油狀物。LCMS m/z＝475(MH+)，Rt＝1.42min實(shí)施例1491-(2-氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-酮將實(shí)施例54的產(chǎn)物(75mg，0.17mmol)、1-甲基哌啶-4-基胺鹽酸鹽(94mg，0.5mmol)、K2CO3(83mg，0.6mmol)和NMP(1mL)進(jìn)行混合并在密封的試管中加熱至90°，保持10小時(shí)。濃縮并進(jìn)行制備HPLC得到標(biāo)題化合物，為琥珀色油狀物。LCMS m/z＝465(MH+)，Rt＝1.49min。
用如表4所示的砜產(chǎn)物和適當(dāng)?shù)陌符}酸鹽，或者通過(guò)實(shí)施例148的方法(方法I)，或者通過(guò)實(shí)施例149(方法J)的方法，制備表7中實(shí)施例的產(chǎn)物。
表7
表7(續(xù))
*實(shí)施例編號(hào)的砜產(chǎn)物a.起始胺是甘氨酸叔丁基酯。該酯在此反應(yīng)條件下裂解。
實(shí)施例1611-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-甲氧基-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮將實(shí)施例3的產(chǎn)物(0.102g，0.22mmol)懸浮于MeOH(2mL)中，并在氬氣氛下攪拌。加入存在于甲醇中的1 MNaOMe溶液(0.44mL，0.44mmol)。10min后真空除去溶劑并將此殘余物在EtOAc和H2O之間分配。有機(jī)相H2O(2X)、飽和氯化鈉水溶液(1X)洗滌，用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶固體。mp210-211℃，LCMS m/z＝401(MH+)Rt＝2.0min。
實(shí)施例1621-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-乙氧基-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮將實(shí)施例3的產(chǎn)物(0.0658g，0.147mmol)懸浮于EtOH(2mL)中，并在氬氣氛下攪拌。加入存在于乙醇中的0.5MNaOEt溶液(0.587mL，0.294mmol)。15min后，真空除去溶劑并將此殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)相用H2O(2X)、飽和NaCl水溶液(1X)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮得到粗產(chǎn)物。在硅膠上進(jìn)行快速色譜，用0-5％EtOAc/CH2Cl2洗脫得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定型固體。mp191-194℃，LCMS m/z＝415(MH+)Rt＝2.15min。
實(shí)施例1631-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(2-羥基乙氧基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮將實(shí)施例3的產(chǎn)物(0.0658g，0.147mmol)懸浮于乙二醇(1mL)中，并在氬氣氛下攪拌。加入干燥的95％的NaH(8.0mg，0.32mmol)。30min后，真空除去溶劑并將此殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)相用H2O(2X)、飽和氯化鈉水溶液(1X)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。在硅膠上進(jìn)行快速色譜，用0-10％EtOAc/CH2Cl2洗脫得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體。mp172-175℃，LCMS m/z＝431(MH+)Rt＝1.7min。
實(shí)施例1641-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮三氟乙酸鹽將4-羥基-1-甲基哌啶(35.1mg，0.3mmol)的DMSO(0.25ml)溶液在氬氣氛下攪拌，并加入干燥的95％的NaH(7.5mg，0.3mmol)。將此混合物攪拌15min，然后加入溶解于DMSO(0.25mL)中的實(shí)施例3的產(chǎn)物(0.0672g，0.15mmol)的溶液。將此混合物攪拌30min后，將此反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)相用H2O(5X)、飽和氯化鈉水溶液(1X)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮得到粗產(chǎn)物。通過(guò)制備HPLC純化，接著凍干得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體。LCMS m/z＝484(MH+)Rt＝1.47min。
實(shí)施例1651-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-[[雙-(2-羥基乙基)氨基]乙氧基]-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮三氟乙酸鹽將干燥的95％的NaH(8mg，0.4mmol)加入到三乙醇胺(243mg，1.6mmol)中，然后加入DMSO(0.25ml)。將此混合物攪拌2min，然后加入實(shí)施例3的產(chǎn)物(0.0896g，0.2mmol)。攪拌5后，再加入DMSO(0.25mL)。將此混合物攪拌10min后，將此反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)相用H2O(5X)、飽和氯化鈉水溶液(1X)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。通過(guò)制備HPLC純化，接著凍干得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體。LCMS m/z＝518(MH+)Rt＝1.25min。
實(shí)施例1661-(2，6-二氟苯基)-5-苯基-7-甲氧基-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮按照實(shí)施例161的方法，不同的是用將實(shí)施例45的產(chǎn)物代替實(shí)施例3的產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶固體。mp221-224°C，LCMS m/z＝369(MH+)Rt＝1.92min。
實(shí)施例1671，5-二苯基-7-甲氧基-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮a)1-(2，6-二氟苯基)-5-苯基-7-甲基磺?；?3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮按照實(shí)施例3的方法，不同的是用實(shí)施例1的產(chǎn)物代替實(shí)施例2的產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物，為白色固體。LCMS m/z＝381(MH+)Rt＝1.78min。
b)1，5-二苯基-7-甲氧基-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮按照實(shí)施例161的方法，不同的是用實(shí)施例167(a)的產(chǎn)物代替實(shí)施例3的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體。mp220-222℃，LCMS m/z＝333(MH+)Rt＝1.94min。
在本申請(qǐng)說(shuō)明書中引用的所有出版物，包括但不限于專利和專利申請(qǐng)，引入本文作為參考，即使各出版物具體并各自表明，但如同完全給出那樣引入本文作為參考。
上述描述充分公開了本發(fā)明，包括其優(yōu)選的實(shí)施方案。對(duì)本說(shuō)明書中公開的實(shí)施方案的修改和改進(jìn)在下述權(quán)利要求的范圍內(nèi)。不需要進(jìn)一步刻意研究，相信本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)上述描述，可以將本發(fā)明最充分地利用。因此，本說(shuō)明書中的實(shí)施例只是舉例說(shuō)明，而不是要以任何方式限制本發(fā)明的范圍。其中要求保護(hù)的專有特權(quán)的本發(fā)明的實(shí)施方案限定如下。
權(quán)利要求
1.下式的化合物或其可藥用鹽 或 其中R1是芳基或雜芳基環(huán)，該環(huán)任選地被取代；R2是氫原子，C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基C1-10烷基；且其中各基團(tuán)，除氫原子外，任選地被取代；R3是C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基C1-10烷基；且其中各基團(tuán)任選地被取代；Y是連接鍵，CRb，C(O)，N(Rd)，氧原子，或S(O)m；Rb是氫原子，C1-2烷基，NRc，羥基，硫代基，C1-2烷氧基，或S(O)mC1-2烷基；Rc是氫原子或C1-2烷基；Rd是氫原子或C1-2烷基；X是R2，OR2，S(O)mR2或(CH2)nNR4R14，或(CH2)nNR2R4；m是0或1或2的整數(shù)；n是0或1至10的整數(shù)；R4和R14彼此獨(dú)立地選自氫原子，任選地被取代的C1-6烷基，任選地被取代的芳基或任選地被取代的芳基-C1-4烷基，或R4和R14與它們所連接的氮原子一起形成5至7員的雜環(huán)，該環(huán)任選地含有另外一個(gè)雜原子，其選自氧原子、硫原子或NR9和其中該環(huán)任選地被取代；R6是氫原子，C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基或雜芳基C1-10烷基；且其中各基團(tuán)，除氫原子外，任選地被取代；R9是氫原子，C(Z)R6，任選地被取代的C1-10烷基，任選地被取代的芳基或任選地被取代的芳基C1-4烷基；Z是氧原子或硫原子。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述結(jié)構(gòu)是式(IV)。
3.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是任選地被取代的芳基、芳基C1-10烷基或環(huán)烷基。
4.權(quán)利要求所述的化合物，其中R1是任選地被取代的芳基。
5.權(quán)利要求2或4任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述基團(tuán)任選地被選自如下的取代基獨(dú)立地取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、氨基或鹵代烷基。
6.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的化合物，其中X是OR2。
7.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的化合物，其中X是S(O)mR2。
8.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的化合物，其中X是(CH2)nNR4R14。
9.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的化合物，其中X是(CH2)nNR2。
10.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的化合物，其中X是R2。
11.權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是CRb或C(O)。
12.權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是N(Rd)、氧原子或S(O)m。
13.權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是連接鍵。
14.權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是任選地被取代烷基、雜芳基或雜環(huán)或者雜環(huán)基烷基。
15.權(quán)利要求14所述的化合物，其中R2是任選地被取代的咪唑、四唑、吡咯烷、哌啶、哌嗪或嗎啉環(huán)。
16.權(quán)利要求15所述的化合物，其中該環(huán)被選自如下的取代基獨(dú)立地取代一次或多次鹵素、C1-10烷基、鹵代的C1-10烷基、(CR10R20)nNR4R14、(CR10R20)nOR6或(CR10R20)nC(Z)OR6。
17.權(quán)利要求1所述的化合物，其是如下化合物或其可藥用鹽7-甲硫基-1，5-二苯基-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-甲硫基-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-甲基磺酰基-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(2-哌啶-4-基氨基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮三氟乙酸鹽；1-(2，6二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(2-1，3-二羥基丙-2-基-氨基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-甲硫基-1-((R)-1-苯基乙基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-甲硫基-1-((S)-1-苯基乙基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(1-甲基哌嗪-4-基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(1-甲基哌嗪-4-基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-同；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(咪唑-1-基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-7-甲硫基-5-苯基-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]-嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-7-甲硫基-5-(4-氟苯基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-([2-羥基乙基)-甲基氨基]-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(1-哌嗪-4-基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(4-羥基哌啶-1-基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(4-羧基哌啶-1-基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(4-乙氧羰基哌啶-1-基)-3，4-二-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(4-羥基甲基哌啶-1-基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-二(乙-2-醇-)氨基-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(1-甲基哌啶-4-基-氨基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(1-嗎啉-4-基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(2-嗎啉-4-基乙基氨基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(2-吡咯烷-1-基乙基氨基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(2-哌啶-1-基乙基氨基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；SB-647851-M1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(2-吡啶-3-基乙基氨基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d1嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(2-二乙基氨基乙基氨基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(2-吡啶-3-基乙基氨基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d1嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(2-二甲基氨基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(2-甲基氨基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(2-甲基苯基)-7-甲硫基-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(2-甲基苯基)-7-(1-哌嗪-4-基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(2-甲基苯基)-7-(2-二乙基氨基乙基氨基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-苯基-7-甲氧基-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]-嘧啶-2-酮；1-(2-氟苯基)-7-甲硫基-5-(2-甲基-4-氟)苯基-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二甲基苯基)-7-甲硫基-5-(2-甲基-4-氟)苯基-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2-甲基苯基)-7-甲硫基-5-(2-甲基-4-氟)苯基-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-環(huán)己基-7-甲硫基-5-(2-甲基-4-氟)苯基-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2-氯苯基)-7-甲硫基-5-(2-甲基-4-氟)苯基-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(2-甲基-1，3-二羥基丙-2-基氨基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基-7-乙氧基-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-((R)-2-羥基-1-甲基-乙基氨基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-((S)-2-羥基-1-甲基-乙基氨基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(2-羥基-1，1-雙-羥基-甲基-乙基氨基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(2-羥基乙基氨基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1，5-二苯基-7-甲氧基-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基-7-(2-羥基乙氧基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-[[雙-(2-羥基乙基)-氨基]乙氧基]-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(2，3-二羥基丙基氨基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮。
18.藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1至17任一項(xiàng)所述的化合物以及可藥用載體或稀釋劑。
19.治療包括預(yù)防有此需要的哺乳動(dòng)物中CSBP/RK/p38激酶介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給所述哺乳動(dòng)物使用有效量的權(quán)利要求1至17任一項(xiàng)所述的化合物。
20.權(quán)利要求19所述的方法，其中所述CSBP/RK/p38激酶介導(dǎo)的疾病為牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、萊特爾氏綜合征、痛風(fēng)、外傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎、急性滑膜炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎及其它關(guān)節(jié)病、敗血癥、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性敗血癥、中毒性休克綜合征、腦型瘧、腦膜炎、局部缺血性中風(fēng)和出血性中風(fēng)、神經(jīng)外傷/閉合性顱腦損傷、哮喘、成人呼吸窘迫綜合癥、慢性肺炎、慢性阻塞性肺病、矽肺、肺肉瘤病、骨吸收病、骨質(zhì)疏松、再狹窄、心臟及腦和腎再灌注損傷、充血性心力衰竭、冠狀動(dòng)脈旁路搭橋(CABG)術(shù)、血栓形成、腎小球性腎炎、慢性腎衰竭、糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、移植物抗宿主反應(yīng)、同種移植物排斥、炎性腸疾病、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎神經(jīng)變性疾病、肌肉退化、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移、血管生成疾病、流感引起的肺炎、濕疹、接觸性皮炎、牛皮癬、曬傷或結(jié)膜炎。
21.下式的化合物或其可藥用鹽 或 其中R1是芳基或雜芳基環(huán)，該環(huán)任選地被取代；R2是氫原子，C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基C1-10烷基；且其中各基團(tuán)，除氫原子外，任選地被取代；R3是C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基C1-10烷基，芳基C1-10烷基，雜芳基C1-10烷基，雜環(huán)基C1-10烷基；且其中各基團(tuán)任選地被取代；X是R2，OR2，S(O)mR2或(CH2)nNR4R14，或(CH2)nNR2R4；n是0或1至10的整數(shù)；m是0或1或2的整數(shù)；R4和R14彼此獨(dú)立地選自氫原子，任選地被取代的C1-4烷基，任選地被取代的芳基或任選地被取代的芳基-C1-4烷基，或R4和R14與它們所連接的氮原子一起形成5至7員的雜環(huán)，該環(huán)任選地含有另外一個(gè)雜原子，其選自氧原子、硫原子或NR9；R6是氫原子，C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基或雜芳基C1-10烷基；且其中各基團(tuán)，除氫原子外，可以任選地被取代；R9是氫原子，C(Z)R6，任選地被取代的C1-10烷基，任選地被取代的芳基或任選地被取代的芳基-C1-4烷基；Z是氧原子或硫原子。
22.權(quán)利要求21所述的化合物，其中所述結(jié)構(gòu)是式(I)。
23.權(quán)利要求22所述的化合物，其中R1和/或R3是任選地被取代的芳基。
24.權(quán)利要求23所述的化合物，其中所述芳基被選自如下的取代基獨(dú)立地取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、氨基或鹵代烷基。
25.權(quán)利要求21至24任一項(xiàng)所述的化合物，其中X是R2、OR2或S(O)mR2。
26.權(quán)利要求21至24任一項(xiàng)所述的化合物，其中X是(CH2)nNR4R14或(CH2)nNR2R4。
27.權(quán)利要求21所述的化合物，其是7-甲硫基-5-苯基-1-(1-苯基乙基)-3，4-二氫-1H嘧啶并[4，5-d]-嘧啶-2-酮；或其可藥用鹽。
28.藥物組合物，其中含有權(quán)利要求21至27任一項(xiàng)所述的化合物及可藥用載體或稀釋劑。
29.治療有此需要的哺乳動(dòng)物中CSBP/PK/p38激酶介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給所述哺乳動(dòng)物使用有效量的權(quán)利要求21至27任一項(xiàng)所述的式(I)或(Ia)的化合物。
30.權(quán)利要求29所述的方法，其中所述CSBP/RK/p38激酶介導(dǎo)的疾病為牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、萊特爾氏綜合征、痛風(fēng)、外傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎、急性滑膜炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎及其它關(guān)節(jié)病、敗血癥、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性敗血癥、中毒性休克綜合征、腦型瘧、腦膜炎、局部缺血性中風(fēng)和出血性中風(fēng)、神經(jīng)外傷/閉合性顱腦損傷、哮喘、成人呼吸窘迫綜合癥、慢性肺炎、慢性阻塞性肺病、矽肺、肺肉瘤病、骨吸收病、骨質(zhì)疏松、再狹窄、心臟及腦和腎再灌注損傷、充血性心力衰竭、冠狀動(dòng)脈旁路搭橋(CABG)術(shù)、血栓形成、腎小球性腎炎、慢性腎衰竭、糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、移植物抗宿主反應(yīng)、同種移植物排斥、炎性腸疾病、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎神經(jīng)變性疾病、肌肉退化、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移、血管生成疾病、流感引起的肺炎、濕疹、接觸性皮炎、牛皮癬、曬傷或結(jié)膜炎。
31.下式的化合物或其可藥用鹽 或 其中R1是芳基或雜芳基環(huán)，該環(huán)任選地被取代；R2是氫原子，C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基C1-10烷基；且其中各基團(tuán)，除氫原子外，任選地被取代；R3是C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基C1-10烷基；且其中各基團(tuán)任選地被取代；Y是CRb，C(O)，N(Rd)，氧原子，或S(O)m；Rb是氫原子，C1-2烷基，NRc，羥基，硫代基，C1-2烷氧基，S(O)mC1-2烷基，Rc是氫原子或C1-2烷基；Rd是氫原子或C1-2烷基；X是R2，OR2，S(O)mR2或(CH2)nNR4R14，或(CH2)nNR2R4；m是0或1或2的整數(shù)；n是0或1至10的整數(shù)；R4和R14彼此獨(dú)立地選自氫原子，任選地被取代的C1-4烷基，任選地被取代的芳基或任選地被取代的芳基-C1-4烷基，或R4和R14與它們所連接的氮原子一起形成5至7員的雜環(huán)，該環(huán)任選地含有另外一個(gè)雜原子，其選自氧原子、硫原子或NR9；R6是氫原子，C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基或雜芳基C1-10烷基；且其中各基團(tuán)，除氫原子外，可以任選地被取代；R9是氫原子，C(Z)R6或任選地被取代的C1-10烷基，任選地被取代的芳基或任選地被取代的芳基-C1-4烷基；Z是氧原子或硫原子。
32.權(quán)利要求31所述的化合物，其中所述結(jié)構(gòu)式(II)。
33.權(quán)利要求31所述的化合物，其中R1和/或R3為任選地被取代的芳基。
34.權(quán)利要求33所述的化合物，其中所述芳基被選自如下的取代基獨(dú)立地取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、氨基或鹵代烷基。
35.權(quán)利要求31所述的化合物，其中X是R2、OR2或S(O)mR2。
36.權(quán)利要求31所述的化合物，其中X是(CH2)nNR4R14或(CH2)nNR2R4。
37.權(quán)利要求31至36任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是任選地被取代雜芳基或雜環(huán)基。
38.藥物組合物，其中含有權(quán)利要求31至37任一項(xiàng)所述的化合物及可藥用載體或稀釋劑。
39.治療有此需要的哺乳動(dòng)物中的CSBP/PK/p38激酶介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給所述哺乳動(dòng)物使用有效量的權(quán)利要求31至37任一項(xiàng)所述的式(II)或(IIa)的化合物。
40.權(quán)利要求39所述的方法，其中所述CSBP/PK/p38激酶介導(dǎo)的疾病是牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、萊特爾氏綜合征、痛風(fēng)、外傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎、急性滑膜炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎及其它關(guān)節(jié)病、敗血癥、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性敗血癥、中毒性休克綜合征、腦型瘧、腦膜炎、局部缺風(fēng)血中風(fēng)和出血性中風(fēng)、神經(jīng)外傷/閉合性顱腦損傷、哮喘、成人呼吸窘迫綜合癥、慢性肺炎、慢性阻塞性肺病、矽肺、肺肉瘤病、骨吸收病、骨質(zhì)疏松、再狹窄、心臟及腦和腎再灌注損傷、充血性心力衰竭、冠狀動(dòng)脈旁路搭橋(CABG)術(shù)、血栓形成、腎小球性腎炎、慢性腎衰竭、糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、移植物抗宿主反應(yīng)、同種移植物排斥、炎性腸疾病、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎神經(jīng)變性疾病、肌肉退化、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移、血管生成疾病、流感引起的肺炎、濕疹、接觸性皮炎、牛皮癬、曬傷或結(jié)膜炎。
41.下式的化合物或其可藥用鹽 或 其中R1是芳基或雜芳基環(huán)，該環(huán)任選地被取代；R2是雜環(huán)基或雜環(huán)基C1-10烷基環(huán)，該環(huán)任選地被取代；R2′是雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-10烷基、芳基，或雜芳基環(huán)，該環(huán)任選地被取代；R3是芳基或雜芳基環(huán)，該環(huán)任選地被取代；X是R2′，OR2，S(O)mR2或(CH2)nNR4R14，或(CH2)nNR2R4；其條件是當(dāng)X是(CH2)nNR4R14時(shí)，則R4R14必須形成任選地被取代的環(huán)合環(huán)，其中任選地含有氮原子、硫原子或氮原子；n是0或1至10的整數(shù)；R4和R14獨(dú)立地選自氫原子，任選地被取代的C1-4烷基，任選地被取代的芳基，或任選地被取代的芳基C1-4烷基；或R4和R14與它們所連接的氮原子一起形成5至7員的雜環(huán)，該環(huán)任選地含有另外一個(gè)雜原子，其選自氧原子、硫原子或NR9，且該環(huán)任選地被取代；R6是氫原子，C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基或雜芳基C1-10烷基；且其中各基團(tuán)，除氫原子外，任選地被取代；R9是氫原子，C(Z)R6，任選地被取代的C1-10烷基，任選地被取代的芳基，或任選地被取代的芳基C1-4烷基；Z是氧原子或硫原子。
42.權(quán)利要求41所述的化合物，其中所述結(jié)構(gòu)是(III)。
43.權(quán)利要求41所述的化合物，其中R1和/或R3是任選地被取代的芳基。
44.權(quán)利要求43所述的化合物，其中所述芳基被選自如下的取代基獨(dú)立地取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、氨基或鹵代烷基。
45.權(quán)利要求42所述的化合物，其中X是OR2或S(O)mR2。
46.權(quán)利要求42所述的化合物，其中X是(CH2)nNR4R14或(CH2)nNR2R4。
47.權(quán)利要求42所述的化合物，其中X是R2′。
48.權(quán)利要求47所述的化合物，其中R2′是任選地被取代雜芳基或雜環(huán)基。
49.權(quán)利要求48所述的化合物，其中該環(huán)是任選地被取代的咪唑、吡咯烷、哌啶、哌嗪或嗎啉環(huán)。
50.權(quán)利要求49所述的化合物，其中該環(huán)被選自如下的取代基獨(dú)立地取代一次或多次鹵素、C1-10烷基、鹵代的C1-10烷基、(CR10R20)nNR4R14、(CR10R20)nOR6和(CR10R20)nC(Z)OR6。
51.藥物組合物，其中含有權(quán)利要求41至50任一項(xiàng)所述的化合物及可藥用載體或稀釋劑。
52.治療有此需要的哺乳動(dòng)物中CSBP/RK/p38激酶介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給所述哺乳動(dòng)物使用有效量的權(quán)利要求41至50任一項(xiàng)所述的式(III)或(IIIa)化合物。
53.權(quán)利要求52的方法，其中所述CSBP/RK/p38激酶介導(dǎo)的疾病是牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、萊特爾氏綜合征、痛風(fēng)、外傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎、急性滑膜炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎及其它關(guān)節(jié)病、敗血癥、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性敗血癥、中毒性休克綜合征、腦型瘧、腦膜炎、局部缺血性中風(fēng)和出血性中風(fēng)、神經(jīng)外傷/閉合性顱腦損傷、哮喘、成人呼吸窘迫綜合癥、慢性肺炎、慢性阻塞性肺病、矽肺、肺肉瘤病、骨吸收病、骨質(zhì)疏松、再狹窄、心臟及腦和腎再灌注損傷、充血性心力衰竭、冠狀動(dòng)脈旁路搭橋(CABG)術(shù)、血栓形成、腎小球性腎炎、慢性腎衰竭、糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、移植物抗宿主反應(yīng)、同種移植物排斥、炎性腸疾病、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎神經(jīng)變性疾病、肌肉退化、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移、血管生成疾病、流感引起的肺炎、濕疹、接觸性皮炎、牛皮癬、曬傷或結(jié)膜炎。
54.下式的化合物或其可藥用鹽 或 其中X是R2，OR2，S(O)mR2或(CH2)nNR4R14，或(CH2)nNR2R4；n是0或1至10的整數(shù)；m是0或1或2的整數(shù)；R1是任選地被取代的芳基環(huán)；R2是氫原子，C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基C1-10烷基；且其中各基團(tuán)，除氫原子外，任選地被取代；R3是任選地被取代芳環(huán)；R4和R14彼此獨(dú)立地選自氫原子，任選地被取代的C1-4烷基，任選地被取代的芳基或任選地被取代的芳基-C1-4烷基，或R4和R14與它們所連接的氮原子一起形成5至7員的雜環(huán)，該環(huán)任選地含有另外一個(gè)雜原子，其選自氧原子、硫原子或NR9；R6是氫原子，C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基或雜芳基C1-10烷基；且其中各基團(tuán)，除氫原子外，可以任選地被取代；R9是氫原子，C(Z)R6，任選地被取代的C1-10烷基，任選地被取代的芳基或任選地被取代的芳基-C1-4烷基；Z是氧原子或硫原子。
55.權(quán)利要求54所述的化合物，其中R1和R3是任選地被取代的苯基環(huán)。
56.權(quán)利要求55所述的化合物，其中所述芳基被選自如下的取代基獨(dú)立地取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、氨基或鹵代烷基。
57.權(quán)利要求56所述的化合物，其中R3是未被取代或者獨(dú)立地被鹵素取代一次或多次。
58.權(quán)利要求55所述的化合物，其中R1未被取代或者獨(dú)立地被鹵素或烷基取代一次或多次。
59.權(quán)利要求54至58任一項(xiàng)所述的化合物，其中X是OR2。
60.權(quán)利要求任54至58一項(xiàng)所述的化合物，其中X是S(O)mR2。
61.權(quán)利要求54至58任一項(xiàng)所述的化合物，其中X是(CH2)nNR4R14。
62.權(quán)利要求54至58任一項(xiàng)所述的化合物，其中X是(CH2)nNR2。
63.權(quán)利要求54至58任一項(xiàng)所述的化合物，其中X是R2。
64.權(quán)利要求54所述的化合物，其中R2是任選地被取代的烷基、雜芳基或雜環(huán)基。
65.權(quán)利要求64所述的化合物，其中R2是任選地被取代的咪唑、吡咯烷、哌啶、哌嗪或嗎啉環(huán)。
66.權(quán)利要求65所述的化合物，其中該環(huán)被選自如下的取代基獨(dú)立地取代一次或多次鹵素、C1-10烷基、鹵代的C1-10烷基、(CR10R20)nNR4R14、(CR10R20)nOR6和(CR10R20)nC(Z)OR6。
67.權(quán)利要求54至66任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述結(jié)構(gòu)是式(V)。
68.制備權(quán)利要求1所述的式(IV)化合物的方法，該方法包括下式的化合物 其中Y-R1和R3如本文中式(IV)所定義；而X1是C1-10烷基、芳基或雜芳基；在環(huán)合的條件下反應(yīng)得到下式的化合物 其中Y-R1和R3如本文中式(IV)所定義，而X1是C1-10烷基、芳基或雜芳基；且如果需要，則將式(B)的亞砜或砜用下式的化合物取代R2XH其中R2如式(IV)中所定義；而X是O/N/S；這樣得到化合物式(IV)。
69.權(quán)利要求68所述的方法，其中所述式(A)化合物制備如下使下式的化合物 其中R1和R3如式(IV)所定義，而X1是C1-10烷基、芳基或雜芳基；與適當(dāng)?shù)倪€原劑反應(yīng)得到式(A)的化合物。
全文摘要
作為CSBP/p38激酶抑制劑用于治療的新的取代的嘧啶并[4，5－d]嘧啶－2－酮化合物及組合物。
文檔編號(hào)A61K31/519GK1422273SQ01807686
公開日2003年6月4日 申請(qǐng)日期2001年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月2日
發(fā)明者杰里·L·亞當(dāng)斯, 杰弗里·C·貝姆, 拉爾夫·F·霍爾, 約翰·J·塔格特 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司