專利名稱：C10酯取代的紫杉烷的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及具有作為抗腫瘤劑的特別用途的新的紫杉烷。
萜烯中的紫杉烷類化合物，包括漿果赤霉素III和紫杉醇，在生物學(xué)和化學(xué)領(lǐng)域都是人們所關(guān)注的課題。紫杉醇本身可用作癌癥的化學(xué)治療劑，并具有廣泛的腫瘤抑制活性。紫杉醇具有2’R，3’S構(gòu)型和下面的結(jié)構(gòu)式 其中，Ac為乙酰基。
Colin等人在美國專利4,814,470中報道了具有活性明顯大于紫杉醇的一種特定的紫杉醇類似物。這些類似物之一，通常稱作docetaxel，具有下面的結(jié)構(gòu)式 盡管紫杉醇和docetaxel都是有用的化學(xué)治療劑，但它們的療效是有限度的，包括局限于特定類型的癌癥的療效和當(dāng)以不同劑量給藥時對受試者的毒性等。因此，需要研制具有更好的療效和較低的毒性的其它化學(xué)治療劑。
發(fā)明簡述因此，本發(fā)明的目的之一在于提供一種在作為抗腫瘤劑的療效方面和毒性方面比紫杉醇和docetaxel更為可取的紫杉烷。通常，這些紫杉烷在C-10位具有除了甲酸酯，乙酸酯和雜原子取代的乙酸酯以外的酯取代基，在C-7位具有羥基取代基，且具有一定范圍的C-3′取代基。
簡明地說，因此，本發(fā)明涉及紫杉烷組合物，即涉及含有紫杉烷和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，并涉及給藥的方法。
本發(fā)明的其它目的和特征將在本文后面分部分出現(xiàn)和指明。
優(yōu)選實施方案的詳述在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明的紫杉烷對應(yīng)于結(jié)構(gòu)式(1) 其中R2為酰氧基；R7為羥基；R9為羰基，羥基，或酰氧基；R10為R10aCOO-；R10a為烴基，取代的烴基，或雜環(huán)，其中所述的烴基或取代的烴基在相對于R10a是其取代基的碳而言的α和β位含有碳原子；R14為氫或羥基；X3為取代的或未取代的烷基，烯基，炔基，苯基或雜環(huán)，其中烷基包含至少兩個碳原子；X5為-COX10，-COOX10，或-CONHX10；X10為烴基，取代烴基，或雜環(huán)；Ac為乙?；?；且R7，R9和R10獨立地具有α或β立體化學(xué)構(gòu)型。
在一個實施方案中，R2為酯(R2aC(O)O-)，氨基甲酸酯(R2aR2bNC(O)O-)，碳酸酯(R2aOC(O)O-)，或硫代碳酸酯(R2aSC(O)O-)，其中，R2a和R2b獨立為氫。烴基，取代的烴基或雜環(huán)。在優(yōu)選的實施方案中，R2為酯(R2aC(O)O-)，其中R2a為芳基或雜芳基。在另一個優(yōu)選的實施方案中，R2為酯(R2aC(O)O-)，其中R2a為取代或未取代的苯基，呋喃基，噻吩基，或吡啶基。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，R2為苯甲酰氧基。
盡管本發(fā)明的一個實施方案中R9為酮基，在其它的實施方案中R9可以具有α或β立體化學(xué)構(gòu)型，優(yōu)選β立體化學(xué)構(gòu)型，且可以是，例如α-或β-羥基或α-或β-酰氧基。例如，當(dāng)R9為酰氧基時，它可為酯(R9aC(O)O-)，氨基甲酸酯(R9aR9bNC(O)O-)，碳酸酯(R9aOC(O)O-)，或硫代碳酸酯(R9aSC(O)O-)，其中，R9a和R9b獨立為氫。烴基，取代的烴基和雜環(huán)。如果R9為酯(R9a(O)O-)，R9a為取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳。而且更優(yōu)選R9為酯(R9aC(O)O-)，其中R9a為取代或未取代的苯基，取代或未取代的呋喃基，取代或未取代的噻吩基，或取代或未取代的吡啶基。在一個實施方案中R9為(R9aC(O)O-)，其中R9a為甲基，乙基，丙基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，丁基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，戊基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，或己基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)。在另一個實施方案中，R9為(R9aC(O)O-)，其中R9a為取代的甲基，取代的乙基，取代的丙基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，取代的丁基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，取代的戊基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，或取代的己基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，其中取代基選自雜環(huán)，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，保護的羥基，羰基，酰氧基，硝基，氨基，酰氨基，硫羥基，縮酮，縮醛，酯和醚部分，但不是含磷部分。
在一個實施方案中，R10為R10aCOO-，其中R10a為(i)取代或未取代的C2到C8烷基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，例如乙基，丙基，丁基，戊基，或己基；(ii)取代或未取代的C2到C8烯基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，例如乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，或己烯基；(iii)取代或未取代的C2到C8炔基(直鏈或支鏈)，例如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，或己炔基；(iv)取代或未取代的苯基；或(v)取代或未取代的雜芳基例如呋喃基，噻吩基或吡啶基。取代基可為烴基或本文中其它地方與取代的烴基定義相同的任何含有雜原子的取代基。在優(yōu)選的實施方案中，R10a為乙基，直鏈，支鏈或環(huán)丙基，直鏈，支鏈或環(huán)丁基，直鏈，支鏈或環(huán)戊基，直鏈，支鏈或環(huán)己基，直鏈，支鏈或丙烯基，異丁烯基，呋喃基，或噻吩基。在另一個實施方案中，R10a為取代的乙基，取代的丙基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，取代的丙烯基(直鏈或支鏈)，取代的異丁烯基，取代的呋喃基或取代的噻吩基，其中取代基選自下面基團所組成的一組雜環(huán)，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，保護的羥基，羰基，酰氧基，硝基，氨基，酰氨基，硫羥基，縮酮，縮醛，酯和醚部分，但不是含磷部分。
X3取代基的例子包括取代或未取代的C2-C8烷基，取代或未取代的C2-C8烯基，取代或未取代的C2-C8炔基，含有5或6個環(huán)原子的取代或未取代的雜芳基，和取代或未取代的苯基，優(yōu)選的X3取代基的例子包括取代或未取代的乙基，丙基，丁基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基，異丁烯基，呋喃基，噻吩基和吡啶基。
X5取代基的例子包括-COX10，-COOX10或-CONHX10，其中，X10為取代或未取代的烷基，烯基，苯基或雜芳基，優(yōu)選的X5取代基的例子包括-COX10，-COOX10或-CONHX10，其中，X10為(i)取代或未取代的C1-C8烷基，例如取代或未取代的甲基，乙基，丙基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，丁基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，戊基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，或己基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)；(ii)取代或未取代的C2-C8烯基，例如取代或未取代的乙烯基，丙烯基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，丁烯基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，戊烯基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)或己烯基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)；(iii)取代或未取代的C2-C8炔基，例如取代或未取代的乙炔基，丙炔基(直鏈或支鏈)，丁炔基(直鏈或支鏈)，戊炔基(直鏈或支鏈)，或己炔基(直鏈或支鏈)；(iv)取代或未取代的苯基；或(v)取代或取代的雜芳基例如呋喃基，噻吩基或吡啶基，其中取代基選自雜環(huán)，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，保護的羥基，酮基，酰氧基，硝基，氨基，酰氨基，硫羥基，縮酮，縮醛，酯和醚部分，但不是含磷部分。
在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明的紫杉烷對應(yīng)于下面的結(jié)構(gòu)式(2) 其中，R7為基；R10為R10aCOO-；X3為取代的或未取代的烷基，烯基，炔基，或雜環(huán)，其中烷基包含至少兩個碳原子；
X5為-COX10，-COOX10，或-CONHX10；且X10為烴基，取代烴基，或雜環(huán)；R10a為烴基，取代的烴基，或雜環(huán)，其中所述的烴基或取代的烴基在相對于R10a是其取代基的碳而言的α和β位含有碳原子；Bz為苯甲酰基；且Ac為乙?；?br> 例如，在紫杉烷對應(yīng)于結(jié)構(gòu)(2)的該優(yōu)選的實施方案中，R10a為取代或未取代的乙基，丙基或丁基，更優(yōu)選取代或未取代的乙基或丙基，還更優(yōu)選取代或未取代的乙基，特別優(yōu)選未取代的乙基，當(dāng)R10a為選自上述這些基團時，在一個實施方案中X3選自取代或未取代的烷基，烯基，苯基或雜環(huán)，更優(yōu)選取代或未取代的烯基，苯基或雜環(huán)，還更優(yōu)選取代或未取代的苯基或雜環(huán)，特別優(yōu)選雜環(huán)例如呋喃基，噻吩基或吡啶基，當(dāng)R10a和X3為選自上述這些基團時，在一個實施方案中X5選自-COX10，其中X10為苯基，烷基或雜環(huán)，更優(yōu)選苯基?？蛇x擇的，當(dāng)R10a和X3為選自上述這些基團時，在一個實施方案中X5選自-COX10，其中X10為苯基，烷基或雜環(huán)，更優(yōu)選苯基，或X5為-COOX10，其中X10為烷基，優(yōu)選叔丁基。因此，在更優(yōu)選的實施方案中，對應(yīng)于結(jié)構(gòu)(2)的紫杉烷，其中(i)X5為-COOX10，其中X10為叔丁基，或X5為-COX10，其中X10為苯基，(ii)X3為取代或未取代的環(huán)烷基，烯基，苯基或雜環(huán)，更優(yōu)選取代或未取代的異丁烯基，苯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基，更優(yōu)選未取代的異丁烯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基，且(iii)R7a為未取代的乙基或丙基，更優(yōu)選乙基。
在紫杉烷對應(yīng)于結(jié)構(gòu)(1)或(2)的優(yōu)選實施方案中，其中R10為R10aCOO-，R10a可以為取代或未取代的乙基或丙基，更優(yōu)選未取代的乙基或丙基。當(dāng)R10a選自上述的這些基團時，在一個實施方案中X3選自取代或未取代的環(huán)烷基，苯基或雜環(huán)，更優(yōu)選取代或未取代的環(huán)烷基，苯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基。當(dāng)R10a和X3選自上述這些基團時，在一個實施方案中X5選自-COOX10，其中X10為叔丁基，叔戊基，異丁基，異丙基或取代或未取代環(huán)烷基，R2，R9和R14如結(jié)構(gòu)(1)和(2)所定義，優(yōu)選分別為苯甲酰氧基，酮基和氫。在更優(yōu)選的實施方案中，對應(yīng)于結(jié)構(gòu)(2)的紫杉烷，其中(i)X5為-COOX10，其中X10為叔丁基，叔戊基，異丁基，異丙基或取代或未取代環(huán)烷基，更優(yōu)選叔丁基，(ii)X3為取代或未取代的環(huán)烷基，苯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基，更優(yōu)選為未取代的環(huán)烷基，苯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基，且(iii)R10a為未取代的乙基或丙基。在該實施方案中的每個替換的方案中，當(dāng)紫杉烷具有結(jié)構(gòu)(1)時，R7和R10各自可以具有β立體化學(xué)構(gòu)型，R7和R10各自可以具有α立體化學(xué)構(gòu)型，當(dāng)R10具有β立體化學(xué)構(gòu)型時R7可具有α立體化學(xué)構(gòu)型，或當(dāng)R10具有α立體化學(xué)構(gòu)型時R7可具有β立體化學(xué)構(gòu)型。
因此，在對應(yīng)于結(jié)構(gòu)(1)或(2)的紫杉烷的優(yōu)選實施方案中，其中R10為R10aCOO-，其中R10a為乙基。在該實施方案中，X3優(yōu)選為環(huán)烷基，異丁烯基，或雜環(huán)，更優(yōu)選雜環(huán)，還更優(yōu)選呋喃基，噻吩基或吡啶基；X5優(yōu)選為苯甲?；檠豸驶?，或雜環(huán)羰基，更優(yōu)選苯甲?；?，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，在該實施方案的可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲?；檠豸驶?，或雜環(huán)羰基，更優(yōu)選苯甲?；?，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲?；?，R9為酮基，R14為氫。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲?；?，烷氧羰基，或雜環(huán)羰基，更優(yōu)選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲?；琑9為酮基，且R14為氫；在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲?；?，烷氧羰基，或雜環(huán)羰基，更優(yōu)選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲?；琑9為酮基，且R14為羥基；在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲?；檠豸驶?，或雜環(huán)羰基，更優(yōu)選苯甲?；宥⊙豸驶?，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲?；?，R9為羥基，且R14為羥基，在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環(huán)羰基，更優(yōu)選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲?；琑9為羥基，且R14為氫。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲?；檠豸驶?，或雜環(huán)基羰基，更優(yōu)選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲?；?，R9為酰氧基，且R14為羥基，在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲?；檠豸驶?，或雜環(huán)羰基，更優(yōu)選苯甲?；?，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為酰氧基，且R14為氫。在每個可替換的實施方案中，當(dāng)紫杉烷具有結(jié)構(gòu)1時，R7和R10各自可以具有β立體化學(xué)構(gòu)型，R7和R10各自可以具有α立體化學(xué)構(gòu)型，當(dāng)R10具有β立體化學(xué)構(gòu)型時R7可具有α立體化學(xué)構(gòu)型，或當(dāng)R10具有α立體化學(xué)構(gòu)型時R7可具有β立體化學(xué)構(gòu)型。
同樣，在紫杉烷對應(yīng)于結(jié)構(gòu)1或2的優(yōu)選實施方案中，其中R10為R10aCOO-，其中R10a為丙基。在此實施方案中，X3優(yōu)選為環(huán)烷基，異丁烯基，苯基，取代苯基例如對硝基苯基，或雜環(huán)，更優(yōu)選雜環(huán)，還更優(yōu)選呋喃基，噻吩基或吡啶基；X5優(yōu)選為苯甲?；檠豸驶?，或雜環(huán)羰基，更優(yōu)選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基。在該實施方案的一個可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲?；?，烷氧羰基，或雜環(huán)羰基，更優(yōu)選苯甲?；?，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲?；琑9為酮基，R14為氫。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲?；?，烷氧羰基，或雜環(huán)羰基，更優(yōu)選苯甲?；?，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲?；琑9為酮基，且R14為氫。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環(huán)羰基，更優(yōu)選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲?；?，R9為酮基，且R14為羥基；在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環(huán)羰基，更優(yōu)選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲?；?，R9為羥基，且R14為羥基，在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲?；檠豸驶?，或雜環(huán)羰基，更優(yōu)選苯甲?；宥⊙豸驶?，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為羥基，且R14為氫。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲?；?，烷氧羰基，或雜環(huán)羰基，更優(yōu)選苯甲?；?，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲?；?，R9為酰氧基，且R14為羥基。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲?；檠豸驶?，或雜環(huán)羰基，更優(yōu)選苯甲?；?，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為酰氧基，且R14為氫。在每個可替換的實施方案中，當(dāng)紫杉烷具有結(jié)構(gòu)1時，R7和R10各自可以具有β立體化學(xué)構(gòu)型，R7和R10各自可以具有α立體化學(xué)構(gòu)型，當(dāng)R10具有β立體化學(xué)構(gòu)型時R7可具有α立體化學(xué)構(gòu)型，或當(dāng)R10具有α立體化學(xué)構(gòu)型時R7可具有β立體化學(xué)構(gòu)型。
具有通式1的紫杉烷可通過下面方法得到，即用具有紫杉烷的四環(huán)母核和C-13金屬氧化物取代基的醇鹽處理β-內(nèi)酰胺形成在C-13位具有β-酰氨基酯取代基的化合物(詳見Holton美國專利5,466,834)，而后除去羥基保護基。所述β-內(nèi)酰胺具有下面的結(jié)構(gòu)式(3) 其中P2為羥基保護基，X3和X5如前面所定義，而醇鹽具有結(jié)構(gòu)式(4) 其中M為金屬或銨，P7為羥基保護基，且R10如前面所定義。
醇鹽4可由10-去乙酰基漿果赤霉素III(或其衍生物)通過下面方法制備，即選擇保護C(7)羥基，而后酯化C(10)羥基，而后用金屬氨化物處理。在本發(fā)明的一個實施方案中，10-去乙?；鶟{果赤霉素III的C(7)位羥基被甲硅烷基選擇性保護，例如，Denis等人(J.Am.Chem.Soc.，1988，110，5917)所述的方法。通常，硅烷化劑可以單獨或與催化量的堿例如堿金屬堿結(jié)合使用。
可替換的，紫杉烷的C(10)羥基可在沒有堿的情況下被選擇性?；?，例如，如Holton等人在PCT專利申請WO99/09021中所述的方法。用于對紫杉烷的C(10)羥基選擇性?；孽；瘎┌ㄈ〈蛭慈〈耐榛蚍蓟狒１M管對許多?；瘎﹣碚f紫杉烷的C(10)羥基基團的酰化將在足夠的速率下進(jìn)行，人們發(fā)現(xiàn)在反應(yīng)混合物中含有路易斯酸時將提高反應(yīng)速率。優(yōu)選的路易斯酸包括氯化鋅，氯化錫，三氯化鈰，氯化亞銅，三氯化鑭，三氯化鏑，和三氯化鐿。當(dāng)?；瘎樗狒麜r特別優(yōu)選氯化鋅或三氯化鈰。
在C(2)，C(9)和C(14)位具有可替換的取代基的10-去乙酰基漿果赤霉素III的衍生物及其制備方法在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。在C(2)位具有酰氧基取代基而并非苯甲酰氧基的紫杉烷衍生物可如下制備，例如，如Holton等人在美國專利5,728,725中所述，或Kingston等人在美國專利6,002,023中所述。在C(9)位具有酰氧基或羥基取代基代替酮基的紫杉烷可如下制備，例如，如Holton等人在美國專利6,011,056中所述，或Gunawardana等人在美國專利5,352,806中所述。在C(14)位具有β羥基取代基的紫杉烷可以由天然產(chǎn)生的14-羥基-10-去乙?；鶟{果赤霉素III制備。
制備和拆分β-內(nèi)酰胺起始原料的方法是通常所熟知的。例如，β-內(nèi)酰胺可按照Holton在美國專利5,430,160中的方法制備，得到的β-內(nèi)酰胺對映體混合物可通過使用例如Patel在美國專利5,879,929和Patel在美國專利5,567,614中所述的脂肪酶或酶立體選擇性水解而拆分，或使用例如PCT申請No.00/41204中所述的肝勻漿進(jìn)行拆分。在優(yōu)選的實施方案中，β-內(nèi)酰胺為在C(4)位被呋喃基取代的β-內(nèi)酰胺，可通過下面的反應(yīng)路線所示的方法制備 其中Ac為乙?；?，NEt3為三乙胺，CAN為硝酸銨高鈰，且p-TsOH為對甲苯磺酸。牛肝拆分可如下進(jìn)行，例如，通過將對映體β-內(nèi)酰胺混合物與牛肝懸浮液(例如如下制備，向攪拌器中加入20g冷凍的牛肚，而后加入pH 8的緩沖液，使總體積為1升)混合進(jìn)行拆分。
本發(fā)明式1化合物在抑制哺乳動物包括人類的腫瘤生長方面是有效的，優(yōu)選以包含抗腫瘤有效量的本發(fā)明化合物與至少一種藥學(xué)或藥理學(xué)可接受的載體相結(jié)合的藥物組合物的形式給藥。載體也是現(xiàn)有技術(shù)已知的，如賦形劑，媒介物，輔助劑，輔藥或稀釋劑，為藥學(xué)上惰性的，可給予適當(dāng)?shù)某矶然驑?gòu)成到組合物中且不降低抗腫瘤化合物的療效的任何物質(zhì)。載體為“藥學(xué)或藥理學(xué)上可接受的”，只要當(dāng)其向哺乳動物或人給藥時不會造成有害的，過敏性的或其它事與愿違的的反應(yīng)，就是適宜的。
含有本發(fā)明的抗腫瘤化合物的藥物組合物可通過任何常規(guī)的方法制劑。適宜的制劑取決于所選擇的給藥途徑。本發(fā)明的組合物可以制成任何給藥途徑的制劑，只要靶組織適合該途徑。適宜的給藥途徑包括，但不限于，口服的，非腸道的(例如，靜脈內(nèi)的，動脈內(nèi)的，皮下的，直腸的，皮下的，肌內(nèi)的，眶內(nèi)的，囊內(nèi)的，脊柱內(nèi)的，腹膜內(nèi)的或胸骨內(nèi)的)，局部的(鼻的，經(jīng)皮的，眼內(nèi)的)，膀胱內(nèi)的，鞘內(nèi)的，腸內(nèi)的，肺的，淋巴內(nèi)的，腔內(nèi)的，陰道的，經(jīng)尿道的，真皮內(nèi)的，耳的，乳房內(nèi)的，頰的，常位的，氣管內(nèi)的，內(nèi)損傷的，經(jīng)皮的，內(nèi)鏡檢查的，粘膜內(nèi)的，舌下的，和腸內(nèi)給藥。
用于本發(fā)明的組合物的藥學(xué)可接受的載體是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，并根據(jù)下面一些因素加以選擇具體使用的抗腫瘤化合物，其濃度，穩(wěn)定性，和目標(biāo)的生物利用度；用此組合物所要治療的疾病，失調(diào)或情況；受試者，其年齡，大小和總的條件；和給藥的途徑。適宜的載體可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很容易的確定。(見，例如，J.G.Nairn，在Remington’s Pharmaceutical Science(A.Gennaro編)中，Mack出版公司，Easton，Pa.，(1985)，第1492-1517頁，其內(nèi)容在此引作參考)。
該組合物優(yōu)選制成片劑，散劑，丸劑，膠囊劑，凝膠膠囊，小膠囊，凝膠劑，微脂粒，粒劑，溶液，混懸劑，乳劑，糖漿，酏劑，錠劑，糖衣丸，糖錠，或其它任何可口服給藥的劑型。本發(fā)明中用于制備口服劑型的技術(shù)和組合物如下面的參考文獻(xiàn)所描述現(xiàn)代藥學(xué)7(7 Modern Pharmaceutics)，第9和10章(Banker & Rhodes，編，1979)；Lieberman等人，藥物劑型片劑(Pharmaceutical Dosage FormsTablets)(1981)；及Ansel，藥物劑型介紹(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)第2版(1976)。
本發(fā)明口服給藥的組合物包括在藥學(xué)可接受的載體中的抗腫瘤有效量的本發(fā)明的化合物。固體劑型的適宜載體包括糖，淀粉和其它常規(guī)物質(zhì)，包括乳糖，滑石粉，蔗糖，明膠，羧甲基纖維素，瓊脂，甘露糖醇，山梨醇，磷酸鈣，碳酸鈣，碳酸鈉，高嶺土，藻酸，阿拉伯膠，玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，糖精鈉，碳酸鎂，黃芪膠，微晶纖維素，二氧化硅膠體，交聯(lián)羧甲纖維素鈉，滑石粉，硬脂酸鎂，和硬脂酸。此外，上述固體劑型可以是沒有包衣的，或根據(jù)已知技術(shù)包衣的，即可以延緩崩解和吸收。
本發(fā)明的抗腫瘤化合物也可以優(yōu)選制成非腸道給藥的制劑，即制成經(jīng)靜脈內(nèi)的，動脈內(nèi)的，皮下的，直腸的，皮下的，肌內(nèi)的，眶內(nèi)的，囊內(nèi)的，脊柱內(nèi)的，腹膜內(nèi)的或胸骨內(nèi)的途徑的注射劑。用于非腸道給藥的本發(fā)明的組合物包括在藥學(xué)可接受的載體中的抗腫瘤有效量的抗腫瘤化合物。非腸道給藥的適宜劑型包括溶液，混懸液，分散體，乳劑或其它任何可非腸道給藥的劑型。用于制備非腸道給藥劑型的技術(shù)和組合物是現(xiàn)有技術(shù)已知的。
用于制備口服或非腸道給藥的液體劑型的適宜載體包括非水，藥學(xué)可接受的極性溶劑，例如油類，醇類，酰胺類，酯類，醚類，酮類，烴類和它們的混合物，也包括水，鹽水溶液，葡萄糖溶液(例如DW5)，電解質(zhì)溶液，或任何其它含水的，藥學(xué)可接受的液體。
適宜的非水，藥學(xué)可接受的極性溶劑包括，但不限于，醇類(例如，α-丙三醇甲縮醛，β-丙三醇甲縮醛，1，3-丁二醇，具有2-30個碳原子的脂肪或芳香醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，叔丁醇，己醇，辛醇，戊烯水合物，苯甲醇，丙三醇(甘油)，乙二醇，己二醇，四氫化糠醇，月桂醇，鯨蠟醇，或硬脂?；?，脂肪醇的脂肪酸酯，例如聚亞烷基二醇(例如，聚亞丙基二醇，聚亞乙基二醇)，脫水山梨醇，蔗糖和膽固醇)；酰胺(例如，二甲基乙酰胺(DMA)，苯甲酸芐基酯DMA，二甲基甲酰胺，N-(β-羥乙基)-乳酰胺，N，N-二甲基乙酰胺-酰胺，2-吡咯烷酮，1-甲基-2-吡咯烷酮，或聚乙烯基吡咯烷酮)；酯類(例如，1-甲基-2-吡咯烷酮，2-吡咯烷酮，乙酸酯例如甘油一乙酸酯，甘油二乙酸酯，和甘油三乙酸酯，脂肪或芳香酯類例如辛酸或庚酸乙酯，油酸烷基酯，苯甲酸芐酯，乙酸芐酯，二甲亞砜(DMSO)，甘油酯例如檸檬酸或酒石酸單，二或三甘油酯，苯甲酸乙酯，乙酸乙酯，碳酸乙酯，乳酸乙酯，油酸乙酯，脫水山梨醇脂肪酸酯，脂肪酸衍生的PEG酯，單硬脂酸甘油酯，甘油酯例如單，二，或三甘油酯，脂肪酸酯例如肉豆蔻酸異丙酯，脂肪酸衍生的PEG酯例如PEG-羥基油酸酯，和PEG-羥基硬脂酸酯，N-甲基吡咯烷酮，pluronic60，聚氧乙烯山梨醇油酸聚酯例如聚(乙氧基化的)30-60山梨醇聚(油酸酯)2-4，聚(氧乙烯)15-20單油酸酯，聚(氧乙烯)15-20單12-羥基硬脂酸酯，和聚(氧乙烯)15-20單蓖麻油酸酯，聚氧乙烯脫水山梨醇酯，例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯，聚氧乙烯脫水山梨醇單棕櫚酸酯，聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯，聚氧乙烯脫水山梨醇單硬脂酸酯，和聚山梨酯20，40，60或80(產(chǎn)自ICIAmericas，Wilmington，DE)，聚乙烯基吡咯烷酮，亞烷基氧基修飾的脂肪酸酯，例如聚氧40氫化蓖麻油和聚氧乙基化(polyoxyethylated)的蓖麻油(例如，CremophorEL溶液或CremophorRH 40溶液)，糖類的脂肪酸酯(即單糖的縮合物(例如，戊糖如核糖，核酮糖，阿拉伯糖，木糖，來蘇糖，和木酮糖，己糖如葡萄糖，果糖，半乳糖，甘露糖和山梨糖，丙糖，四糖，庚糖和辛醣)，二糖(例如，蔗糖，麥芽糖，乳糖和海藻糖)或低聚糖或它們與C4-C22脂肪酸(例如，飽和脂肪酸如辛酸，癸酸，月桂酸，豆蔻酸，棕櫚酸，和硬脂酸，及不飽和脂肪酸如棕櫚油酸，油酸，反油酸，芥酸，和亞油酸))，或甾族酯)；具有2-30個碳原子的烷基，芳基，或環(huán)醚(例如，乙醚，四氫呋喃，異山梨醇二甲醚，二乙烯基乙二醇單乙基醚)；glycofurol(四氫化糠醇聚乙二醇醚)；具有3-30個碳原子的酮類(例如，丙酮，甲乙酮，甲基異丁基酮)；具有4-30個碳原子的脂肪族，環(huán)脂肪族或芳香族烴類(例如，苯，環(huán)己烷，二氯甲烷，二氧雜環(huán)戊烷，己烷，正癸烷，正十二烷，正己烷，環(huán)丁砜，四氫噻吩砜，四亞甲基亞砜，甲苯，二甲亞砜(DMSO)，四亞甲基亞砜)；礦物，植物，動物，天然或合成來源的油類(例如，礦物油如脂肪族或蠟基烴類，芳香烴，混合的脂肪族和芳香烴為基礎(chǔ)的烴類，及精煉石蠟油，植物油如亞麻子油，油桐油，紅花油，大豆油，蓖麻油，棉籽油，落花生油，油菜籽油，椰子油，棕櫚油，橄欖油，玉米油，玉米胚芽油，芝麻油，桃仁油和花生油，和甘油酯例如單，二，三甘油酯，動物油例如魚油，海生動物油，鯨蠟油，鱈-魚肝油，庸鰈魚肝油，角鯊烯，角鯊?fù)?，及鯊魚肝油，油酸的油類，和聚氧乙基化的蓖麻油)；具有1-30個碳原子的烷基或芳基鹵化物和可選擇的超過一個鹵素取代基；二氯甲烷；單乙醇胺；石油醚；trolamine；ω-3多不飽和脂肪酸(例如，α-亞麻酸，二十碳五烯酸，鯡油酸，或二十二碳六烯酸)；12-羥基硬脂酸和聚乙二醇的聚二醇酯(SolutolHS-15，產(chǎn)自BASF，Ludwigshafen，德國)；聚氧乙烯丙三醇；月桂酸鈉；油酸鈉；或脫水山梨醇一油酸酯。
其它用于本發(fā)明的藥學(xué)可接受的溶劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，并在下面的書中定義化學(xué)治療來源名冊(The Chemotherapy Source Book)(Williams& Wilkens出版)，藥學(xué)賦形劑手冊(The Handbook of PharmaceuticalExcipients)，(美國藥學(xué)協(xié)會(American Pharmaceutical Association)，華盛頓，D.C.，和大不列顛藥學(xué)會(The Pharmaceutical Society of GreatBritain)，倫敦，英國，1968)，現(xiàn)代藥學(xué)(Modern Pharmaceutics)，(G.Banker等人，第3版)(Marcel Dekker，公司，紐約，New York，1995)，治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ)(The Pharmacological Basis of Therapeutics)；(Goodman &’Gilman，McGraw Hill出版)，藥學(xué)劑型(Pharmaceutical Dosage Forms)，(H.Lieberman等人，編)(Marcel Dekker，Inc.，紐約New York，New York，1980)，Remington’s Pharmaceutical Sciences(A.Gennaro編，第19版)(Mack出版，Easton，PA，1995)，美國藥典24(The United States Pharmacopeia 24)，國家藥品處方集19(The National Formulary 19)，(National出版，Philadelphia，PA，2000)，A.J.Spiegel等人，非水性溶劑在非腸道產(chǎn)物中的用途，(Use ofNonaqueous Solvents in Parenteral Products)，藥學(xué)科學(xué)雜志(JOURNAL OFPHARMACEUTICAL SCIENCES)，第52卷，第10期，第917-927頁(1963)。
優(yōu)選的溶劑包括那些已知的對抗腫瘤化合物穩(wěn)定的物質(zhì)，例如，富含甘油三酸酯的油類，例如紅花油，大豆油或它們的混合物，及亞烷基氧基修飾的脂肪酸酯例如聚氧(polyoxyl)40氫化蓖麻油和聚氧乙基化(polyoxyethylated)的蓖麻油(例如，CremophorEL溶液或CremophorRH 40溶液)。商購的甘油三酸酯包括Intralipid乳化大豆油(Kabi-PharmaciaInc.，Stockholm，weden)，Nutralipid乳劑(McGaw，Irvine，，California)，LiposynII 20％乳劑(20％脂肪乳劑溶液，每毫升溶液含有100mg紅花油，100mg大豆油，12mg卵磷脂，和25mg甘油；Abbott實驗室，Chicago’，Illinois)，LiposynIII 2％乳劑(2％脂肪乳劑溶液，每毫升溶液含有100mg紅花油，100mg大豆油，12mg卵磷脂，和25mg丙三醇；Abbott實驗室，Chicago，Illinois)，天然或合成甘油衍生物，含有以脂肪酸總含量的25％重量到100％重量的廿二碳六烯?；?Dhasco(產(chǎn)自Martek Biosciences公司，Columbia，MD)，DHA Maguro(產(chǎn)自Daito企業(yè)，Los Angeles，CA)，Soyacal，和Travemulsion。乙醇是用于溶解抗腫瘤化合物形成溶液，乳劑等的優(yōu)選溶劑。
用于制藥工業(yè)中已知的各種用途的另外的次要組分可包含在本發(fā)明的組合物中。這些組分將具有局部的傳遞性質(zhì)，可提高抗腫瘤化合物在給藥位點的停留，保護組合物的穩(wěn)定性，控制pH值，便于抗腫瘤化合物加工成制劑等。優(yōu)選這些組分每種單獨出現(xiàn)小于組合物總重量的約15％，更優(yōu)選小于總重量的約5％，特別優(yōu)選小于組合物總重量的約0.5％。一些組分，例如充填劑或稀釋劑，可如在制劑領(lǐng)域所熟知的那樣，構(gòu)成至多占組合物總重量的90％。這樣的添加劑包括低溫保護劑以防止紫杉烷的再沉淀，表面活性，潤濕或乳化劑(例如卵磷脂，聚山梨酯-80，吐溫Tween80，pluronic 60，聚氧乙烯硬脂酸酯)，防腐劑(例如，對羥基苯甲酸乙酯)，微生物防腐藥(例如，芐醇，苯酚，間甲酚，氯丁醇，山梨酸，乙基汞硫代水楊酸鈉和對羥基苯甲酸酯)，用于調(diào)節(jié)pH值的試劑或緩沖劑(例如，酸，堿乙酸鈉，單月桂酸脫水山梨醇酯)，用于調(diào)節(jié)克分滲透壓濃度的試劑(例如，甘油)，增稠劑(例如，一硬脂酸鋁，硬脂酸，鯨蠟醇，硬脂酰醇，瓜爾豆膠，甲基纖維素，羥丙基纖維素，三硬脂酸甘油酯，鯨蠟基蠟酯，聚乙二醇)，著色劑，染料，流動助劑，不揮發(fā)的硅氧烷(例如，cyclomethicone)，粘土(例如，皂土)，粘合劑，膨脹劑，調(diào)味料，甜味劑，吸附劑，填料(例如，糖諸如乳糖，蔗糖，甘露糖醇，或山梨糖醇，纖維素，或磷酸鈣)，稀釋液(例如，水，鹽水，電解質(zhì)溶液)，粘結(jié)劑(例如，淀粉諸如玉米淀粉，小麥淀粉，稻米淀粉，或馬鈴薯淀粉，明膠，黃芪膠，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙烯基吡咯烷酮，糖類，聚合物，阿拉伯膠)，崩解劑(例如，淀粉諸如玉米淀粉，小麥淀粉，稻米淀粉，馬鈴薯淀粉，或羧甲基淀粉，交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮，瓊脂，藻酸，或其鹽，例如藻酸鈉，交聯(lián)羧甲纖維素鈉或crospovidone)，潤滑劑(例如，二氧化硅，滑石，硬脂酸，或其鹽例如硬脂酸鎂，或聚乙二醇)，包衣劑(例如，濃縮的糖溶液，包括阿拉伯樹膠，滑石粉，聚乙烯基吡咯烷酮，carbopol凝膠，聚乙二醇或二氧化鈦)，及抗氧化劑(例如，偏亞硫酸鈉，亞硫酸氫鈉，亞硫酸鈉，葡萄糖，苯酚，和苯硫酚)。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含至少一種非水，藥學(xué)可接受的溶劑和具有在乙醇中至少約100，200，300，400，500，600，700或800mg/ml的溶解度的抗腫瘤化合物。盡管不想受到特別的理論的限制，可認(rèn)為抗腫瘤化合物的乙醇溶解度可能直接與其效果相關(guān)?？鼓[瘤化合物也能夠在溶液中結(jié)晶出來。也就是說，可將結(jié)晶狀的抗腫瘤化合物，例如化合物1393，溶于一種溶劑中形成溶液，而后，蒸發(fā)除去溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，而不會形成非晶形的抗腫瘤化合物。還優(yōu)選抗腫瘤化合物在根據(jù)在工作實施例中所提出的方案測定時，具有至少小于paclitaxel 4，5，6，7，8，9，或10倍的ID50值(即，產(chǎn)生抑制50％菌落形成的藥物濃度)。
通過這些途徑給藥的劑型，根據(jù)例如患者的生理條件，給藥的目的是治療性的還是預(yù)防性的，以及其它專業(yè)技術(shù)人員已知的和可估計的因素，可以是連續(xù)的或間斷的。
那些治療腫瘤的普通技術(shù)人員可以容易的確定本發(fā)明藥物組合物的給藥劑量和處方。可以認(rèn)為抗腫瘤化合物的劑量是根據(jù)年齡，性別，健康情況，和處方的重量，即便要同時治療的疾病種類，治療的次數(shù)，及目標(biāo)效果的性質(zhì)來確定的。對任何模式的給藥，抗腫瘤化合物的實際用量，及到達(dá)在此所描述的有益效果所必需的劑量安排，也將要部分地依據(jù)如下因素抗腫瘤化合物的生物利用度，所要治療的障礙，所需的治療劑量，及其它對本領(lǐng)域技術(shù)人員能顯而易見的因素來確定。在本發(fā)明的上下文中，哺乳動物，特別是人類的給藥劑量必須足以使在一段合理的時間內(nèi)可在哺乳動物中達(dá)到目標(biāo)的治療療效。優(yōu)選抗腫瘤化合物的有效量，不管是口服還是經(jīng)其它給藥途徑給藥，為當(dāng)按照該給藥途徑給藥時可導(dǎo)致目標(biāo)治療療效的任何劑量。優(yōu)選口服給藥的組合物可通過如下方法制劑，即在一種或多種口服制劑的單劑量中包含每平方米患者身體表面積至少20mg抗腫瘤化合物，或每平方米患者身體表面積至少50，100，150，200，300，400，或500mg抗腫瘤化合物，其中人體的體表面積平均為1.8m2。優(yōu)選口服給藥的組合物的單劑量中包含每平方米患者身體表面積約20mg到約600mg抗腫瘤化合物，更優(yōu)選為約25到約400mg/m2，還更優(yōu)選約40到約300mg/m2，且更優(yōu)選約50到約200mg/m2。優(yōu)選非腸道給藥的組合物可通過如下方法制劑，即在一單劑量中包含每平方米患者身體表面積至少20mg抗腫瘤化合物，或每平方米患者身體表面積至少40，50，100，150，200，300，400，或500mg抗腫瘤化合物。優(yōu)選，在一種或多種非腸道制劑的單劑量中含有每平方米患者身體表面積約20mg到約500mg抗腫瘤化合物，更優(yōu)選為約40到約400mg2，還更優(yōu)選約60到約350mg/m2。但是，劑量可根據(jù)為達(dá)到預(yù)期的治療效果而需要的調(diào)整的劑量表加以改變。應(yīng)該注意到在此所提供的有效的劑量范圍并不意于限制本發(fā)明和代表優(yōu)選的劑量范圍。更優(yōu)選的劑量將根據(jù)個別受試者調(diào)整，可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員不須過量的實驗就可知道和確定。
在液體藥物組合物中的抗腫瘤化合物的濃度優(yōu)選為每毫升組合物在約0.01mg到約10mg之間，更優(yōu)選在每毫升約0.1mg到約7mg之間，更優(yōu)選在每毫升約0.5mg到約5mg之間，更優(yōu)選在每毫升約1.5mg到約4mg之間。通常相對低的濃度是優(yōu)選的，因為在較低的濃度下抗腫瘤化合物更易溶解在溶液中。用于口服給藥的固體藥物組合物中的抗腫瘤化合物的濃度優(yōu)選在組合物總重量的約5％到約50％，更優(yōu)選在約8％到約40％，且更優(yōu)選在約10％到約30％。
在一個實施方案中，口服給藥的溶液是如下制劑的，將抗腫瘤化合物溶于任意的藥學(xué)可接受的能夠溶解該化合物的溶劑(例如，乙醇或二氯甲烷)中形成一溶液。向該溶液加入適當(dāng)體積的溶液狀的載體，例如CremophorEL溶液，攪拌形成用以對患者口服給藥的藥學(xué)可接受的溶液，如果需要，這樣的溶液可制成含有最少量的乙醇或不含有乙醇的制劑，因為本領(lǐng)域中已知乙醇在口服制劑的某一濃度可導(dǎo)致不利的藥理學(xué)作用。
在另一實施方案中，口服給藥的粉末或片劑是如下制劑的，將抗腫瘤化合物溶于任意的藥學(xué)可接受的能夠溶解該化合物的溶劑(例如，乙醇或二氯甲烷)中形成一溶液。該溶液優(yōu)選在對其減壓干燥時是可揮發(fā)的。在干燥前向溶液中加入另外的載體，例如CremophorEL溶液。得到的溶液在真空中干燥形成玻璃狀物質(zhì)。該玻璃狀物質(zhì)與粘合劑混合形成粉末。該粉末可與填料或其它常規(guī)的制片劑混合，加工成對患者口服給藥的片劑。也可以將粉末加入到上述的液體載體中形成口服給藥的溶液，乳劑，混懸劑等。
非腸道給藥的乳劑是如下制劑的，將抗腫瘤化合物溶于任意的藥學(xué)可接受的能夠溶解該化合物的溶劑(例如，乙醇或二氯甲烷)中形成一溶液。向該溶液加入適當(dāng)體積的乳劑狀的載體，例如LiposynII或LiposynIII乳劑，攪拌形成用以對患者非腸道給藥的藥學(xué)可接受的乳劑。如果需要，這樣的乳劑可制成含有最少量的或不含乙醇或Cremophor溶液的制劑，因為本領(lǐng)域中已知其在非腸道制劑的某一濃度可導(dǎo)致不利的藥理學(xué)作用。
非腸道給藥的溶液是如下制劑的，將抗腫瘤化合物溶于任意的藥學(xué)可接受的能夠溶解該化合物的溶劑(例如，乙醇或二氯甲烷)中形成一溶液。向該溶液加入適當(dāng)體積的溶液狀的載體，例如Cremophor溶液，攪拌形成用以對患者非腸道給藥的藥學(xué)可接受的溶液。如果需要，這樣的溶液可制成含有最少量的或不含乙醇或Cremopor溶液的制劑，因為本領(lǐng)域中已知其在非腸道制劑的某一濃度可導(dǎo)致不利的藥理學(xué)作用。
如果需要，上述的口服或非腸道給藥的乳劑或溶液可以濃縮的形式包裝在IV包，小瓶或其它常規(guī)容器中，并可在使用前如現(xiàn)有技術(shù)已知的那樣用任何藥學(xué)上可接受的液體，如鹽水，稀釋形成可接受的紫杉烷濃度。
定義術(shù)語“烴”和“烴基”在本文中是指僅由碳和氫元素構(gòu)成的有機化合物或基團。這些部分包括烷基，烯基，炔基或芳香基。也包括為其它脂肪族或環(huán)狀的烴所取代的烷基，烯基，炔基或芳香基，例如烷芳基，烯芳基，和炔芳基。除非另有指示，這些部分優(yōu)選含有1到20個碳原子。
“取代的烴基”部分是指被至少一個非碳原子取代的烴基部分，包括一個碳鏈原子為雜原子如氮，氧，硅，磷，硼，硫或鹵原子取代的部分。這些取代基包括鹵素，雜環(huán)，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，保護的羥基，酮基，?；Ｑ趸?，硝基，氨基，酰氨基，硝基，腈基，硫羥基，縮酮，縮醛，酯和醚。
術(shù)語“雜原子”指除了碳和氫以外的原子。
“雜取代的甲基”部分是指其中碳原子與至少一個雜原子，可選的與氫共價鍵合的甲基基團，雜原子為，例如氮，氧，硅，磷，硼，硫或鹵原子。雜原子可反過來被其它原子所取代，形成雜環(huán)，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，保護的羥基，氧代，酰氧基，硝基，氨基，酰氨基，硫羥基，縮酮，縮醛，酯或醚部分。
“雜取代的乙酸酯”部分是指其中甲基的碳原子與至少一個雜原子，可選的與氫共價鍵合的乙酸酯基團，雜原子為，例如氮，氧，硅，磷，硼，硫或鹵原子。雜原子可反過來被其它原子所取代，形成雜環(huán)，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，保護的基，氧代。酰氧基，硝基，氨基，酰氨基，硫羥基，縮酮，縮醛，酯或醚部分。
除非另有指示，這里所描述的烷基優(yōu)選為主鏈上具有1到8個碳原子，最多含有20個碳原子的低級烷基。它們可為直鏈，或支鏈或環(huán)狀，包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，己基等。
除非另有指示，這里所描述的烯基優(yōu)選為主鏈上具有2到8個碳原子，最多含有20個碳原子的低級烯基。它們可為直鏈，或支鏈或環(huán)狀，包括乙烯基，丙烯基，異丙烯基，丁烯基，異丁烯基，己烯基等。
除非另有指示，這里所描述的炔基優(yōu)選為主鏈上具有2到8個碳原子，最多含有20個碳原子的低級塊基。它們可為直鏈，或支鏈，包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，異丁炔基，己炔基等。
術(shù)語“芳基”或“芳”在此單獨或作為其它基團的一部分是指可選被取代的同素環(huán)狀的芳香基團，優(yōu)選在環(huán)部分中含有6到12個碳的單環(huán)或雙環(huán)基團，例如苯基，聯(lián)苯基，萘基，取代的苯基，取代的聯(lián)苯基，或取代的萘基，苯基或取代的苯基為優(yōu)選的芳基。
術(shù)語“鹵素”或“鹵”在此單獨或作為其它基團的一部分是指氯。溴，氟和碘。
術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”在此單獨或作為其它基團的一部分是指可選被取代的，全部飽和或不飽和的，單環(huán)或雙環(huán)，芳香或非芳香的至少在一個環(huán)中具有至少一個雜原子，且優(yōu)選在每個環(huán)中有5或6個原子的基團。雜環(huán)基團優(yōu)選在環(huán)中具有1或2個氧原子，1或2個硫原子，和/或1-4個氮原子，且可通過碳原子或雜原子與分子的其余部分相鍵合。雜環(huán)的例子包括雜芳基例如呋喃基，噻吩基，吡啶基，噁唑基，吡咯基，吲哚基，喹啉基，或異喹啉基等。取代基的例子包括一個或多個下面的基團，烴基，取代的烴基，酮基，羥基，保護的羥基，?；?，酰氧基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，鹵素，酰氨基，氨基，硝基，腈基，硫羥基，縮酮，縮醛，酯或醚。
術(shù)語“雜芳香的”在此單獨或作為其它基團的一部分是指可選被取代的，至少在一個環(huán)中具有至少一個雜原子，且優(yōu)選在每個環(huán)中有5或6個原子的芳香基團。雜芳香基團優(yōu)選在環(huán)中具有1或2個氧原子，1或2個硫原子，和/或1-4個氮原子，且可通過碳原子或雜原子與分子的其余部分相鍵合。雜芳基的例子包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，噁唑基，吡咯基，吲哚基，喹啉基，或異喹啉基等。取代基的例子包括一個或多個下面的基團，烴基，取代的烴基，酮基，羥基，保護的羥基，?；?，酰氧基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，鹵素，酰氨基，氨基，硝基，腈基，硫羥基，縮酮，縮醛，酯或醚。
術(shù)語“酰基”在此單獨或作為其它基團的一部分是指從有機酸的-COOH基團除去羥基而形成的部分，例如，RC(O)-，其中R為R1，R1O-，R1R2N-，或R1S-，R1為烴基，雜取代的烴基，或雜環(huán)，R2為氫，烴基或取代的烴基。
術(shù)語“酰氧基”在此單獨或作為其它基團的一部分是指通過一個氧連接鍵(-O-)成鍵的上述的?；鶊F，例如，RC(O)O-其中R如上述的術(shù)語“酰基”中所定義。
除非另有指示，在此所描述的烷氧羰基氧基包含低級烴或取代的烴或取代的烴部分。
除非另有指示，在此所描述的氨基甲酰氧基部分為氨基甲酸的衍生物，其中胺上的一個或兩個氫可選擇的被烴基，取代的烴基或雜環(huán)部分所替代。
術(shù)語“羥基保護基”和“羥基保護基”是指可保護游離的羥基(“被保護的羥基”)的基團，該基團在采用保護作用的反應(yīng)之后可不干擾分子的殘余部分而被除去。用于羥基的各種保護基及其合成可在下面書中找到，“有機合成中的保護基”(″Protective Groups in Organic Synthesis″) T.W.Greene著，John’Wiley and Sons出版，1981，或Fieser & Fieser。羥基保護基的例子包括甲氧基甲基，1-乙氧基乙基，芐氧基甲基，(β-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基，四氫吡喃基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，叔丁基(二苯基)甲硅烷基，三烷基甲硅烷基，三氯甲氧基碳基，和2，2，2-三氯乙氧基甲基。
如在此所用的，“Ac”指乙?；?；“Bz”指苯甲酰基；″Et″指乙基；″Me″指甲基；″Ph″指苯基；“iPr”指異丙基；“tBu”和“t-Bu”指叔丁基；“R”指低級烷基，除非另有定義；“py”指吡啶或吡啶基；“TES”指三乙基甲硅烷基；“TMS”指三甲基甲硅烷基；“LAH”指氫化鋁鋰；“10-DAB”指10-去乙酰漿果赤霉素III；“氨基保護基”包括，但不限于氨基甲酸酯，例如氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯，或氨基甲酸叔丁酯；“被保護的羥基”指-OP其中P為羥基保護基團；“tBuOCO”和“BOC”指叔丁氧基羰基； tAmOCO″指叔戊氧基羰基；“PhCO”表示苯基羰基；“2-FuCO”指2-呋喃基羰基；“2-ThCO”指2-噻吩基羰基；“2-PyCO”指2-吡啶基羰基；“3-PyCO”指3-吡啶基羰基；“4-PyCO”指4-吡啶基羰基；“C4H7CO”指丁烯基羰基；“EtOCO”指乙氧基羰基；“ibueCO”指異丁烯基羰基；“iBuCO”指異丁基羰基；“iBuOCO”指異丁氧基羰基；“iPrOCO”指異丙氧基羰基；“nPrOCO”指正丙氧基羰基；“nPrCO”指正丙基羰基；“tC3H5CO”指反式-丙烯基羰基；“ibue”指異丁烯基；“THF”指四氫呋喃；“DMAP”指4-二甲基氨基吡啶；“LHMDS”指六甲基二硅氮化鋰(Lithium HexamethylDiSilazanide)。
用下面的實施例舉例說明本發(fā)明。
實施例1 10-丙?；?10-去乙?；鶟{果赤霉素III在25℃下，在0.2克(0.367毫摩爾)10-去乙?；鶟{果赤霉素III和0.272克(1.1毫摩爾)CeCl3于10毫升THF中的混合物中加入2.35毫升(18.36毫摩爾)丙酸酐。30分鐘后，將反應(yīng)混合物用200毫升乙酸乙酯稀釋，然后用50毫升碳酸氫鈉飽和水溶液和鹽水洗滌三次。將有機萃取液用硫酸鈉干燥并真空濃縮。將粗品固體通過硅膠閃式柱層析純化，用70％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到0.199克(90％)固體狀10-丙酰基-10-去乙?；鶟{果赤霉素III。
7-二甲基苯基甲硅烷基-10-丙?；?10-去乙酰基漿果赤霉素III.
在-10℃及氮氣氛下，在0.200克(0.333毫摩爾)10-丙酰基-10-去乙?；鶟{果赤霉素III于12毫升THF中形成的溶液中滴加0.668毫升(4.00毫摩爾)氯二甲基苯基甲硅烷和2.48毫升(30.64毫摩爾)吡啶。90分鐘后，將該混合物用100毫升1∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物稀釋。將該混合物用20毫升碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，分離有機層。將水層用30毫升1∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物萃取，將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。將粗品固體通過硅膠閃式柱層析純化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到0.242克(99％)固體狀7-二甲基苯基甲硅烷基-10-丙?；?10-去乙酰基漿果赤霉素III。
7-二甲基苯基甲硅烷基-2’-O-三乙基甲硅烷基-3’-去苯基-3’-(2-噻吩基)-10-丙酰基-10-去乙?；仙即肌?br> 在-45℃氮氣氛下，在0.400克(0.544毫摩爾)7-二甲基苯基甲硅烷基-10-丙?；?10-去乙酰基漿果赤霉素III于5.5毫升THF中形成的溶液中加入0.681毫升(0.681毫摩爾)LHMDS于THF中形成的1M溶液。1小時后，慢慢加入0.317克(0.818毫摩爾)cis-N-苯甲?；?3-三乙基甲硅烷氧基-4-(2-噻吩基)氮雜環(huán)丁-2-酮于3毫升THF中形成的溶液。將該混合物溫?zé)嶂?℃，3小時后，加入10毫升碳酸氫鈉飽和水溶液，將該混合物用50毫升乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。將粗產(chǎn)品通過硅膠閃式柱層析純化，用40％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到0.531克(87％)固體狀7-二甲基苯基甲硅烷基-2’-O-三乙基甲硅烷基-3’-去苯基-3’-(2-噻吩基)-10-丙酰基-10-去乙?；仙即?。
3’-去苯基-3’-(2-噻吩基)-10-丙?；?10-去乙?；仙即?。
在0℃下，在0.521克(0.464毫摩爾)7-二甲基苯基甲硅烷基-2’-0-三乙基甲硅烷基-3’-去苯基-3’-(2-噻吩基)-10-丙酰基-10-去乙?；仙即加?毫升CH3CN和2毫升吡啶中形成的溶液中加入0.5毫升30％HF水溶液。3小時后，加入20毫升碳酸氫鈉飽和水溶液，將該混合物用50毫升乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。將粗產(chǎn)品通過硅膠閃式柱層析純化，用70％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到0.405克(100％)固體狀3’-去苯基-3’-(2-噻吩基)-10-丙?；?10-去乙?；仙即?。m.p.154-155℃；[α]D25＝45.0(c 0.1in CHCl3)；C46H51NO14S分析計算值C，63.22；H，5.88；實測值C，62.94；H，5.97.
3’-去苯基-3’-(2-噻吩基)-10-丙酰基-10-去乙?；仙即?H NMR數(shù)據(jù)(CDCl3)
實施例2除使用其他被適當(dāng)?shù)乇Ｗo的β-內(nèi)酰胺代替實施例1的β-內(nèi)酰胺外，重復(fù)實施例1所述的步驟，制備具有結(jié)構(gòu)式(13)的系列化合物，其中取代基組合如下表所示。
實施例3按照實施例1所述的方法及其他方法，可制備下列具有結(jié)構(gòu)式14的特定的紫杉烷，其中R10如前限定，包括其中R10為R10aCOO-且R10a為(i)取代的或未取代的C2到C8烷基如乙基，或直鏈，支鏈或環(huán)狀丙基，丁基，戊基，或己基；(ii)取代或未取代的C2到C8烯基如丙烯基或直鏈，支鏈或環(huán)狀丙烯基，丁烯基，戊烯基或己烯基；(iii)取代或未取代的C2到C8炔基如乙炔基或直鏈，支鏈或環(huán)狀丙炔基，丁炔基，戊炔基或己炔基；(iv)取代或未取代的苯基，或(v)取代或未取代的雜芳基如呋喃基，噻吩基，或吡啶基。取代基可以為本文其它部分為取代烴基定義的基團。在一個實施方案中，R10可以為R10aCOO-其中R10a為乙基，直鏈，支鏈或環(huán)狀丙基，直鏈或支鏈丙烯基，異丁烯基，呋喃基或噻吩基。
實施例4按照實施例1所述的方法及其他方法，可制備下列具有結(jié)構(gòu)式15的特定的紫杉烷，其中R7為羥基，在系列各化合物(即，系列“A”到“K”各化合物)中R10如前定義，包括其中R10為R10aCOO-且R10a為(i)取代或未取代的，優(yōu)選未取代的C2到C8烷基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，如乙基，丙基，丁基，戊基，或己基；(ii)取代或未取代的，優(yōu)選未取代的C2到C8烯基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，如乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基或己烯基；(iii)取代或未取代的，優(yōu)選未取代的C2到C8炔基(直鏈或支鏈)，如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基或己炔基；(iv)取代或未取代的，優(yōu)選未取代的苯基；或(v)取代或未取代的，優(yōu)選未取代的雜芳基如呋喃基，噻吩基，或吡啶基，在“A”系列化合物中，X10為定義如上的基團或其他基團。優(yōu)選地，雜環(huán)為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R7和R10各具有β立體化學(xué)構(gòu)型。
在“B”系列化合物中，X10和R2a為定義如上的基團或其他基團。優(yōu)選地，雜環(huán)為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R2a優(yōu)選地為取代的或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基，R7和R10各具有β立體化學(xué)構(gòu)型。
在“C”系列化合物中，X10和R9a為定義如上的基團或其他基團。優(yōu)選地，雜環(huán)為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R9a優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基，R7，R9和R10各具有β立體化學(xué)構(gòu)型。
在“D”和“E”系列化合物中，X10為定義如上的基團或其他基團。優(yōu)選地，雜環(huán)為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，笨基，或低級烷基(例如叔丁基)，R7，R9(僅系列D)和R10各具有β立體化學(xué)構(gòu)型。
在“F”系列化合物中，X10，R2a和R9a為定義如上的基團或其他基團。優(yōu)選地，雜環(huán)為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R2a優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基，R7，R9和R10各具有β立體化學(xué)構(gòu)型。
在“G”系列化合物中，X10和R2a為定義如上的基團或其他基團。優(yōu)選地，雜環(huán)為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，笨基，或低級烷基(例如叔丁基)，R2a優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基，R7，R9和R10各具有β立體化學(xué)構(gòu)型。
在“H”系列化合物中，X10為定義如上的基團或其他基團。優(yōu)選地，雜環(huán)為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R2a優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基，R7和R10各具有β立體化學(xué)構(gòu)型。
在“I”系列化合物中，X10和R2a為定義如上的基團或其他基團。優(yōu)選地，雜環(huán)為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，笨基，或級烷基(例如叔丁基)，R2a優(yōu)選地為取或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基，R7和R10各具有β立體化學(xué)構(gòu)型。
在“J”系列化合物中，X10和R2a為定義如上的基團或其他基團。優(yōu)選地，雜環(huán)為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，笨基，或低級烷基(例如叔丁基)，R2a優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基，R7，R9和R10各具有β立體化學(xué)構(gòu)型。
在“K”系列化合物中，X10，R2a和R9a為定義如上的基團或其他基團。優(yōu)選地，雜環(huán)為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，笨基，或低級烷基(例如叔丁基)，R2a優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基，R7，R9和R10各具有β立體化學(xué)構(gòu)型。
X3，X5，R2，R9，R10各自的取代基可以是烴基或選自下列的含雜原子的取代基雜環(huán)基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，被保護的羥基，酮基，酰氧基，硝基，氨基，酰氨基，硫羥基，縮酮，縮醛，酯和醚部分，但不含含磷的部分。
實施例5通過細(xì)胞集落形成測定測量體外細(xì)胞毒性將四百細(xì)胞(HCT116)置于含有2.7毫升培養(yǎng)基(含10％胎牛血清和100單位/毫升青霉素和100毫克/毫升鏈霉素的修飾McCoy’s 5a培養(yǎng)基)的60毫米Petri皿中。在37℃的CO2培養(yǎng)器中將這些細(xì)胞培養(yǎng)5小時，使其附著在Petri皿的底部。將實施例2確定的化合物在培養(yǎng)基中以最終濃度制備十份，然后將0.3毫升上述儲液加入培養(yǎng)皿中的2.7毫升培養(yǎng)基中。然后將細(xì)胞與藥物在37℃培養(yǎng)72小時。培養(yǎng)結(jié)束后，傾析含藥培養(yǎng)基，將培養(yǎng)皿用4毫升Hank’s平衡鹽溶液(HBSS)沖洗，加入5毫升新鮮培養(yǎng)基，將培養(yǎng)皿再置于培養(yǎng)器中進(jìn)行集落形成。培養(yǎng)7天后，使用集落計數(shù)器統(tǒng)計細(xì)胞集落。計算細(xì)胞的存活率，測定各試驗化合物的ID50值(使集落形成產(chǎn)生50％抑制的藥物濃度)。
實施例6口服溶液的制備溶液1將抗腫瘤化合物0499溶于乙醇形成每毫升溶液含106毫克化合物的溶液。攪拌下加入相同體積的CremophorEL溶液，得到每毫升含53毫克化合物0499的溶液。使用9份重量的鹽水稀釋該溶液，得到患者服用的藥學(xué)上可接受的溶液。
溶液2將抗腫瘤化合物0550溶于乙醇形成每毫升溶液含140毫克化合物的溶液。攪拌下加入相同體積的CremophorEL溶液，得到每毫升含70毫克化合物0550的溶液。使用9份重量的鹽水稀釋該溶液，得到患者服用的藥學(xué)上可接受的溶液。
溶液3將抗腫瘤化合物0611溶于乙醇形成每毫升溶液含150毫克化合物的溶液。攪拌下加入相同體積的CremophorEL溶液，得到每毫升含75毫克化合物0611的溶液。使用9份重量的鹽水稀釋該溶液，得到患者服用的藥學(xué)上可接受的溶液。
溶液4將抗腫瘤化合物0748溶于乙醇形成每毫升溶液含266毫克化合物的溶液。攪拌下加入相同體積的CremophorEL溶液，得到每毫升含133毫克化合物0748的溶液。使用9份重量的鹽水稀釋該溶液，得到患者服用的藥學(xué)上可接受的溶液。
實施例7口服懸浮液的制備在一毫升容器中，將25毫克微粉狀本發(fā)明抗腫瘤化合物懸浮于在去離子水中含1％羧甲基纖維素(CMC)的1毫升載體，可制備本發(fā)明抗腫瘤化合物的口服組合物。
實施例8口服片劑的制備將本發(fā)明抗腫瘤化合物(100毫克)溶于二氯乙烷(2毫升)中，加CremophorEL(100毫克)。可真空蒸發(fā)二氯甲烷，形成玻璃狀物。在玻璃狀物中加入微晶纖維素(600毫克)，混合，形成可壓成片劑的粉末。
實施例9腸胃外用藥乳劑的制備乳劑1將本發(fā)明抗腫瘤化合物溶于100％乙醇形成每毫升溶液含40毫克化合物的溶液。攪拌下用19份重量的LiposynII(2％)稀釋溶液，得到每毫升含2毫克化合物的腸胃外用藥的乳劑。
乳劑2將本發(fā)明抗腫瘤化合物溶于100％乙醇形成每毫升溶液含40毫克化合物的溶液。攪拌下用19份重量的LiposynIII(2％)稀釋溶液，得到每毫升含2毫克化合物的腸胃外用藥的乳劑。
乳劑3將本發(fā)明抗腫瘤化合物溶于100％乙醇形成每毫升溶液含40毫克化合物的溶液。攪拌下用9份重量的LiposynIII(2％)稀釋溶液，得到每毫升含4毫克化合物的腸胃外用藥的乳劑。
實施例10含化合物的腸胃外用藥溶液的制備溶液1將本發(fā)明抗腫瘤化合物溶于100％乙醇形成每毫升含140毫克化合物的溶液。攪拌下用等體積的CremophorEL溶液稀釋該溶液，再用9份重量的普通鹽水稀釋，得到每毫升含7毫克化合物的腸胃外用藥的溶液。
溶液2將本發(fā)明抗腫瘤化合物溶于100％乙醇形成每毫升溶液含140毫克化合物的溶液。攪拌下用等體積的CremophorEL溶液稀釋該溶液，再用4份重量的普通鹽水稀釋，得到每毫升含11.7毫克化合物的腸胃外用藥的溶液。
溶液3將本發(fā)明抗腫瘤化合物溶于100％乙醇形成每毫升溶液含140毫克化合物的溶液。攪拌下用等體積的CremophorEL溶液稀釋該溶液，再用2.33份重量的普通鹽水稀釋，得到每毫升含16.2毫克化合物的腸胃外用藥的溶液。
實施例11抗腫瘤化合物對人肺癌異種移殖的體內(nèi)評估使用下列載體10％乙醇，10％Cremophor和80％等滲鹽水，將抗腫瘤化合物配制成i.v.制劑?？鼓[瘤化合物的配制方式如實施例10溶液2所述。用作對照物的紫杉醇(paclitaxel，Bristol Meyers Squibb)為市售藥物。
用于研究的兩種肺腫瘤異種移殖為對紫杉醇非常敏感的SK-MES癌和比SK-MES腫瘤對紫杉醇更有耐受性的NCI-H1299(H1299)癌。
第一天，將患有SK-MES癌或H1299癌雌性NCr-裸鼠(將1mm3人肺癌片段在腹側(cè)皮下植入)配對成四組，每組六只小鼠，平均腫瘤的大小范圍為241-244毫克。處理組包括用賦形劑處理的(1組)；用紫杉醇處理的(2組>；和用抗腫瘤化合物0503處理的(3組)。
以各化合物的最大耐受劑量(MTD)靜脈內(nèi)給藥紫杉醇和抗腫瘤化合場0503，在qd×1時間表上，一半劑量時給予一小時的間隔?？鼓[瘤化合物0503的MTD由靜脈內(nèi)給予該化合物的小鼠的早期單劑量數(shù)據(jù)計算。紫杉醇本身分離的i.v.劑量為36毫克/千克，兩個18毫克/千克劑量間隔一小時。對賦形劑對照組動物靜脈內(nèi)給藥兩次，其中總體積的一半是間隔1小時給予的。在第60天結(jié)束該研究。
結(jié)果概況于表1，包括存活的平均天數(shù)(MDS)，毒死的數(shù)量，存活的數(shù)量，完全或部分反應(yīng)的數(shù)量，以及病情穩(wěn)定的數(shù)量。存活平均天數(shù)指腫瘤大小達(dá)到1.5克并且動物實施安樂死后的天數(shù)。如果研究結(jié)束時腫瘤已不明顯，即得到完全反應(yīng)。如果腫瘤收縮到比研究第一天小，即得到部分反應(yīng)。當(dāng)研究結(jié)束時，處理將腫瘤的生長限制到小于1.5克時，即產(chǎn)生“病情穩(wěn)定。
下面設(shè)計的腫瘤評分系統(tǒng)對評價抗腫瘤劑治療不同的人實體腫瘤異種移殖的效果(潛在治療效果)提供了更定量的范圍。研究結(jié)束時，每只被研究的小鼠都給出了1到10的評分。評分概括如下評分 描述＜1嚴(yán)重的毒性2-3腫瘤達(dá)到截止大小，但顯著腫瘤生長明顯延遲4-6腫瘤生長明顯抑制(病情穩(wěn)定)7-9部分腫瘤縮小(部分反應(yīng))10 完全反應(yīng)(滿分)將每個小鼠的評分平均化到各處理組的平均評分。該腫瘤評分系統(tǒng)通過量化處理結(jié)果(完全反應(yīng)vs部分反應(yīng))提供了—種較好的比較不同抗腫瘤化合物的方法。
表1
由賦形劑處理對照組計算12.2天的MDS值。與賦形劑對照組相比，紫杉醇(36毫克/千克2組)僅產(chǎn)生適中的30％存活增加(MDS＝16.0天)，并且沒有腫瘤減小的記錄。相反，抗腫瘤化合物0503具有高活性。抗腫瘤化合物0503(72.1毫克/千克3組)產(chǎn)生四和三例完全反應(yīng)，并且在其余處理動物中記錄到存活時間比用賦形劑或紫杉醇處理的對照組動物明顯延長?？鼓[瘤化合物0503有很好的相容性。
在H1299試驗中，第一天，將小鼠配對成組，每組六只小鼠，各組的平均腫瘤的大小范圍為229-233毫克。H1299試驗的處理辦法與SK-MES試驗相同。由賦形劑處理對照組計算24.5的MDS值。紫杉醇(36毫克/千克2組)在H1299模型中無活性，與賦形劑對照組動物相比，五只動物僅產(chǎn)生10％的存活增加(MDS＝27.0天)(無統(tǒng)計學(xué)意義)。在紫杉醇處理中觀察到一例部分反應(yīng)。
表2
抗腫瘤化合物0503對于紫杉醇無效的H1299腫瘤具有明顯的療效?；衔?503(72.1毫克/千克3組)在H1299試驗中產(chǎn)生兩例完全反應(yīng)。與賦形劑處理或紫杉醇處理的動物相比，該化合物處理的其他小鼠存活時間明顯增加。
在H1299試驗中，抗腫瘤化合物0503處理組中一只小鼠死于毒性。由于化合物的劑量和給藥程序與未發(fā)生毒性死亡的SK-MES試驗相同，裸鼠受到的副作用很可能不是由于系統(tǒng)的藥物毒性?！N解釋是H1299腫瘤對抗腫瘤化合物0503的極端反應(yīng)，該反應(yīng)包括壞死和出血，該化合物使腫瘤結(jié)構(gòu)和基質(zhì)受到破壞，導(dǎo)致毒出防質(zhì)從腫瘤向宿主小鼠釋放。
當(dāng)以單一藥丸形式給藥時，抗腫瘤化合物0503對頂級(250mg)人肺癌異種移殖有效。
實施例12抗腫瘤化合物對HCT116人結(jié)腸癌異種移殖的體內(nèi)評估使用下列載體5％乙醇，5％Cremophor和90％等滲鹽水，將抗腫瘤化合物配制成i.v.制劑。化合物的配制方式如實施例10溶液1所述。紫杉醇(paclitaxel，Bristol Meyers Squibb)為市售藥物，劑量為0.3毫升/20克小鼠。
HCT116癌為典型的人結(jié)腸腫瘤，通常對化療藥物不敏感，因此，臨床上不使用紫杉醇治療該腫瘤。
第一天，將患有HCT116癌的雌性NCr-裸鼠(將1mm3人結(jié)腸癌片段在腹側(cè)皮下植入)配對成組，每組五只小鼠，各組的平均腫瘤的大小范圍為254-260毫克。只是在第一天，3組(紫杉醇第二對照組)的平均腫瘤的大小范圍為104.8毫克。處理組包括用賦形劑i.v.處理的(1組)；第一天用紫杉醇分劑量處理的(2組)；用紫杉醇不以分劑量，而是在1-5天以qd×5劑量i.p.處理的(3組)；和用抗腫瘤化合物0503，0536，0663，0670，0687，0706，0908，0947，0951，0983，0999，1003和1011處理的(分別為4-16組)。處理組概括于表3。
以各化合物的最大耐受劑量(MTD)靜脈內(nèi)給予抗腫瘤化合物。紫杉醇對照組分兩組給藥2組在第一天以分劑量形式，qd×1制度，3組在五天內(nèi)以非分劑量形式(qd×5)給藥?？鼓[瘤化合物的MTD由接受i.v.施用這些化合物的小鼠的早期單劑量數(shù)據(jù)計算。一小時前后以總量的一半對分劑量方案中的所有賦形劑對照組動物靜脈內(nèi)給藥兩次。在第60天結(jié)束研究。
結(jié)果概括于表3，包括存活的平均天數(shù)(MDS)，毒死的數(shù)量，存活的數(shù)量，完全或部分反應(yīng)的數(shù)量，以及病情穩(wěn)定的數(shù)量。平均存活天數(shù)指腫瘤大小達(dá)到2.0克并且動物實施安樂死后的天數(shù)。如果研究結(jié)束時腫瘤不明顯，即得到完全反應(yīng)。如果腫瘤收縮到比研究第一天小，即得到部分反應(yīng)。當(dāng)研究結(jié)束時，藥物處理將腫瘤的生長限制到小于2.0克時，即產(chǎn)生“病情穩(wěn)定”。
表3
賦形劑對照組(1組)五只小鼠的HCT116腫瘤全部逐漸增大直到達(dá)到2.0克的極限值。由1組計算22.2天的MDS值。靜脈注射單劑量36毫克/千克紫杉醇組(2組)中四只小鼠產(chǎn)生27.5天的MDS，并導(dǎo)致一例病情穩(wěn)定(表1)。與對照組(1組)相比的24％的存活增加具有統(tǒng)計學(xué)意義，p＝0.048(未配對t試驗)。以每天18毫克/千克×5的劑量制度使用紫杉醇(3組)在四只小鼠中產(chǎn)生40.8天的MDS，同時在試驗結(jié)束時有一只小鼠產(chǎn)生部分反應(yīng)(第60天腫瘤大小為12毫克)。與對照組1組小鼠相比84％的存活增加值具有重要意義(p＝0.001；未配對t試驗)。一般說來，抗腫瘤化合物在HCT116試驗中具有高活性(表3)。在試驗結(jié)束時每只小鼠都產(chǎn)生了完全反應(yīng)或部分反應(yīng)(60天)。除化合物0670外，所有處理動物的腫瘤達(dá)到2.0克的端值。
抗腫瘤化合物0670既使有的腫瘤縮小，也使有的腫瘤達(dá)到2.0克的端值?；旌衔?670處理的小鼠產(chǎn)生兩例完全反應(yīng)和一例部分反應(yīng)(7組)；該組其他兩只小鼠的MDS計算值為29.8天(與1組相比有明顯差別，p＝0.038；未配對t試驗)。
在第60天，試驗動物的小腫瘤仍然存在，將部分縮小的HCT116(部分反應(yīng))切下，稱重。在第60天，將這些小腫瘤的實際重量與根據(jù)卡尺測量數(shù)據(jù)計算的以毫克計的腫瘤重量比較，可以得到兩種方法測定的HCT116重量的關(guān)系。根據(jù)第60天HCT116腫瘤的實際重量，可以清楚地證實表3中所有發(fā)生部分反應(yīng)的小鼠的腫瘤都比第一天縮小。
在研究中十三種抗腫瘤化合物有十一種都顯示了良好的相容性。對這十一種化合物無毒死的記錄，在第6天該組平均腫瘤重量降低了8％-12％。它完全在NCI的癌癥化學(xué)療法藥物可接受的副作用范圍內(nèi)。如表3所示，抗腫瘤化合物0983在6-10天導(dǎo)致兩例毒性死亡，導(dǎo)致超過20％的組平均體重減輕。紫杉醇在兩種給藥制度中都有良好的相容性，僅產(chǎn)生輕微的體重減輕，不導(dǎo)致死亡。
所有十三種抗腫瘤化合物對HCT人類結(jié)腸癌異種移殖具有明顯的活性。處理期間每只試驗動物的腫瘤都有部分或完全的縮小。
化學(xué)治療藥物紫杉醇包括于陽性藥物對照試驗中。以qd×1制度給藥的紫杉醇本身比對照組小鼠增加24％的存活，但無完全反應(yīng)或部分反應(yīng)。以最佳的qd×5制度給藥的紫杉醇本身比對照組小鼠增加84％的存活，產(chǎn)生一例部分反應(yīng)。因此紫杉醇給藥達(dá)的療效遠(yuǎn)低于其他抗腫瘤化合物所達(dá)到的療效。
實施例13抗腫瘤化合物對MX-1人乳腺癌異種移殖的體內(nèi)評估使用下列載體5％乙醇，5％Cremophor和90％等滲鹽水，將抗腫瘤化合物配制成i.v.制劑(single i.v.bolus on qd×1 schedule)?；衔锏呐渲品绞饺鐚嵤├?0溶液1所述。用作對照物的紫杉醇(paclitaxel，Bristol Meyers Squibb)為市售藥物。劑量體積為每20克小鼠0.3毫升。
MX-1癌為典型的不依賴雌激素人類乳腺腫瘤，對一些化療藥物包括紫杉醇敏感。事實上，以最佳的五天給藥制度給藥，可以使小鼠MX-1腫瘤縮小，但正如本項研究所示，以qd×1制度給藥，卻沒有很好的療效。
第一天，將患有MX-1癌的雌性NCr-裸鼠(將1mm3MX-1人類乳腺癌片段在腹側(cè)皮下植入)配對分組，每組六只小鼠，平均腫瘤的大小范圍為219-226毫克。處理組包括用賦形劑處理的(1組)；用紫杉醇處理的(36毫克/千克；2組)；和用抗腫瘤化合物0503，0536，0663，0670，0687，0706，0908，0947，0951，0983，0999，1003和1011處理的(分別為3-15組)。處理組概括于表4。
以各化合物的最大耐受劑量(MTD)靜脈注射抗腫瘤化合物。紫杉醇對照組在第一天以分劑量形式(qd×1制度)給藥。抗腫瘤化合物的MTD由i.v.施用這些化合物的小鼠的早期單劑量數(shù)據(jù)計算。一小時前后以總量的一半對分劑量方案中所有賦形劑對照組動物靜脈內(nèi)給藥兩次。在第60天結(jié)束研究。
結(jié)果概括于表4，包括存活的平均天數(shù)(MDS)，毒死的數(shù)量，存活的數(shù)量，完全或部分反應(yīng)的數(shù)量，以及病情穩(wěn)定的數(shù)量。平均存活天數(shù)指腫瘤大小達(dá)到2.0克并且動物死亡后的天數(shù)。如果研究結(jié)束時腫瘤不明顯，即得到完全反應(yīng)。如果腫瘤收縮到比研究第一天小，即得到部分反應(yīng)。當(dāng)研究結(jié)束時，藥物處理將腫瘤的生長限制到小于2.0克時，即產(chǎn)生“病情穩(wěn)定”。
表4
賦形劑對照組(1組)六只小鼠的MX-1腫瘤全部快速逐漸增大。這些小鼠達(dá)到2.0克的腫瘤極限值的MDS為19.7天。本項研究中，靜脈注射單劑量36毫克/千克紫杉醇組(2組)未顯示良好的相容性四只小鼠被毒死。一只小鼠病情穩(wěn)定另一只小鼠的MDS為27.8天(計算值)。因此，紫杉醇對兩只小鼠產(chǎn)生中等強度的抗腫瘤活性，未產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。
在MX-1研究中，這十三種化合物顯示了明顯的腫瘤反應(yīng)率。五種抗腫瘤化合物(0536，0687，0706，0983，和1011)在處理小鼠中導(dǎo)致腫瘤完全和持久的縮小(同時發(fā)生四例毒性死亡)。另外三種抗腫瘤化合物(0503，0908，0951)在100％處理小鼠中產(chǎn)生持久的完全反應(yīng)或部分反應(yīng)?？偟恼f來，這三種化合物產(chǎn)生14例完全反應(yīng)和4例部分反應(yīng)，未發(fā)生嚴(yán)重的毒性反應(yīng)。最后五種抗腫瘤化合物(0663，0670-,0947，0999，和1003)導(dǎo)致如下反應(yīng)16例完全反應(yīng)，2例部分反應(yīng)，一例病情穩(wěn)定，九只被處理的小鼠的腫瘤達(dá)到2.0克的端值，但MDS值長于賦形劑處理組的計算值。兩例化合物0947處理的小鼠毒性死亡。
實施例14抗腫瘤化合物對DU145人前列腺癌異種移殖的體內(nèi)活性使用下列載體5％乙醇，5％Cremophor和90％等滲鹽水。將抗腫瘤化合物按與實施例10溶液1相似的方法配制。紫杉醇(paclitaxel，Bristol Meyers Squibb)為市售藥物。劑量體積為每20克小鼠0.3毫升。
第一天，將患有DU145前列腺癌的雄性NCr-裸鼠(將1mm3DU145人類前列腺癌片段在腹側(cè)皮下植入)分組，每組五只小鼠。DU145組平均腫瘤的大小范圍為223-228毫克。第一天開始給藥。以適于各試劑的最大耐受劑量(MTD)，按qd×1制度(化合物單獨給藥)靜脈注射抗腫瘤化合物。一小時前后以12毫克/千克的劑量按qd×1制度靜脈注射兩次紫杉醇(總劑量24毫克/千克)。同時也將紫杉醇以每天18毫克/千克的劑量，按qd×5制度i.p.給藥。對照組1組小鼠按qd×1制度靜脈注射賦形劑。在第91天結(jié)束研究。處理組見表5。
表5
結(jié)果概括于表6，包括平均存活天數(shù)(MDS)，毒死的數(shù)量，存活的數(shù)量，完全或部分反應(yīng)的數(shù)量，以及病情穩(wěn)定的數(shù)量。平均存活天數(shù)指腫瘤大小達(dá)到1.5克并且動物死亡后的天數(shù)。如果研究結(jié)束時腫瘤的存在已不明顯，即得到完全反應(yīng)。如果腫瘤收縮到比研究第一天小，即得到部分反應(yīng)。當(dāng)研究結(jié)束時，藥物處理將腫瘤的生長限制到小于1.5克時，即產(chǎn)生“病情穩(wěn)定”。
表6
用賦形劑處理的(1組)五只小鼠中的三只的DU145腫瘤逐漸增大。這些小鼠的MDS值為34.3天(計算值)。1組中一只小鼠原因不明地在第40天死亡，1組中另一只小鼠的腫瘤從開始220毫克的配對大小慢慢縮小直到第71天腫瘤變得不明顯。后面的例子很可能選取了不適當(dāng)?shù)哪[瘤。
以24毫克/千克(i.v.；qd×1)紫杉醇給藥(2組)的五只動物中的三只的前列腺腫瘤穩(wěn)定地增大，在37.4天的MDS時達(dá)到1.5克的端值。它比1組對照組的存活率提高9％，在統(tǒng)計學(xué)上無明顯不同(p＝0.82；未配對t-試驗)。2組中一只動物在第32天死亡，很可能死于藥物副作用；2組中第五只小鼠的腫瘤在91天的研究中無明顯增長；腫瘤大小在第91天與第6天一樣(196毫克)。以qd×5制度及18毫克/千克劑量i.p。給藥的紫杉醇組(3組)顯示高毒性。所有五只小鼠都死于藥物副作用，并伴隨明顯的體重減輕(一般大于20％)。
在本試驗中，抗腫瘤化合物0503和0838產(chǎn)生50％或更高的總反應(yīng)率?？鼓[瘤化合物0838(8組)具有高活性，產(chǎn)生2例完全反應(yīng)及60％的總反應(yīng)率。抗腫瘤化合物0503(5組)產(chǎn)生混合反應(yīng)，包括完全反應(yīng)，部分反應(yīng)，病情穩(wěn)定，與1組對照組相比延長了MDS值。
抗腫瘤化合物0499，0670和0706的總反應(yīng)率為20％到50％。化合物0706(7組)產(chǎn)生2例完全反應(yīng)和一例病情穩(wěn)定其余2只小鼠的MDS值為67.4天(與1組對照組的34.3天的MDS值相比有很大的不同，p＝0.07；未配對t試驗)?？鼓[瘤化合物0706也具有良好的相容性。其他四種化合物產(chǎn)生混合反應(yīng)，包括完全反應(yīng)，部分反應(yīng)，病情穩(wěn)定，MDS值與1組對照組的34.3天的MDS值相比，明顯延長。
在給藥劑量下，化合物0854和1011在各化合物處理的五只動物中導(dǎo)致至少兩例毒性死亡(死亡率為40％或更高)。在給藥劑量下，抗腫瘤化合物0854導(dǎo)致100％小鼠死亡。這些化合物都使處理動物死亡前體重減輕20％以上。
其余化合物在該研究中顯示良好的相容性，分別導(dǎo)致一例或未導(dǎo)致中毒死亡，在試驗的第二周導(dǎo)致8-12％最大平均體重減輕。這些輕微的副作用完全在NCI指南中化療藥物給藥導(dǎo)致的小鼠可接受的毒性范圍內(nèi)。
實施例15抗腫瘤化合物對A2780人卵巢癌異種移殖的體內(nèi)評估使用下列載體5％乙醇，5％Cremophor和90％等滲鹽水，將抗腫瘤化合物按實施例10溶液1所述配制。紫杉醇(paclitaxel，Bristol Meyers Squibb)和Taxotere(docetaxel；Rhonen-Poulenc Rorer)為市售藥物。劑量體積為每20克小鼠0.3毫升。
第一天，將雌性NCr-裸鼠(將1mm3A2780人類前列腺癌片段在腹側(cè)皮下植入)分組，每組五只小鼠，但Taxotere處理組包括六只小鼠。A2780組的大小范圍為237-243毫克。第一天開始給藥。以適于各試劑的最大耐受劑量(MTD)，按qd×1制度靜脈注射抗腫瘤化合物(化合物單獨給藥)。(一小時前后)以12毫克/千克的劑量按qd×1制度靜脈注射兩次紫杉醇(總劑量24毫克/千克)。同時也將紫杉醇以每天15毫克/千克的劑量，按qd×5制度i.p.給藥。按qd×1制度以70毫克/千克的劑量靜脈注射Taxotere。對照組1組小鼠按qd×1制度靜脈注射賦形劑。在第60天結(jié)束研究。處理組見表7。
表7
結(jié)果概括于表8，包括平均存活天數(shù)(MDS)，毒死的數(shù)量，存活的數(shù)量，完全或部分反應(yīng)的數(shù)量，以及病情穩(wěn)定的數(shù)量。平均存活天數(shù)指腫瘤大小達(dá)到2.0克并且動物死亡后的天數(shù)。如果研究結(jié)束時腫瘤的存在已不明顯，即得到完全反應(yīng)。如果腫瘤收縮到比研究第一天小，即得到部分反應(yīng)。當(dāng)研究結(jié)束時，藥物處理將腫瘤的生長限制到小于2.0克時，即產(chǎn)生“病情穩(wěn)定”。
表8
用賦形劑處理組1組的五只小鼠的卵巢腫瘤逐漸增大達(dá)到2.0克的端值的MDS值為11.7天。因此，卵巢癌異種移殖是快速生長的腫瘤，它殺死宿主所需的時間比較短。
在該試驗中以qd×1制度給藥的紫杉醇(2組)顯示適度的活性。2組的MDS計算值為21.9天，比1組對照動物的存活時間延長87％，它并不明顯(p＝0.13；未配對t-試驗)。2組中一只動物的病情穩(wěn)定的記錄為61天。以qd×5制度及15毫克/千克劑量i.p.給藥的紫杉醇組(3組)顯示高毒性。四只小鼠死于藥物副作用。
在該試驗中，taxotere(70毫克/千克；i.v.；qd×1)顯示比紫杉醇更高的活性。16組五只小鼠的MDS計算值為27.4天，比1組對照動物的存活時間延長134％，具有明顯的統(tǒng)計學(xué)意義(p＝0.007；未配對t-試驗)。
六種抗腫瘤化合物(0663，0908，0947，0999，1003和1011)對于患A2780卵巢癌的小鼠產(chǎn)生至少一例完全反應(yīng)或部分反應(yīng)(總反應(yīng)率至少為20％)?；衔?011(15組)在五只小鼠中導(dǎo)致3例部分反應(yīng)和1例完全反應(yīng)，總反應(yīng)率為80％。抗腫瘤化合物1011也具有良好的相容性，未導(dǎo)致動物死亡，在第5天使最大組平均體重減輕11.3％。另外兩種化合物(0947和1003)在五只處理小鼠中各產(chǎn)生2例部分反應(yīng)。這些化合物也導(dǎo)致數(shù)例病情穩(wěn)定，一般存活時間比1組對照組明顯延長。例如，化合物0663(MDS＝36.7天)和0908(MDS＝43.1天)存活時間分別比1組對照組延長214％和268％(p值分別為0.006和0.003；未配對t-試驗)。
化合物0951導(dǎo)致病情穩(wěn)定及高M(jìn)DS值，但腫瘤未見縮小。抗腫瘤化合物0951產(chǎn)生一例病情穩(wěn)定，存活時間比1組對照組延長269％(MDS＝43.2天)(p＝0.0001；未配對t-試驗)。
四種化合物(0503，0536，0687和0706)產(chǎn)生明顯延長的MDS值，但未導(dǎo)致完全反應(yīng)，部分反應(yīng)，或病情穩(wěn)定。用這些化合物處理可使存活時間比1組對照組延長約100％-300％。抗腫瘤化合物0536存活時間比1組對照組延長264％(MDS＝42.6天)(p＜0.0001；未配對t-試驗)。
僅化合物0983具有很強毒性。以72.6毫克/千克劑量處理時化合物0983(12組)導(dǎo)致五只小鼠毒性死亡。該研究的其他各組僅出現(xiàn)兩例毒性死亡，9組(0908)和10組(0947)。在第11天，各抗腫瘤化合物處理組(除12組)導(dǎo)致最大平均體重減輕3％到19％，之后，動物體重反彈。所有抗腫瘤化合物的副作用(除0983)完全在NCI可接受的范圍內(nèi)，這顯示在A2780試驗中對動物的MTD劑量合適。
實施例16抗腫瘤化合物對A375人黑素瘤異種移殖的體內(nèi)評估使用下列載體5％乙醇，5％Cremophor和90％等滲鹽水，將抗腫瘤化合物按實施例10溶液1所述配制。使用相似方法配制其他抗腫瘤化合物。紫杉醇(paclitaxel，Bristol Meyers Squibb)和Taxotere(docetaxel；Rhonen-PoulencRorer)為市售藥物。劑量體積為每20克小鼠0.3毫升。
將雌性NCr-裸鼠(將1mm3A375人黑素瘤片段在腹側(cè)皮下植入)分成處理組，每組六只小鼠，但Taxotere處理組包括七只小鼠。腫瘤組的平均大小范圍為206-212毫克。第一天開始給藥。以適于各試劑的最大耐受劑量(MTD)，按qd×1制度靜脈注射抗腫瘤化合物(化合物單獨給藥)。(一小時前后)以12毫克/千克的劑量按qd×1制度靜脈注射兩次紫杉醇(總劑量24毫克/千克)。同時也將紫杉醇以每天18毫克/千克的劑量，按qd×5制度i.p.給藥。按qd×1制度以70毫克/千克的劑量靜脈注射Taxotere。對照組1組小鼠按qd×1制度靜脈注射賦形劑。在第60天結(jié)束研究。處理組見表9。
表9
結(jié)果概括于表10，包括平均存活天數(shù)(MDS)，毒死的數(shù)量，存活的數(shù)量，完全或部分反應(yīng)的數(shù)量，以及病情穩(wěn)定的數(shù)量。平均存活天數(shù)指腫瘤大小達(dá)到2.0克并且動物死亡后的天數(shù)。如果研究結(jié)束時腫瘤的存在已不明顯，即得到完全反應(yīng)。如果腫瘤收縮到比研究第一天小，即得到部分反應(yīng)。當(dāng)研究結(jié)束時，藥物處理將腫瘤的生長限制到小于2.0克時，即產(chǎn)生“病情穩(wěn)定”。
表10
用賦形劑處理(1組)的所有六只小鼠的A375黑素瘤異種移殖快速持續(xù)增大。達(dá)到2.0克的端值的MDS值為14.4天。
在該試驗中以qd×1制度給藥(24毫克/千克；2組)的紫杉醇組動物顯示適度的活性，適于用作化學(xué)治療藥物。MDS值為18.1天，比1組對照動物的存活時間延長26％。該延長具有統(tǒng)計學(xué)意義(p＝0.016；未配對t-試驗)。以qd×5制度(18毫克/千克；i.p.)給藥的紫杉醇組對小鼠顯示高毒性。給藥劑量為18毫克/千克的所有六只小鼠都因毒性死亡。
在該試驗中，以70毫克/千克i.v.給藥(qd×1；11組)的taxotere產(chǎn)生的MDS值為21.5天。比1組對照動物的存活時間延長49％，p＝0.0001(未配對t-試驗)。
在第60天三種抗腫瘤化合物(0499，0503和0838)各產(chǎn)生至少一例完全反應(yīng)，部分反應(yīng)或病情穩(wěn)定(研究結(jié)束時)，從試劑的MDS值可以看到，這三種試劑可導(dǎo)致比其他處理小鼠長得多的存活時間?？鼓[瘤化合物0503(5組)產(chǎn)生一例完全反應(yīng)以及比1組對照組延長95％的MDS(具有統(tǒng)計學(xué)意義p＝0.012；未配對t-試驗)?？鼓[瘤化合物0838(8組)產(chǎn)生一例完全反應(yīng)，其他五只小鼠產(chǎn)生比1組對照組延長133％的存活時間(p＝0.0002；未配對t-試驗)。一只動物死于抗腫瘤化合物的毒性?？鼓[瘤化合物0499產(chǎn)生一例病情穩(wěn)定以及明顯延長的MDS值。
抗腫瘤化合物0706產(chǎn)生比1組對照組延長的存活時間p＜0.05(未配對t-試驗)。
兩種抗腫瘤化合物(0854和1011)至少導(dǎo)致每組六只小鼠中的三只中毒死亡。這些化合物導(dǎo)致20-30％的平均體重減輕，其他抗腫瘤化合物的副作用一般在NCI指南可接受的范圍內(nèi)；早期試驗中平均體重減輕5-19％，之后動物體重反彈。
在A375試驗中有效的化合物產(chǎn)生可接受的體重減輕，顯示使用這些抗腫瘤化合物合適的MTD處理這些小鼠。
實施例17抗腫瘤化合物對人Panc-1胰腺癌的體內(nèi)評估使用下列載體5％乙醇，5％Cremophor和90％等滲鹽水，將抗腫瘤化合物按實施例10溶液1所述配制。紫杉醇(paclitaxel，Bristol Meyers Squibb)為市售藥物。劑量體積為每20克小鼠0.3毫升。
將雌性NCr-裸鼠(將1mm3人Panc-1胰腺癌片段在腹側(cè)皮下植入)分成處理組，每組六只小鼠。Panc-1胰腺癌腫瘤組的平均大小范圍為215-223毫克。第一天開始給藥。以適于各試劑的最大耐受劑量(MID)，按qd×1制度靜脈注射抗腫瘤化合物(化合物單獨給藥)。(一小時前后)以18毫克/千克的劑量按qd×1制度靜脈注射兩次紫杉醇(總劑量36毫克/千克)。同時也將紫杉醇以每天15毫克/千克的劑量，按qd×5制度i.p.給藥。對照組1組小鼠按qd×1制度靜脈注射賦形劑。在第60天結(jié)束研究。處理組見表11。
表11
結(jié)果概括于表12，包括平均存活天數(shù)(MDS)，毒死的數(shù)量，存活的數(shù)量，完全或部分反應(yīng)的數(shù)量，以及病情穩(wěn)定的數(shù)量。平均存活天數(shù)指腫瘤大小達(dá)到1.5克并且動物死亡后的天數(shù)。如果研究結(jié)束時腫瘤的存在已不明顯，即得到完全反應(yīng)。如果腫瘤收縮到比研究第一天小，即得到部分反應(yīng)。當(dāng)研究結(jié)束時，藥物處理將腫瘤的生長限制到小于1.5克時，即產(chǎn)生“病情穩(wěn)定”。
表12
用賦形劑處理(1組)的所有六只小鼠的Panc-1腫瘤持續(xù)增長，MDS計算值為18.5天。
以36毫克/千克(qd×1；2組)的劑量靜脈注射的紫杉醇中三只小鼠的存活時間比1組對照組延長126％(MDS＝41.9天)(統(tǒng)計學(xué)p＝0.0009；未配對t-試驗)。其它三只小鼠死于紫杉醇的毒性。
三種抗腫瘤化合物(0499，0670和0706)總反應(yīng)率為20％-50％。在六只小鼠中，化合物0499(3組)產(chǎn)生2例完全反應(yīng)和1例部分反應(yīng)(以及一例病情穩(wěn)定)。在Panc-1試驗中，另兩種化合物(0503和0838)未產(chǎn)生完全反應(yīng)和部分反應(yīng)，但產(chǎn)生三例病情穩(wěn)定。
該試驗中化合物(0499，0503，0670，0706和0838)(除0854外)的MDS計算值為47-56天，明顯長于1組對照組18.5天的MDS計算值(統(tǒng)計學(xué)p≤0.05；未配對t-試驗)。
劑量為76.9毫克/千克時，抗腫瘤化合物0854(8組)對小鼠具有高毒性。0854給藥時，所有六只小鼠都死于藥物副作用。5組(0670)和7組(0838)各有一例毒性死亡；毒性死亡前這兩只小鼠體重嚴(yán)重減輕。另外，組平均體重減輕2％-12％，因此，除化合物0854外，該試驗中的所有抗腫瘤化合物菌都有可接受的MTD劑量。
實施例18抗腫瘤化合物0854和1011對人Panc-1胰腺癌的體內(nèi)評估使用下列載體5％乙醇，5％Cremophor和90％等滲鹽水，將抗腫瘤化合物按實施例10溶液1所述配制。紫杉醇(paclitaxel，Bristol Meyers Squibb)為市售藥物。劑量體積為每20克小鼠0.3毫升。
將雌性NCr-裸鼠(將1mm3人類Panc-1胰腺癌片段在腹側(cè)皮下植入)分成處理組，每組六只小鼠。Panc-1胰腺癌腫瘤組的平均大小范圍為192-213毫克。第一天開始給藥。以適于各試劑的最大耐受劑量(MTD)，按qd×1制度靜脈注射抗腫瘤化合物(化合物單獨給藥)。(一小時前后)以12毫克/千克的劑量按qd×1制度靜脈注射兩次紫杉醇(總劑量24毫克/千克)。同時也將紫杉醇以每天15毫克/千克的劑量，按qd×5制度i.p.給藥。對照組1組小鼠按qd×1制度靜脈注射賦形劑。在第63天結(jié)束研究。處理組見表13。
表13
結(jié)果概括于表14包括平均存活天數(shù)(MDS)，毒死的數(shù)量，存活的數(shù)量，完全或部分反應(yīng)的數(shù)量，以及病情穩(wěn)定的數(shù)量。平均存活天數(shù)指腫瘤大小達(dá)到1.5克并且動物死亡后的天數(shù)。如果研究結(jié)束時腫瘤的存在已不明顯，即得到完全反應(yīng)。如果腫瘤收縮到比研究第一天小，即得到部分反應(yīng)。當(dāng)研究結(jié)束時，藥物處理將腫瘤的生長限制到小于1.5克時，即產(chǎn)生“病情穩(wěn)定”。
表14
用賦形劑處理(1組)的小鼠的Panc-1腫瘤達(dá)到1.5克的端值的MDS計算值為23.0天。對照組中一例腫瘤沒有增長，很可能選取了不適當(dāng)?shù)哪[瘤標(biāo)本。
以24毫克/千克(qd×1)的劑量靜脈注射的紫杉醇(2組)產(chǎn)生一例病情穩(wěn)定，在另外四只小鼠中產(chǎn)生34.7天的MDS(與1組對照組明顯不同；p＝0.038；未配對t-試驗)。在該劑量下一只小鼠死于紫杉醇的毒性。在3組中，以15毫克/千克劑量(qd×5)i.p.給藥的紫杉醇在六只小鼠中導(dǎo)致四只中毒死亡。
抗腫瘤化合物1011產(chǎn)生100％的總反應(yīng)率?？鼓[瘤化合物1011產(chǎn)生三例部分反應(yīng)，但在給藥劑量時導(dǎo)致三只小鼠毒性死亡?？鼓[瘤化合物0854毒性非常強，所有使用該試劑的動物都死于與藥物有關(guān)的副作用。
實施例19抗腫瘤化合物對人VM46結(jié)腸癌的體內(nèi)評估使用下列載體5％乙醇，5％Cremophor和90％等滲鹽水，將抗腫瘤化合物按實施例10溶液1所述配制。紫杉醇(paclitaxel，Bristol Meyers Squibb)和Taxotere(docetaxel；Rhonen-Poulenc Rorer)為市售藥物。劑量體積為每20克小鼠0.3毫升。
將雌性NCr-裸鼠(將1mm3人VM46結(jié)腸癌片段在腹側(cè)皮下植入)分成處理組，每組六只小鼠。VN46結(jié)腸腫瘤組的平均大小范圍為181-188毫克。第一天開始給藥。以適于各試劑的最大耐受劑量(MTD)，按qd×1制度靜脈注射抗腫瘤化合物(化合物單獨給藥)。(一小時前后)以12毫克/千克的劑量按qd×1制度靜脈注射兩次紫杉醇(總劑量24毫克/千克)。同時也將紫杉醇以每天15毫克/千克的劑量，按qd×5制度i.p.給藥。按qd×1制度以70毫克/千克的劑量靜脈注射Taxotere。對照組1組小鼠按qd×1制度靜脈注射賦形劑。在第64天結(jié)束研究。處理組見表15。
表15
結(jié)果概括于表16，包括平均存活天數(shù)(MDS)，毒死的數(shù)量，存活的數(shù)量，完全或部分反應(yīng)的數(shù)量，以及病情穩(wěn)定的數(shù)量。平均存活天數(shù)指腫瘤大小達(dá)到1.5克并且動物死亡后的天數(shù)。如果研究結(jié)束時腫瘤的存在已不明顯，即得到完全反應(yīng)。如果腫瘤收縮到比研究第一天小，即得到部分反應(yīng)。當(dāng)研究結(jié)束時，藥物處理將腫瘤的生長限制到小于1.5克時，即產(chǎn)生“病情穩(wěn)定”。
表16VM46研究(結(jié)腸癌)的反應(yīng)小節(jié)
用賦形劑處理(1組)的所有六只小鼠的結(jié)腸腫瘤持續(xù)增長，達(dá)到1.5克的端值的MDS計算值為31.0天。
以24毫克/千克(i.v.；qd×1)的劑量給藥的紫杉醇(2組)產(chǎn)生一例部分反應(yīng)，一例病情穩(wěn)定，在另外四只小鼠中產(chǎn)生43.3天的MDS(與對照組無明顯不同；p＝0.086；未配對t-試驗)。以15毫克/千克劑量(qd×5)i.p.給藥的紫杉醇顯示高毒性，在處理的六只小鼠中導(dǎo)致三只中毒死亡。在該試驗中，Taxotere顯示適度活性，產(chǎn)生45.3天的MDS值(具有統(tǒng)計學(xué)意義，p≤0.05；未配對t-試驗)。
兩種化合物(0503和0706)分別產(chǎn)生了66.7％和56％的反應(yīng)率，顯示這兩種化合物在這些試驗中有效?？鼓[瘤化合物0503產(chǎn)生四例部分反應(yīng)和兩例病情穩(wěn)定，抗腫瘤化合物0706產(chǎn)生一例完全反應(yīng)和兩例部分反應(yīng)。
三種化合物(0670，0838和0854)分別產(chǎn)生了16.7％到40％的反應(yīng)率。試驗化合物0854后，存活時間比對照組31.0天的MDS計算值延長11到20天?；衔?983反應(yīng)率為0％，但MDS值比1組對照組延長，具有統(tǒng)計學(xué)意義(p□0.05)。
在VM46研究中，七種抗腫瘤化合物中五種(0499，0503，0670，0706和0838)具有良好的相容性，未導(dǎo)致毒性死亡，在第8天導(dǎo)致3％-14％的最大組平均體重減輕?？鼓[瘤化合物0854也顯示可接受的毒性(每組不超過一例死亡，最大平均體重減輕不超過12％)?；衔?983毒性很強，在第10組導(dǎo)致三只動物死亡。
實施例20抗腫瘤化合物0503對人SKMES肺癌異種移殖的體內(nèi)評估在本試驗中，為了研究抗腫瘤化合物0503對人類SKMES肺癌異種移殖的活性，將抗腫瘤化合物0503在很大的劑量范圍內(nèi)配制成i.v.制劑。將抗腫瘤化合物按實施例9乳劑3所述在下列載體中配制10％乙醇和90％Liposyn III。
將雌性Nu/Nu小鼠(6-8周齡，將1mm3人類SKMES肺癌片段在腹側(cè)皮下植入)分成處理組，每組六只小鼠。SKMES大小和組SKMES平均大小范圍分別為126-405毫克和235-240毫克。處理組包括賦形劑處理組(1組)和抗腫瘤化合物0503組(劑量104毫克/千克，72.8毫克/千克，41.6毫克/千克和10.4毫克/千克；分別為2-5組)。第一天開始以單劑量i.v.藥丸給藥，在第60天結(jié)束研究。
結(jié)果概括于表17，包括平均存活天數(shù)(MDS)，毒死的數(shù)量，存活的數(shù)量，完全或部分反應(yīng)的數(shù)量，以及病情穩(wěn)定的數(shù)量。平均存活天數(shù)指SKMES腫瘤大小達(dá)到2.0克并且動物死亡后的天數(shù)。如果研究結(jié)束時腫瘤的存在已不明顯，即得到完全反應(yīng)。如果腫瘤收縮到比研究第一天小，即得到部分反應(yīng)。當(dāng)研究結(jié)束時，藥物處理將腫瘤的生長限制到小于2.0克時，即產(chǎn)生“病情穩(wěn)定”。
表17
2組中三只小鼠的腫瘤完全停止生長。3組產(chǎn)生一例完全反應(yīng)和一例部分反應(yīng)?；贛DS值的差異(p＝0.0001和p＝0.0019；未配對t-試驗)，2組和3組中其他小鼠的MDS值(分別為46.6天和37.4天)明顯比1組對照組長。2組和3組中其他小鼠的存活時間延長167％和114％。
實施例21抗腫瘤化合物0687口服給藥對人SKMES肺癌異種移殖的體內(nèi)評估在本試驗中，為了研究抗腫瘤化合物0687對人SKMES肺癌異種移殖的活性將該化合物在很大的劑量范圍內(nèi)通過口服途徑以單一藥丸形式給藥。將抗腫瘤化合物按實施例6所述在下列載體中配制5％乙醇，5％Cremophor和90％等滲鹽水。
將雌性Nu/Nu小鼠(6-8周齡，將1mm3人類SKMES肺癌片段在腹側(cè)皮下植入)分成處理組，每組六只小鼠。SKMES大小和組SKMES平均大小范圍分別為126-448毫克和238-241毫克。處理組包括無處理組(1組)，賦形劑處理組(2組)，紫杉醇組(40毫克/千克；3組)，抗腫瘤化合物0687組(228毫克/千克；4組)，和抗腫瘤化合物0503組(劑量73毫克/千克；5組)。第一天開始以單一口服藥丸給藥，在第60天結(jié)束研究。
結(jié)果概括于表18，包括平均存活天數(shù)(MDS)，毒死的數(shù)量，存活的數(shù)量，完全或部分反應(yīng)的數(shù)量，以及病情穩(wěn)定的數(shù)量，平均存活天數(shù)指SKMES腫瘤大小達(dá)到2.0克并且動物死亡后的天數(shù)。如果研究結(jié)束時腫瘤的存在已不明顯，即得到完全反應(yīng)。如果腫瘤收縮到比研究第一天小，即得到部分反應(yīng)。當(dāng)研究結(jié)束時，藥物處理將腫瘤的生長限制到小于2.0克時，即產(chǎn)生“病情穩(wěn)定”。
表18
a動物死于外傷單一口服給藥時，抗腫瘤化合物0687具有高活性?？偡磻?yīng)率為100％?？偡磻?yīng)率為研究結(jié)束時完全反應(yīng)和部分反應(yīng)的動物占評估動物總數(shù)(排除由于操作和毒性死亡的動物)的百分比?？鼓[瘤化合物0503也產(chǎn)生三例完全反應(yīng)。兩種化合物的活性明顯高于紫杉醇，未顯示具有統(tǒng)計學(xué)意義的反應(yīng)。
實施例22抗腫瘤化合物口服給藥對人MX-1乳腺癌異種移殖的體內(nèi)評估在本試驗研究各種抗腫瘤化合物口服給藥對人MX-1乳腺癌異種移殖的活性。將抗腫瘤化合物0499按實施例6溶液1配制。將抗腫瘤化合物0550按實施例6溶液2配制。將抗腫瘤化合物0611按實施例6溶液3配制。將抗腫瘤化合物0748按實施例6溶液4配制。其他抗腫瘤化合物相似地配制。在下列賦形劑中配制化合物5％乙醇，5％Cremophor和90％鹽水。
將雌性nu/nu小鼠(11-12周齡，將1mm3人類MX-1乳腺癌片段在腹側(cè)皮下植入)分成對照組(n＝10)和處理組(n＝6)(組平均腫瘤大小為47-49毫克)。如表19所述以單一口服藥丸形式給藥。在第63天結(jié)束研究。
結(jié)果概括于表19，包括平均存活天數(shù)(MDS)，毒死的數(shù)量，存活的數(shù)量，完全或部分反應(yīng)的數(shù)量，以及病情穩(wěn)定的數(shù)量。平均存活天數(shù)指腫瘤大小達(dá)到1.5克并且動物死亡后的天數(shù)。如果研究結(jié)束時腫瘤的存在已不明顯，即得到完全反應(yīng)。如果腫瘤收縮到比研究第一天小，即得到部分反應(yīng)。當(dāng)研究結(jié)束時，藥物處理將腫瘤的生長限制到小于1.5克時，即產(chǎn)生“病情穩(wěn)定”。
表19
a與毒性無關(guān)在MX-1人乳腺癌異種移殖模型中，被評估的大部分抗腫瘤化合物都顯示了活性。在該研究中，抗腫瘤化合物0550具有高活性，使六只小鼠中所有六只小鼠的腫瘤完全停止生長?？鼓[瘤化合物0611也具有高活性，使五只小鼠中四只小鼠的腫瘤完全停止生長(一只與試驗無關(guān)的原因)?？鼓[瘤化合物0499使六只小鼠中兩只小鼠的腫瘤完全停止生長，研究結(jié)束前，其他小鼠的存活時間比對照組延長很多?；衔?748所顯示反應(yīng)的特征是存活時間比對照組小鼠有明顯的增加。
除評估存活時間和腫瘤縮小反應(yīng)外，還測定了處理對血細(xì)胞群體的作用。這些抗腫瘤化合物對血細(xì)胞群體的主要影響是明顯降低中性粒細(xì)胞的數(shù)量。并且，對于各抗腫瘤化合物，中性粒細(xì)胞的減少與單核細(xì)胞的損失很有關(guān)系。這些抗腫瘤化合物未影響一般的白血細(xì)胞數(shù)量，淋巴細(xì)胞，和血小板。抗腫瘤活性與中性粒細(xì)胞數(shù)減少之間有一定的關(guān)系。一般說來，毒性(通過中性粒細(xì)胞損失測定)和體重減輕與功效有關(guān)。最有效的抗腫瘤化合物0550在所有6只處理小鼠中產(chǎn)生完全緩解，最大的體重減輕(16.1％，第5天)和最高的中性粒細(xì)胞減少(95.9％，第4天)。重要的是，活性很強的抗腫瘤化合物所觀察到的毒性是容易控制和可逆的；數(shù)天內(nèi)，中性粒細(xì)胞數(shù)量和體重都從低點反彈。表20概括了第4天的體重減輕，中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的測量值，以及在第18天計算的腫瘤重量的縮小
表20
腫瘤評分系統(tǒng)的結(jié)果的總結(jié)在上述實施例中描述的動物研究中，抗腫瘤化合物0503，0706，0838和1011均被證明對它們試驗的腫瘤非常有效。計算可知所有抗腫瘤化合物對所給定腫瘤模型的評分的百分?jǐn)?shù)為75％。這四種抗腫瘤化合物的評分在75％或超過75％。在試驗?zāi)Ｐ椭校鼓[瘤化合物0947和1003也被證明具有很好的評分。
權(quán)利要求
1.具有下式的紫杉烷 其中R2為酰氧基；R7為羥基；R9為酮基，羥基，或酰氧基；R10為R10aCOO-；R10a為烴基，取代的烴基，或雜環(huán)，其中所述的烴基或取代的烴基在相對于R10a是其取代基的碳原子而言的α和β位含有碳原子；R14為氫或羥基；X3為雜環(huán)或者取代的或非取代的烷基，烯基或炔基，其中烷基包含至少兩個碳原子；X5為-COX10，-COOX10，或-CONHX10；X10為烴基，取代烴基，或雜環(huán)；且Ac為乙?；?。
2.權(quán)利要求1的紫杉烷，其中R10a為取代或未取代的C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
3.權(quán)利要求2的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
4.權(quán)利要求2的紫杉烷，其中X5為-COX10，且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
5.權(quán)利要求2的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
6.權(quán)利要求2的紫杉烷，其中R14為氫。
7.權(quán)利要求6的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
8.權(quán)利要求6的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
9.權(quán)利要求6的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
10.權(quán)利要求2的紫杉烷，其中R2為苯甲酰氧基。
11.權(quán)利要求10的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
12.權(quán)利要求10的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
13.權(quán)利要求10的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
14.權(quán)利要求2的紫杉烷，其中R14為氫，且R9為酮基。
15.權(quán)利要求14的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
16.權(quán)利要求14的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
17.權(quán)利要求14的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
18.權(quán)利要求2的紫杉烷，其中R2為苯甲酰氧基且R9為酮基。
19.權(quán)利要求18的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
20.權(quán)利要求18的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，
21.權(quán)利要求18的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
22.權(quán)利要求2的紫杉烷，其中R14為氫且R2為苯甲酰氧基。
23.權(quán)利要求22的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
24.權(quán)利要求22的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
25.權(quán)利要求22的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
26.權(quán)利要求2的紫杉烷，其中R14為氫，R9為酮基，且R2為苯甲酰氧基。
27.權(quán)利要求26的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
28.權(quán)利要求26的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-OOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
29.權(quán)利要求26的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
30.權(quán)利要求1的紫杉烷，其中R10a為C2-C8烷基。
31.權(quán)利要求30的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
32.權(quán)利要求30的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
33.權(quán)利要求30的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
34.權(quán)利要求30的紫杉烷，其中R14為氫。
35.權(quán)利要求34的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
36.權(quán)利要求34的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
37.權(quán)利要求34的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
38.權(quán)利要求30的紫杉烷，其中R2為苯甲酰氧基。
39.權(quán)利要求38的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
40.權(quán)利要求38的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
41.權(quán)利要求38的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
42.權(quán)利要求30的紫杉烷，其中R14為氫且R9為酮基。
43.權(quán)利要求42的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
44.權(quán)利要求42的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
45.權(quán)利要求42的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
46.權(quán)利要求30的紫杉烷，其中R2為苯甲酰氧基且R9為酮基。
47.權(quán)利要求46的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
48.權(quán)利要求46的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
49.權(quán)利要求46的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
50.權(quán)利要求30的紫杉烷，其中R14為氫且R2為苯甲酰氧基。
51.權(quán)利要求50的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
52.權(quán)利要求50的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
53.權(quán)利要求50的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
54.權(quán)利要求30的紫杉烷，其中R14為氫，R9為酮基，且R2為苯甲酰氧基。
55.權(quán)利要求54的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
56.權(quán)利要求54的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
57.權(quán)利要求54的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
58.權(quán)利要求1的紫杉烷，其中R10a為乙基。
59.權(quán)利要求58的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
60.權(quán)利要求58的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
61.權(quán)利要求58的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
62.權(quán)利要求58的紫杉烷，其中R14為氫。
63.權(quán)利要求62的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
64.權(quán)利要求62的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
65.權(quán)利要求62的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
66.權(quán)利要求58的紫杉烷，其中R2為苯甲酰氧基。
67.權(quán)利要求66的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
68.權(quán)利要求66的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-OOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
69.權(quán)利要求66的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
70.權(quán)利要求58的紫杉烷，其中R14為氫且R9為酮基。
71.權(quán)利要求70的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
72.權(quán)利要求70的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
73.權(quán)利要求70的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
74.權(quán)利要求58的紫杉烷，其中R2為苯甲酰氧基且R9為酮基。
75.權(quán)利要求74的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
76.權(quán)利要求74的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
77.權(quán)利要求74的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
78.權(quán)利要求58的紫杉烷，其中R14為氫，且R2為苯甲酰氧基。
79.權(quán)利要求78的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
80.權(quán)利要求78的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
81.權(quán)利要求78的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
82.權(quán)利要求58的紫杉烷，其中R14為氫，R9為酮基，且R2為苯甲酰氧基。
83.權(quán)利要求82的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
84.權(quán)利要求82的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
85.權(quán)利要求82的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
86.權(quán)利要求82的紫杉烷，其中X5為-COOX10且X10為叔丁基。
87.權(quán)利要求86的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
88.權(quán)利要求86的紫杉烷，其中X3為呋喃基或噻吩基。
89.權(quán)利要求86的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基。
90.權(quán)利要求86的紫杉烷，其中X3為2-噻吩基。
91.權(quán)利要求86的紫杉烷，其中X3為環(huán)烷基。
92.一種具有下式的紫杉烷 其中R2為苯甲酰氧基；R7為羥基；R10為R10aCOO-；X3為取代的或非取代的烷基，烯基，炔基，或雜環(huán)，其中烷基含有至少兩個碳原子；X5為-COX10，-COOX10，或-CONHX10；X10為烴基，取代烴基，或雜環(huán)；且R10a為烴基，取代的烴基，或雜環(huán)，其中所述的烴基或取代的烴基在相對于R10a是其取代基的碳而言的α和β位含有碳原子；且Ac為乙?；?br> 93.權(quán)利要求92的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
94.權(quán)利要求93的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
95.權(quán)利要求93的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
96.權(quán)利要求92的紫杉烷，其中X3為呋喃基或噻吩基。
97.權(quán)利要求96的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
98.權(quán)利要求96的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
99.權(quán)利要求93的紫杉烷，其中X3為環(huán)烷基。
100.權(quán)利要求99的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
101.權(quán)利要求99的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
102.權(quán)利要求93的紫杉烷，其中X3為異丁烯基。
103.權(quán)利要求102的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
104.權(quán)利要求102的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
105.權(quán)利要求92的紫杉烷，其中R10a為乙基或丙基。
106.權(quán)利要求105的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
107.權(quán)利要求106的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
108.權(quán)利要求106的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
109.權(quán)利要求105的紫杉烷，其中X3為呋喃基或噻吩基。
110.權(quán)利要求109的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
111.權(quán)利要求109的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為笨基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
112.權(quán)利要求105的紫杉烷，其中X3為環(huán)烷基。
113.權(quán)利要求112的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
114.權(quán)利要求112的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
115.權(quán)利要求105的紫杉烷，其中X3為異丁烯基。
116.權(quán)利要求115的紫杉烷。其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
117.權(quán)利要求115的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
118.權(quán)利要求92的紫杉烷，其中X3為呋喃基或噻吩基，R10a為乙基，且X5為-COX10且X10為笨基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
119.權(quán)利要求92的紫杉烷，其中X3為取代或未取代的呋喃基，R10a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
120.權(quán)利要求92的紫杉烷，其中X3為取代或未取代的噻吩基，R10a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
121.權(quán)利要求92的紫杉烷，其中X3為異丁烯基，R10a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
122.權(quán)利要求92的紫杉烷，其中X3為烷基，R10a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
123.權(quán)利要求92的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基或2-噻吩基，R10a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
124.權(quán)利要求92的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，R10a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
125.權(quán)利要求92的紫杉烷，其中X3為2-噻吩基，R10a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
126.權(quán)利要求92的紫杉烷，其中X3為異丁烯基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
127.權(quán)利要求92的紫杉烷，其中X3為環(huán)烷基，R10a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
128.一種藥物組合物，它包含權(quán)利要求1的紫杉烷和至少一種藥學(xué)可接受的載體。
129.權(quán)利要求128的藥物組合物，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
130.權(quán)利要求129的藥物組合物，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
131.權(quán)利要求129的藥物組合物，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
132.權(quán)利要求128的藥物組合物，其中R10a為乙基或丙基。
133.權(quán)利要求132的藥物組合物，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
134.權(quán)利要求133的藥物組合物，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
135.權(quán)利要求133的藥物組合物，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
136.權(quán)利要求129的藥物組合物，其中X3為呋喃基或噻吩基，R10a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
137.權(quán)利要求129的藥物組合物，其中X3為取代或未取代的呋喃基，R10a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
138.權(quán)利要求129的藥物組合物，其中X3為取代或未取代的噻吩基，R10a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
139.權(quán)利要求129的藥物組合物，其中X3為異丁烯基，R10a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
140.權(quán)利要求129的藥物組合物，其中X3為烷基，R10a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
141.權(quán)利要求129的藥物組合物，其中X3為2-呋喃基或2-噻吩基，R10a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
142.權(quán)利要求129的藥物組合物，其中X3為2-呋喃基，R10a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
143.權(quán)利要求129的藥物組合物，其中X3為2-噻吩基，R10a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
144.權(quán)利要求129的藥物組合物，其中X3為異丁烯基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
145.權(quán)利要求129的藥物組合物，其中X3為環(huán)烷基，R10a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
146.一種藥物組合物，它包含權(quán)利要求92的紫杉烷和至少一種藥學(xué)可接受的載體。
147.一種藥物組合物，它包含權(quán)利要求96的紫杉烷和至少一種藥學(xué)可接受的載體。
148.一種口服給藥的組合物，它包含權(quán)利要求1的紫杉烷和至少一種藥學(xué)可接受的載體。
149.權(quán)利要求148的組合物，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
150.權(quán)利要求149的組合物，其中R10a為乙基或丙基。
151.權(quán)利要求150的組合物，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
152.權(quán)利要求150的組合物，其中R14為氫，R2為苯甲酰氧基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10，其中X10為叔丁基。
153.權(quán)利要求152的組合物，其中X3為異丁烯基，R10a為乙基，且X5為-COOX10且X10為叔丁基。
154.權(quán)利要求152的組合物，其中X3為苯基，R10a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
155.權(quán)利要求152的組合物，其中X3為呋喃基或噻吩基，R10a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
156.權(quán)利要求155的組合物，其中X3為呋喃基。
157.權(quán)利要求152的組合物，其中X3為笨基，R10a為乙基，且X5為-COXp且X10為苯基。
158.一種抑制哺乳動物腫瘤生長的方法，該方法包括口服給藥包含權(quán)利要求1的紫杉烷和至少一種藥學(xué)可接受載體的治療有效量的藥物組合物。
159.權(quán)利要求158的方法，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
160.權(quán)利要求159的方法。其中R10a為乙基或丙基。
161.權(quán)利要求160的方法，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
162.權(quán)利要求161的方法，其中R14為氫。且R2為苯甲酰氧基。
163.權(quán)利要求162的方法，其中X3為異丁烯基，R10a為乙基，且X5為-COOX10且X10為叔丁基。
164.權(quán)利要求162的方法，其中X3為苯基；R10a為乙基；且X5為-COOX10且X10為叔丁基。
165.權(quán)利要求162的方法，其中X3為呋喃基或噻吩基；R10a為乙基；且X5為-COOX10且X10為叔丁基。
166.權(quán)利要求165的方法，其中X3為呋喃基。
167.權(quán)利要求162的方法，其中X3為苯基；R10a為乙基；且X5為-COX10且X10為苯基。
全文摘要
具有C(10)位酯取代基，C(7)位羥基取代基和一系列C(2)，C(9)，C(14)，和側(cè)鏈取代基的紫杉烷。
文檔編號A61K31/34GK1491946SQ0113035
公開日2004年4月28日 申請日期2001年8月6日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月6日
發(fā)明者R·A·赫爾頓, R A 赫爾頓 申請人:佛羅里達(dá)州立大學(xué)研究基金有限公司