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芳基和雜芳基取代的四氫異喹啉及其阻斷去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺重攝取的用途的制作方法

文檔序號:833425閱讀:421來源:國知局
專利名稱:芳基和雜芳基取代的四氫異喹啉及其阻斷去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺重攝取的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及治療各種神經(jīng)上和心理上疾病的化合物、組合物、方法以及所述化合物在聯(lián)合治療中的用途。詳細地說,本發(fā)明涉及此類化合物、組合物和方法,其中的化合物為新的4-苯基取代的四氫異喹啉衍生物。
背景技術(shù)
已知5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素是參與大腦中神經(jīng)沖動的傳遞的重要的化學(xué)信使。在突觸前的細胞上的特異性位點釋放這些信使并在突觸后的細胞的特異性位點接受這些信使,以便完成所述沖動的傳遞。然后通過代謝或通過吸收到前突觸細胞內(nèi)終止它們的作用。在大腦中能夠阻斷前突觸體吸收這些化學(xué)信使的藥物用于減輕與這些化學(xué)信使水平降低有關(guān)的疾病。例如,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)已知的5-羥色胺重攝取抑制劑度洛西汀和氟西汀用于治療抑郁、肥胖和強迫觀念和行為的疾病(Wong等,美國專利號.5,532,244)。Moldt等,美國專利號.5,444,070也公開了多巴胺重攝取抑制劑在治療抑郁、帕金森氏綜合征、藥物成癮和/或濫用、可卡因和/或苯丙胺成癮和/或濫用中的用途。Freedman等,美國專利號6136803也公開了用于治療抑郁患者的突觸去甲腎上腺素或多巴胺重吸收抑制劑。另外,Norden,美國專利號.5,789,449公開了5-羥色胺重攝取抑制劑在治療包括憤怒、排斥感受及缺少精神或缺少體能的精神病癥狀中的用途。Foster等,美國專利號.4,902,710,也公開了5-羥色胺和去甲腎上腺素重攝取抑制劑在抑制人抽煙或攝取酒精的欲望中的用途。因此,仍然需要開發(fā)阻斷去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺的重攝取的新的化合物。
抑制5-羥色胺或去甲腎上腺素重攝取的化合物也已經(jīng)用在聯(lián)合治療中。例如,Glatt等,美國專利號.6,121,261公開了選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑或去甲腎上腺素吸收抑制劑與神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑聯(lián)合用于治療病人的注意力不集中疾病的用途。
Hohenwarter,美國專利號.4,843,071也公開了一種去甲腎上腺素重攝取抑制劑和一種去甲腎上腺素前體在治療患者的肥胖、濫用藥物或嗜眠發(fā)作中的用途。另外,Wong等,美國專利號.5,532,244公開了5-羥色胺重攝取抑制劑在與一種5-羥色胺1A受體拮抗劑聯(lián)合治療中的用途,以增加5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺在大腦中的有效性。
各種神經(jīng)上和心理上疾病的治療特征是具有許多副作用,相信所述副作用源于該化合物不能選擇性阻斷某些神經(jīng)化學(xué)物質(zhì),而不是其它的原因。例如,ADHD是一種影響3-6%學(xué)齡兒童的疾病并且也確認為成年人的百分率。除了妨礙在學(xué)校和工作中的行為之外,ADHD對于焦慮疾病、抑郁、行為失調(diào)和濫用藥物的后續(xù)發(fā)展是一個十分危險的因素。因為目前的治療方案需要精神興奮劑,并且因為大量的患者(30%)對刺激物產(chǎn)生抗性或不能耐受它們的副作用,因此需要一種新藥或一類新藥治療ADHD并且沒有耐藥性或副作用問題。另外,對于ADHD的治療,目前所選擇的藥物哌甲酯引起許多副作用,這些副作用包括厭食、失眠和情緒緊張(jittery feelings),抽搐以及繼發(fā)性血壓升高并且心率加快,以至激活交感神經(jīng)系統(tǒng)。可是,相對于去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白,哌甲酯對多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白具有高選擇性(DAT/NET的Ki比率0.1),可導(dǎo)致成癮的傾向并且為了最佳療效需要每天多劑量給藥。因此,仍然需要開發(fā)一種具有特殊的選擇性比率阻斷去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺重攝取的新化合物。
美國專利號.3,947,456公開了據(jù)說具有抗抑郁功效的四氫異喹啉。美國專利號.3,666,763描述了苯基四氫異喹啉衍生物作為抗抑郁劑和抗低血壓藥的用途。加拿大專利申請?zhí)?2,015,114公開了苯基四氫異喹啉衍生物作為抗抑郁劑的用途;而且,其中的描述顯然對去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺的重攝取是非選擇性的。UK專利申請?zhí)?2,271,566,公開了苯基四氫異喹啉衍生物作為抗-HIV劑的用途。PCT國際申請?zhí)?WO98/40358公開了苯基四氫異喹啉衍生物用于治療葡萄糖代謝途徑紊亂的用途。WO97/36876公開了苯基四氫異喹啉衍生物作為抗癌劑的用途。WO97/23458也描述了4-苯基取代的四氫異喹啉作為NMDA受體配體用于與神經(jīng)元損失有關(guān)的疾病。在Mondeshka等I1 Farmaco,1994,49,475-481頁中也描述了苯基取代的四氫異喹啉。
諾米芬辛是一種4-苯基取代的四氫異喹啉衍生物,已知其抑制神經(jīng)元對多巴胺和其它的兒茶酚胺的重攝取并且已經(jīng)顯示了對ADHD的臨床功效??墒牵L期給予諾米芬辛導(dǎo)致致命的免疫溶血性貧血。因此,仍然需要開發(fā)治療ADHD且沒有與諾米芬辛或目前的處方精神興奮劑有關(guān)的嚴重副作用的新化合物。
本發(fā)明公開新的芳基和雜芳基取代的四氫異喹啉衍生物化合物,所述化合物阻斷去甲腎上腺素、多巴胺或5-羥色胺的重攝取,并在ADHD和其它神經(jīng)學(xué)上和精神病學(xué)上的疾病的治療中用作哌甲酯的代替物,哌甲酯是已知的精神興奮劑。
本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)要求保護的化合物以特殊的選擇性比率阻斷去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺的重攝取,例如更多選擇去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白(NET)而不是多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白(DAT)或5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白(SERT)(對NET的Ki較DAT和SERT的低)。推定所述化合物作為ADHD治療劑應(yīng)該是有效的,同時降低成癮傾向。詳細地說,本發(fā)明的某些化合物令人驚訝地和特異性地選擇NET超過SERT蛋白,因此也提供沒有選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRI)類化合物的已知副作用的化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種式(I)化合物或其氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥物前體 其中標注*的碳原子為R或S構(gòu)型;R1為C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基,其中的每個基團任選由1到3個在每此出現(xiàn)時獨立選自以下的取代基所取代C1-C3烷基、鹵素、Ar、-CN、-OR9和-NR9R10R2為H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基或C1-C6鹵代烷基;R3為H、鹵素、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基并且其中C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基的每一個由1到3個在每此出現(xiàn)時獨立選自以下的取代基任選取代C1-C3烷基、鹵素、-CN、-OR9和-NR9R10和苯基,所述苯基由以下基團任選取代1-3次鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷氧基、-CN、-OR9或-NR9R10;R4為選自苯基、萘基和茚基的芳基或為選自以下的雜芳基吡啶基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、呋喃基、吡喃基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、異噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、噁二唑基和噻二唑基,其中的芳基或雜芳基基團由1到4個R14取代基任選取代;R5、R6和R7每個獨立為H或選自以下的基團鹵素、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基,并且其中C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基的每一個由1到3個在每此出現(xiàn)時獨立選自以下的取代基任選取代C1-C3烷基、鹵素、-CN、-OR9、-NR9R10和苯基,所述苯基由以下取代基任選取代1-3次鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷氧基、-CN、-OR9或-NR9R10;或R5和R6可以為-O-C(R12)2-O-;R8為H、鹵素或OR11;R9和R10每個獨立為H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基,-C(O)R13、苯基或芐基,其中苯基或芐基由在每此出現(xiàn)時選自以下的基團任選取代1-3次鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4烷氧基;或R9和R10與它們所連接的氮一起形成哌啶環(huán)、吡咯烷環(huán)、哌嗪環(huán)、N-甲基哌嗪環(huán)、嗎啉環(huán)或硫代嗎啉環(huán);R11為H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、-C(O)R13、苯基或芐基,其中的苯基或芐基由以下基團任選取代1-3次鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷氧基;R12為H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、苯基或芐基,其中苯基或芐基由以下基團任選取代1-3次鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷氧基;
或R11和R12與它們所連接的氮一起形成哌啶環(huán)、吡咯烷環(huán)、哌嗪環(huán)、N-甲基哌嗪環(huán)、嗎啉環(huán)或硫代嗎啉環(huán),前提是R9和R10或R11和R12僅有一對與它們所連接的氮一起形成哌啶環(huán)、吡咯烷環(huán)、哌嗪環(huán)、N-甲基哌嗪環(huán)、嗎啉環(huán)或硫代嗎啉環(huán);R13為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或苯基;n為0、1或2;和R14在每此出現(xiàn)時獨立為選自以下基團的取代基鹵素、-NO2、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基,其中C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基由1到3個在每此出現(xiàn)時獨立選自以下的取代基任選取代C1-C3烷基、鹵素、Ar、-CN、-OR9和-NR9R10。
發(fā)明詳述如以上使用的那樣,且貫通本發(fā)明的說明書,除非另外指明,應(yīng)理解以下術(shù)語具有下面的含義術(shù)語“烷基”意指其可在鏈上具有大約1-6個碳原子的直形或分支脂族烴基。分支意指一個或更多個低級烷基例如甲基、乙基或丙基連接于線性烷基鏈上。烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和3-戊基。
術(shù)語“鏈烯基”意指包含碳-碳雙鍵且可在鏈上具有大約2-6個碳原子的直形或分支脂族烴基。優(yōu)選的鏈烯基在鏈上具有2-大約4個碳原子。分支意指一個或更多個低級烷基例如甲基、乙基或丙基連接于線性鏈烯基鏈上。舉例說明的鏈烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基和異丁烯基。
術(shù)語“炔基”意指包含碳-碳叁鍵且可在鏈上具有大約2-6個碳原子的直形或分支脂族烴基。優(yōu)選炔基在鏈上具有2-大約4個碳原子。分支意指一個或更多個低級烷基例如甲基、乙基或丙基連接于線性炔基鏈上。舉例說明的炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基和正戊炔基。
術(shù)語“芳基”意指6-大約14個碳原子,優(yōu)選6-大約10個碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)。代表性芳基包括苯基和萘基。
術(shù)語“雜芳基”意指大約5-14個環(huán)原子,優(yōu)選大約5-10個環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng),其中環(huán)系統(tǒng)中一個或更多個原子為除碳原子以外的元素,例如氮、氧或硫。優(yōu)選的雜芳基包含大約5-6個環(huán)原子。雜芳基之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜意指至少一個氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子存在。雜芳基的氮原子任選氧化為相應(yīng)的N-氧化物。代表性雜芳基包括吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、2,3-二氮雜萘基、1(2H)-2,3-二氮雜萘酮基、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、氮雜苯并咪唑基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基等。
術(shù)語“烷氧基”意指其中烷基如在此描述的烷基-O-基團。舉例說明的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
術(shù)語“本發(fā)明化合物”及等價的表達,意欲包括如在上文中描述的通式(I)化合物,其表達包括前藥、藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物,例如水合物(當(dāng)上下文許可時)。類似地,對于中間體而言,無論它們本身是否要求保護,意欲包括它們的鹽和溶劑合物(當(dāng)上下文許可時)。為清楚起見,當(dāng)上下文許可時,具體實例有時在文中指明,但是這些實例是純粹說明性的且當(dāng)上下文許可時不打算排除其它的實例。
術(shù)語“環(huán)烷基”意指大約3-7個碳原子,優(yōu)選大約5-7個碳原子的非芳族的單-或多環(huán)系統(tǒng)。舉例說明的單環(huán)環(huán)烷基包括環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
術(shù)語“環(huán)烷基烷基”意指環(huán)烷基-烷基-基團,其中環(huán)烷基和烷基如在此描述。舉例說明的環(huán)烷基烷基包括環(huán)丙基甲基和環(huán)戊基甲基。
術(shù)語“鹵代基”或“鹵素”意指氟代基、氯代基、溴代基或碘代基。
術(shù)語“鹵代烷基”意指由一個或更多個鹵素取代的分支和直鏈的烷基,其中烷基如在此描述。
術(shù)語“鹵代烷氧基”意指由至少一個鹵原子取代的C1-4烷氧基,其中烷氧基如在此描述。
術(shù)語原子的“取代的”或“取代”意指所指定原子上的一個或更多個氫由選自指定基團的取代基置換,條件是指定原子的正常價未被超過?!拔慈〈摹痹訋в杏伤鼈兊膬r數(shù)所限定的全部氫原子。當(dāng)取代基為酮基(即=O)時,那么所述原子上的2個氫原子被置換。僅當(dāng)取代基和/或變量的組合導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物時,該組合才是允許的?!胺€(wěn)定的化合物”或“穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)”意指足夠穩(wěn)健以耐受從反應(yīng)混合物中分離為有用的純度且可配制成有效治療藥物的化合物。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”意指本發(fā)明化合物的相對無毒性、無機和有機酸加成鹽和堿加成鹽。在最終分離和純化所述化合物期間,能夠就地制備這些鹽。尤其是通過使以游離堿形式的純化的化合物與合適的有機或無機酸分別反應(yīng)且分離由此形成的鹽,能夠制備酸加成鹽。舉例說明的酸加成鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酚鹽(naphthylate)、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽、氨基磺酸鹽、丙二酸鹽、水楊酸鹽、丙酸鹽、亞甲基-雙-b-羥基萘甲酸鹽、龍膽酸鹽、羥乙磺酸鹽、二-對-甲苯酰酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽和奎尼酸月桂基磺酸鹽等。(參見例如S.M.Berge等,“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.,661-19頁(1977)和Remington’s Pharmaceutical Sciences,17版,Mack PublishingCompany,Easton,PA,1985,1418頁,其通過引用結(jié)合到本文中)。通過使以酸形式存在的純化的化合物分別與合適的有機或無機堿反應(yīng)且分離由此形成的鹽,也能夠制備堿加成鹽。堿加成鹽包括藥學(xué)上可接受的金屬和胺鹽。合適的金屬鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋇鹽、鋅鹽、鎂鹽和鋁鹽。鈉鹽和鉀鹽為優(yōu)選。從以下金屬堿可制備適宜的無機堿加成鹽,包括氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鎂、氫氧化鋅。從具有足夠堿性以形成穩(wěn)定的鹽且優(yōu)選包括由于它們的低毒性和醫(yī)學(xué)用途的可接受性經(jīng)常用于藥物化學(xué)中的以下胺的胺,可制備適宜的胺堿加成鹽,包括氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、膽堿、N,N’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-芐基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羥基甲基)-氨基甲烷、氫氧化四甲基銨、三乙胺、二芐基胺、二苯羥甲胺、去氫松香胺、N-乙基哌啶、芐基胺、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、堿性氨基酸,例如賴氨酸和精氨酸、和二環(huán)己基胺等。
如在此使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的前藥”意指本發(fā)明有用的化合物的那些前藥,在合理的醫(yī)療判斷范圍內(nèi),它們適用于與人和低等動物的組織接觸而沒有過度的毒性、刺激性、變應(yīng)性反應(yīng)等,且與合理的益處/風(fēng)險比以及它們的預(yù)定用途的有效性相應(yīng),以及如果可能,本發(fā)明化合物的兩性離子形式。術(shù)語“前藥”意指體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化,例如在血液中水解,產(chǎn)生上式的母體化合物的化合物。經(jīng)體內(nèi)代謝裂解可迅速轉(zhuǎn)化的官能團形成與本發(fā)明化合物的羧基反應(yīng)的一類基團。它們包括(但不限于)這樣的基團例如鏈烷酰基(例如乙?;⒈;?、丁酰基等)、未取代和取代的芳?;?例如苯甲?;腿〈谋郊柞;?、烷氧基羰基(例如乙氧基羰基)、三烷基甲硅烷基(例如三甲基和三乙基甲硅烷基)、二羧酸形成的單酯(例如琥珀?;?等。由于本發(fā)明有用的化合物的代謝裂解基團體內(nèi)易于裂解,帶有這樣的基團的化合物作為前藥起作用。帶有代謝裂解基團的化合物具有由于存在代謝裂解基團,相對母體化合物增強了溶解度和/或吸收速率而呈現(xiàn)改善的生物利用度的優(yōu)勢。以下提供有關(guān)前藥的全面的討論Design of Prodrugs,H.Bundgaard編輯,Elsevier,1985;Methods in Enzymology,K.Widder等編輯,Academic Press,42,309-396頁,1985;A Textbook of Drug Design andDevelopment,Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編輯,第5章;“Design and Applications of Prodrugs”113-191頁,1991;Advanced DrugDelivery Reviews,H.Bundgard,8,1-38頁,1992;Journal ofPharmaceutical Sciences,77,285頁,1988;Chem.Pharm.Bull.,N.Nakeya等,32,692頁,1984;Pro-drugs as Novel Delivery Systems,T.Higuchi andV.Stella,the A.C.S.Symposium Series,and Bioreversible Carriers in DrugDesign的第14卷,Edward B.Roche編輯,American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press,1987,其通過引用結(jié)合到本文中。前藥的實例包括(但不限于)本發(fā)明化合物中的醇和胺官能團的乙酸、甲酸和苯甲酸衍生物。
術(shù)語“治療有效量”意欲描述本發(fā)明化合物在增加突觸的5-羥色胺、去甲腎上腺素或多巴胺的水平且因此產(chǎn)生所要求治療作用的量。這樣的量一般根據(jù)普通技術(shù)人員的知識范圍內(nèi)多種因素而變化,假定本文所提供的描述是為了確定和解釋這些因素。它們包括(但不限于)具體接受治療者以及他們的年齡、體重、身高、一般身體狀況和醫(yī)療史,所使用的具體化合物以及配制化合物的載體和所選擇用于它的給藥途徑和所治療疾病的性質(zhì)和嚴重性。
術(shù)語“藥用組合物”意指包含式(I)化合物和依給藥方式和劑型的性質(zhì)而定的至少一種選自以下藥學(xué)上可接受的成分的組合物,包括載體、稀釋劑、輔助劑、賦形劑或溶媒,例如防腐劑、填充劑、崩解劑、潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、矯味劑、香味劑、抗菌劑、抗真菌劑、潤滑劑和分散劑。懸浮劑的實例包括乙氧化異硬脂醇、聚氧亞乙基山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、aluminummetahydroxide、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠、或這些物質(zhì)的混合物。通過多種抗菌劑和抗真菌劑,例如對羥基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等,能夠確保預(yù)防微生物的作用。最好包括等滲劑,例如糖、氯化鈉等。通過使用延遲吸收劑,例如單硬脂酸鋁和明膠,能夠使注射劑型延長吸收。適宜的載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實例包括水、乙醇、多元醇、它們的適宜的混合物、植物油(例如橄欖油)、和注射有機酯例如油酸乙酯。賦形劑的實例包括乳糖、枸櫞酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣。崩解劑的實例包括淀粉、藻酸和一些復(fù)合硅酸鹽。潤滑劑的實例包括硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉以及高分子量聚乙二醇。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”意指在合理的醫(yī)療判斷范圍內(nèi),適用于與人和低等動物細胞接觸而沒有過度的毒性、刺激性、變應(yīng)性反應(yīng)等,且與合理的益處/風(fēng)險比相應(yīng)。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的劑型”意指本發(fā)明化合物的劑型,包括例如片劑、糖錠劑、散劑、酏劑、糖漿劑、液體制劑包括混懸劑、噴霧劑、吸入片劑、錠劑、乳劑、溶液劑、顆粒劑、膠囊劑和栓劑以及用于注射的液體制劑,包括脂質(zhì)體制劑。一般可在Remington’sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA,最新一版中發(fā)現(xiàn)配制技術(shù)和制劑。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的方面為式(I)化合物,其中R1為甲基、乙基、丙基或異丙基;R2為H、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基;R3為H、鹵素、-OR11、-S(O)2R13、C1-C6烷基,其中C1-C6烷基由1到3個在每次出現(xiàn)時獨立選自以下的取代基任選取代C1-C3烷基、鹵素、Ar、-CN、-OR9或-NR9R10;R4為吡啶基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、呋喃基、吡喃基、吲唑基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、嘌呤基、異噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基或吡唑基,其中每個基團由1到4個R14任選取代;R5、R6和R7每個獨立為選自以下的基團H、鹵素、-OR11、-S(O)2R12、-NR11R12、-C(O)R12和C1-C6,并且其中C1-C6烷基由1到3個在每次出現(xiàn)時獨立選自以下的取代基任選取代C1-C3烷基、鹵素、Ar、-CN、-OR9或-NR9R10。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選方面為式(I)化合物,其中R1為甲基;R2和R3每個為H;R5和R6每個獨立為H、F、Cl、OH、OCH3或CH3;R7為H或F;而R8為H、OH或F。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選方面為式(I)化合物,其中R1為C1-C6烷基,更優(yōu)選甲基。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選方面為式(I)化合物,其中R2為H、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基,優(yōu)選其中R2為H或C1-C6烷基,更優(yōu)選H。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選方面為式(I)化合物,其中R3為H、鹵素、-OR11、-S(O)2R12、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基,更優(yōu)選H。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選方面為式(I)化合物,其中R4為任選取代的芳基,或雜芳基。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選方面為式(I)化合物,其中R4為吡啶基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、呋喃基、吡喃基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、異噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基或4-二甲基氨基苯基,每個所述基團由R14任選取代1-4次。
本發(fā)明的另一個更優(yōu)選方面為式(I)化合物,其中R4為選自以下的基團4-甲基-2-呋喃基、5-甲基-2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3,5-二甲基-4-異噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基、3,5-嘧啶基和2,6-嘧啶基。
本發(fā)明的另一個更優(yōu)選方面為式(I)化合物,其中R5、R6和R7每個獨立為選自以下的基團H、鹵素、-OR11、-NR11R12、-S(O)2R12、-C(O)R12和任選取代的C1-C6烷基。
本發(fā)明的另一個更優(yōu)選方面為式(I)化合物,其中R7為H。
本發(fā)明的另一個更優(yōu)選方面為式(I)化合物,其中R5和R6每個獨立為選自以下的基團H、F、Cl、OH、OCH3和CH3。
本發(fā)明的另一個更優(yōu)選方面為式(I)化合物,其中R8為H、OH或F。
本發(fā)明的另一個更優(yōu)選方面為式(I)化合物,其中R1為C1-C6烷基;R2為H、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基;R3為H、鹵素、-OR11、-S(O)2R12、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基;R4為芳基或雜芳基;而R5、R6和R7每個獨立為H、鹵素、-OR11、-NR11R12、-S(O)2R12、-C(O)R12、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基;本發(fā)明的另一個更優(yōu)選方面為式(I)化合物,其中R1為甲基;R2為H;R3為H;R5和R6每個獨立為H、F、Cl、OH、OMe或Me;R7為H或F;R8為H、OH或F;而
R4為苯基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、呋喃基、吡喃基、吲唑基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、嘌呤基、異噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基或吡唑基,其中每個基團由R14任選取代1-4次;本發(fā)明的另一個更優(yōu)選方面為式(I)化合物,其中R1為甲基;R2為H;R3為H;R5和R6每個獨立為H、F或CH3;R7為H;R8為H;而R4為苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-甲基-2-呋喃基、5-甲基-2-呋喃基和3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、為3,5-二甲基-4-異噁唑基的異噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基、3,5-嘧啶基或2,6-嘧啶基。
本發(fā)明的另一個更優(yōu)選方面為式(I)化合物,其中標注*的碳原子為R構(gòu)型;本發(fā)明的另一個更優(yōu)選方面為式(I)化合物,其中標注*的碳原子為S構(gòu)型;本發(fā)明的另一個優(yōu)選方面為式(I)的立體異構(gòu)化合物的混合物,其中*為S或R構(gòu)型;在這些實施方案中,在任意一個R1-R8上特別優(yōu)選的取代基的選擇不影響任意一個R1-R8其它取代基的選擇。即,在此提供的優(yōu)選化合物在任意的位置上具有任意的優(yōu)選取代基。例如,如上所述,R1優(yōu)選為C1-C6烷基;R1選擇為C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基中任意一個,不限制R2特別選擇H、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基中的任意一個。相當(dāng)于,對于R1為C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基中的任意一個,R2為H、C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基或C1、C2、C3、C4、C5或C6鹵代烷基中的任意一個。類似地,R2選擇為H、C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基或C1、C2、C3、C4、C5或C6鹵代烷基中的任意一個不限制R3特別選擇H、鹵素、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基或取代的C4-C7環(huán)烷基烷基中的任意一個。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物是那些具有以下取代基的化合物表A R1R2R3R4R5R6R7R8Me H H苯基HHH HMe H H2-氯苯基HHH HMe H H3-氯苯基HHH HMe H H4-氯苯基HHH HMe H H2-甲氧基苯基HHH HMe H H3-甲氧基苯基HHH HMe H H4-甲氧基苯基HHH HMe H H4-二甲基氨基苯基HHH HMe H H4-甲基-2-呋喃基 HHH HMe H H5-甲基-2-呋喃基 HHH HMe H H3-呋喃基HHH HMe H H2-噻吩基HHH HMe H H3-噻吩基HHH HMe H H3,5-二甲基-4-異噁唑基 HHH HMe H H2-吡啶基HHH HMe H H3-吡啶基HHH HMe H H4-吡啶基HHH HMe H H3-吡啶基FFH HMe H H2-甲氧基-3-吡啶基 HHH HMe H H6-甲氧基-3-吡啶基 HHH HMe H H3,5-嘧啶基 HHH HMe H H3,5-嘧啶基 FFH HMe H H3,5-嘧啶基 HMe H HMe H H2,6-嘧啶基 HHH HMe H H3,5-二甲基-4-異噁唑基 HOMe H HMe H H2-吡啶基HOMe H H其中標注*的碳原子為R或S構(gòu)型。即是說,在此提供的具體化合物包括4,7-二苯基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉;7-(2-氯)苯基-2-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉;7-(3-氯)苯基-2-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉;7-(4-氯)苯基-2-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉;7-(2-甲氧基)苯基-2-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉;7-(3-甲氧基)苯基-2-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉;7-(4-甲氧基)苯基-2-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉;7-(4-N,N-二甲基氨基)苯基-2-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉;7-[(4-甲基)-2-噻吩基]-2-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉;7-[(5-甲基)-2-呋喃基]-2-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉;7-(3-呋喃基)-2-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉;2-甲基-4-苯基-7-(2-噻吩基)-1,2,3,4-四氫異喹啉;2-甲基-4-苯基-7-(3-噻吩基)-1,2,3,4-四氫異喹啉;7-[(3,5-二甲基)-4-異噁唑基]-2-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉;2-甲基-4-苯基-7-(2-吡啶基)-1,2,3,4-四氫異喹啉;2-甲基-4-苯基-7-(3-吡啶基)-1,2,3,4-四氫異喹啉;2-甲基-4-苯基-7-(4-吡啶基)-1,2,3,4-四氫異喹啉;4-(3,4-二氟)苯基-2-甲基-7-(3-吡啶基)-1,2,3,4-四氫異喹啉;7-[(2-甲氧基)-3-吡啶基]-2-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉;7-[(6-甲氧基)-3-吡啶基]-2-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉;2-甲基-4-苯基-7-(3,5-嘧啶基)-1,2,3,4-四氫異喹啉;4-(3,4-二氟)苯基-2-甲基-7-(3,5-嘧啶基)-1,2,3,4-四氫異喹啉;4-(4-甲基)苯基-2-甲基-7-(3,5-嘧啶基)-1,2,3,4-四氫異喹啉;2-甲基-4-苯基-7-(2,6-嘧啶基)-1,2,3,4-四氫異喹啉;7-(2,5-二甲基-4-異噁唑)-4-(4-甲氧基)苯基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉;和4-(4-甲氧基)苯基-2-甲基-7-(2-吡啶基)-1,2,3,4-四氫異喹啉或其氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥物前體。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選的方面是式(I)化合物的混合物,其中將式(I)化合物放射性標記,即其中所描述原子中的一個或更多個由那個原子的放射性同位素置換(例如C由14C置換和H由3H置換)。這樣的化合物具有多種潛在用途,例如作為測定潛在藥物結(jié)合于神經(jīng)遞質(zhì)蛋白能力的標準品和試劑。
本發(fā)明另一方面是治療有效量的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明另一方面是治療通過或依賴于5-羥色胺、去甲腎上腺素或多巴胺降低的有效性所引起的疾病的方法,它包括給予需要這樣治療的患者治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明另一方面是治療通過或依賴于5-羥色胺、去甲腎上腺素或多巴胺降低的有效性所引起的疾病的方法,它包括給予需要這樣治療的患者治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療有效量的5-羥色胺1A受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明另一方面是治療通過或依賴于5-羥色胺、去甲腎上腺素或多巴胺降低的有效性所引起的疾病的方法,它包括給予需要這樣治療的患者治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療有效量的選自WAY 100135和螺哌隆的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在Abou-Gharbia等,美國專利號4,988,814中公開作為對5-HT1A受體具有親和性的WAY 100135(N-(叔丁基)-3-[a-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基丙酰胺)。Cliffe等,J.Med.Chem.36,1509-10(1993)也顯示該化合物為5-HT1A拮抗劑。螺哌隆(8-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺[4,5]癸-4-酮)為熟知的化合物,且在美國專利號3,155,669和3,155,670中公開。在Middlemiss等,Neurosci.and Biobehav.Rev.16,75-82(1992)中顯示螺哌隆作為5-HT1A拮抗劑的活性。
本發(fā)明另一方面是治療通過或依賴于5-羥色胺、去甲腎上腺素或多巴胺降低的有效性所引起的疾病的方法,它包括給予需要這樣治療的患者治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療有效量的選擇性神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
與本發(fā)明式(I)化合物聯(lián)合使用的神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑在下列專利文獻中被充分描述例如美國專利號5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,496,833、5,637,699;PCT國際專利公布號WO 90/05525、90/05729、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942、97/21702和97/49710;英國專利申請?zhí)?266529、2268931、2269170、2269590、2271774、2292144、2293168、2293169和2302689;歐洲專利公布號EP 0 360 390、0 517 589、0 520 555、0522 808、0 528 495、0 532 456、0 533 280、0 536 817、0 545 478、0 558156、0 577 394、0 585 913、0 590 152、0 599 538、0 610 793、0 634 402、0 686 629、0 693 489、0 694 535、0 699 655、0 394 989、0 428 434、0429 366、0 430 771、0 436 334、0 443 132、0 482 539、0 498 069、0 499313、0 512 901、0 512 902、0 514 273、0 514 274、0 514 275、0 514 276、0 515 681、0 699 674、0 707 006、0 708 101、0 709 375、0 709 376、0714 891、0 723 959、0733 632和0 776 893。在以上提及的專利和出版物中充分描述了這類化合物的制備。
本發(fā)明另一方面是治療通過或依賴于5-羥色胺、去甲腎上腺素或多巴胺降低的有效性所引起的疾病的方法,它包括給予需要這樣治療的患者治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療有效量的去甲腎上腺素前體或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明另一方面是治療通過或依賴于5-羥色胺、去甲腎上腺素或多巴胺降低的有效性所引起的疾病的方法,它包括給予需要這樣治療的患者治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療有效量的選自L-酪氨酸和L-苯丙氨酸的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明另一方面是治療在以上提及的實施方案中所涉及的疾病的方法,其中疾病選自注意力不集中的疾病、活動過強的疾病、焦慮癥、抑郁癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、核上麻痹、進食障礙、強迫觀念與行為的疾病、痛覺缺失、尼古丁成癮、恐慌發(fā)作、帕金森神經(jīng)功能障礙和恐怖癥、肥胖癥、晚期黃體期綜合征或發(fā)作性睡眠病、可卡因成癮、苯丙胺成癮和精神病癥狀憤怒例如排斥敏感性和智能或體能缺乏。
本發(fā)明另一方面是在需要其的患者中抑制突觸去甲腎上腺素攝取的方法,它包括給予治療有效抑制量的式(I)化合物。
本發(fā)明另一方面是在需要其的患者中抑制突觸5-羥色胺攝取的方法,它包括給予治療有效抑制量的式(I)化合物。
本發(fā)明另一方面是在需要其的患者中抑制突觸多巴胺攝取的方法,它包括給予治療有效抑制量的式(I)化合物。
本發(fā)明另一方面是在此描述的治療方法,其中使用式(I)化合物的(+)立體異構(gòu)體。
本發(fā)明另一方面是在此描述的治療方法,其中使用式(I)化合物的(-)立體異構(gòu)體。
本發(fā)明另一方面是包含式(I)化合物和至少一種選自5-羥色胺1A受體拮抗劑化合物、選擇性神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑化合物和去甲腎上腺素前體化合物的化合物的藥劑盒(kit)。
本發(fā)明另一方面是在需要其的患者中治療抑郁癥的方法,它包括通過給予治療有效抑制量的作為5-羥色胺和去甲腎上腺素攝取抑制劑起作用的式(I)化合物,抑制突觸5-羥色胺和去甲腎上腺素攝取。
本發(fā)明另一方面是在需要其的患者中治療抑郁癥的方法,它包括通過給予治療有效抑制量的作為5-羥色胺和多巴胺攝取抑制劑起作用的式(I)化合物,抑制突觸5-羥色胺和多巴胺攝取。
本發(fā)明另一方面是在需要其的患者中治療抑郁癥的方法,它包括通過給予治療有效抑制量的作為多巴胺和去甲腎上腺素攝取抑制劑起作用的式(I)化合物,抑制突觸多巴胺和去甲腎上腺素攝取。
本發(fā)明另一方面是在哺乳動物中抑制5-羥色胺攝取的方法,它包括給予需要增加5-羥色胺神經(jīng)傳遞的哺乳動物藥學(xué)上有效量的式(I)化合物。
本發(fā)明另一方面是在患者中抑制多巴胺攝取的方法,它包括給予需要增加多巴胺神經(jīng)傳遞的哺乳動物藥學(xué)上有效量的式(I)化合物。
本發(fā)明另一方面是在患者中抑制去甲腎上腺素攝取的方法,它包括給予需要增加去甲腎上腺素神經(jīng)傳遞的哺乳動物藥學(xué)上有效量的式(I)化合物。
本發(fā)明另一方面是抑制人們吸煙的要求的方法,它包括給予需要這樣的抑制作用的人降低吸煙要求的有效劑量的式(I)化合物。
本發(fā)明另一方面是抑制人們消費酒精的要求的方法,它包括給予需要這樣的抑制作用的人以降低消費酒精要求的有效劑量的式(I)化合物。
應(yīng)意識到,為清楚起見,在獨立的實施方案的內(nèi)容中描述的本發(fā)明的一些特征,也可以單一實施方案組合形式來提供。相反,為簡潔起見,在單一實施方案的內(nèi)容中描述的本發(fā)明的多種特征,也可分開或以任何適宜的亞組合形式提供。本發(fā)明化合物的制備如在此描述的那樣或通過已知方法的應(yīng)用或改進,即通過以前使用的或文獻中描述的方法,可制備本發(fā)明的化合物,例如起始原料、中間體或產(chǎn)物。
通過已知方法的應(yīng)用或改進,即通過此前使用的或在文獻例如那些由R.C.Larock在Comprehensive Organic Transformations,VCHpublishers,1989中描述的方法,可制備本發(fā)明有用的化合物。在大約室溫至回流的溫度下,優(yōu)選在升高的溫度下,在惰性溶劑例如二氯甲烷中,優(yōu)選通過與過酸例如在乙酸中的過氧乙酸或間-氯過苯甲酸反應(yīng),可將包含含有一個或更多個氮環(huán)原子的基團的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的化合物,其中所述基團的一個或更多個氮環(huán)原子氧化為N-氧化物。
在上文描述的反應(yīng)中,保護活性官能團例如羥基、氨基、亞氨基、硫代或羧基是必要的,其中這些活性官能團是最終產(chǎn)物中所要求的,以避免它們不合乎需要地參與反應(yīng)。按照標準實踐可使用常規(guī)保護基團,例如參見T.W.Green和P.G.M.Wuts“Protective Groups in OrganicChemistry”John Wiley and Sons,1991;J.F.W.McOmie“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”Plenum Press,1973。
可以通過以下描述的通用方案(方案1)制備本發(fā)明的新的式(I)四氫異喹啉重攝取抑制劑??梢詮纳虡I(yè)來源購買式(III)的R1-取代的N-芐基胺,或者作為選擇,從一個簡單的還原胺化方法中獲得。因此含有羰基的式(II)化合物可以在低級烷基醇溶劑(優(yōu)選甲醇或乙醇)中、在低于室溫的溫度下,用H2N-R1處理。所產(chǎn)生的亞胺可以用最普通的堿土硼氫化物(優(yōu)選硼氫化鈉)還原,得到需要的胺中間產(chǎn)物。
用式(V)中間體處理式(III)中間體可容易地產(chǎn)生式(VI)的烷基化產(chǎn)物。所述烷基化反應(yīng)可以在有機合成領(lǐng)域的技術(shù)人員熟悉的各種條件下進行。典型的溶劑包括乙腈、甲苯、乙醚、四氫呋喃、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二氯甲烷和低級烷基醇包括乙醇。可以在從0℃到所用溶劑的沸點的溫度范圍內(nèi)成功地進行該反應(yīng)。用標準的層析和光譜方法方便地監(jiān)測反應(yīng)進行。任選加入一種非親核有機堿進行該烷基化反應(yīng),所述堿為如,但不限于,吡啶、三乙胺和二異丙基乙胺。
方便地從商業(yè)來源購買前面提到的式(V)中間體或通過用普通的溴化試劑如,但不限于,溴、NBS或三溴化四丁基銨處理任選取代的式(IV)苯乙酮制備式(V)中間體,該處理很容易提供所需要的式(V)的溴苯乙酮。這些反應(yīng)最好在含有作為用于三溴化物試劑的共溶劑的甲醇的乙酸或二氯甲烷中進行,反應(yīng)溫度為室溫或室溫以下。該方法的另一個實施方案應(yīng)該包括使用式(V)的氯苯乙酮化合物。
式(IV)的苯乙酮也可以從商業(yè)來源獲得或方便地通過幾種已知的方法方法獲得,所述方法包括用兩個化學(xué)計量當(dāng)量的甲基鋰處理相應(yīng)的苯甲酸中間體(見如Jorgenson,M.J.,Organic Reactions,1970,18,第1頁)。作為選擇,可以用烷基-格利雅(如MeMgBr)或烷基-鋰(如MeLi)親核試劑處理相應(yīng)的苯甲醛,隨后常規(guī)氧化為酮(如見Larock,R.C.,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers New York,1989,604頁)。
用許多還原試劑,包括例如硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼烷、氫化二異丁基鋁和氫化鋁鋰,將式(VI)化合物還原為式(VII)的芐基醇,例如,所述還原試劑。該還原反應(yīng)在室溫下或在升高到最高可達所用溶劑的回流溫度下進行1小時到3天的時間。如果使用硼烷,可以作為一種復(fù)合物采用例如(但不限于)硼烷-二甲硫復(fù)合物、硼烷-哌啶復(fù)合物,或硼烷-四氫呋喃復(fù)合物。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該懂得還原試劑和所需要的反應(yīng)條件的最佳組合或可以從Larock,R.C.(見上)課文中尋找指導(dǎo)原則。
通過用強酸簡單處理可以使式(VII)化合物環(huán)化為本發(fā)明的式(VIII)四氫異喹啉化合物。適宜的酸包括,但不限于,濃硫酸、多磷酸、甲磺酸和三氟乙酸。該反應(yīng)純粹地(neat)進行或任選在共溶劑如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷的存在下進行。可以在0℃到最高可達所用溶劑的回流溫度范圍內(nèi)進行該環(huán)化反應(yīng)。雜環(huán)化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員很容易明白這些條件或可以考慮參考Mondeshka等,Il Farmaco,1994,49,475-480或Venkov等,Synthesis,1990,253-255的描述。典型地在鹵化溶劑如二氯甲烷中,通過用強路易斯酸如三氯化鋁處理式(VII)化合物也可以進行環(huán)化。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)熟悉Kaiser等,J.Med.Chem.,1984,27,28-35和Wyrick等,J.Med.Chem.,1981,24,1013-1015所述的先例。
最后,在金屬催化劑的存在下、在有或沒有種堿的情況下,在惰性溶劑中,本發(fā)明的式(I)目標化合物可以通過用芳基或雜芳基硼酸或者芳基或雜芳基硼酸酯,其中Y相當(dāng)于B(OH)2或B(ORa)(0Rb)(其中Ra和Rb為低級烷基,即C1-C6烷基,或Ra和Rb一起為低級亞烷基,即C2-C12亞烷基),處理式(VIII,X=Br或I)化合物進行制備,得到式(XIII)的異喹啉化合物。金屬催化劑包括,但不限于,Cu、Pd或Ni的鹽或膦絡(luò)合物(如Cu(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、NiCl2(PPh3)2)。堿可以包括,但不限于,堿土金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸氫鹽、堿土金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬氫氧化物、堿金屬氫化物(優(yōu)選氫化鈉)、堿金屬醇鹽(優(yōu)選甲醇鈉或乙醇鈉)、堿土金屬氫化物、堿金屬二烷基酰胺(優(yōu)選二異丙基氨化鋰)、堿金屬雙(三烷基甲硅烷基)氨化物(優(yōu)選雙(三烷基甲硅烷基)氨化鈉)、三烷基胺(優(yōu)選二異丙基乙胺或三乙胺)或芳香胺(優(yōu)選吡啶)。惰性溶劑可包括但不限于乙腈、二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1,4-二噁烷)、N,N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、N,N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)、芳香烴(優(yōu)選苯或甲苯)或鹵代烷烴(優(yōu)選二氯甲烷)。優(yōu)選的溫度在室溫到最高可達所用溶劑的沸點范圍內(nèi)。所述反應(yīng)可以在常規(guī)的玻璃容器中進行或在許多商業(yè)上可獲得的平行合成器單位之一中進行。如Gao等,Tetrahedron,1994,50,979-988所述,可以從相應(yīng)的任選取代的芳基鹵化物獲得商業(yè)上不能獲得的硼酸或硼酸酯。
為對映體純(R)和(S)形式的式(I)化合物可以通過用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的手性鹽結(jié)晶獲得,或作為選擇,可以通過使用商業(yè)上可獲得的手性柱的手性HPLC進行分離。
其中R8=OH的本發(fā)明式(I)化合物可以按照Kihara等,Tetrahedron,1992,48,67-78和Blomberg等,Synthesis,1977,18-30頁所述進行制備。因此帶有鄰位碘的式(VI)酮化合物可以用強堿例如但不限于低級烷基(C1-6)鋰堿(優(yōu)選叔丁基鋰或正丁基鋰)處理,得到預(yù)期的鹵素-金屬交換,隨后分子內(nèi)的Barbier環(huán)化產(chǎn)生其中R8=OH的式(I)化合物。惰性溶劑如二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1,4-二噁烷)等是必需的,并且為了避免副產(chǎn)物,反應(yīng)溫度保持低溫(-78℃到-25℃)?;蛘?,鹵素-金屬交換也可以在零價鎳的存在下進行,在此情況下N,N-二烷基甲酰胺(二甲基甲酰胺)是理想的溶劑。當(dāng)X=Br時最好進行所述環(huán)化以避免過度還原或分子內(nèi)反應(yīng)。另外,其中R8=OH的式(I)化合物可以容易地烷基化(參閱上文),得其中其中R8=OR11的式(I)化合物。最后,用鹵化試劑或特異性的氟化試劑如,但不限于,二乙基氨基三氟化硫(DAST)進一步處理其中R8=OH的式(I)化合物,容易地得到其中R8=F的式(I)化合物。另外的參考資料可以從Hudlicky,OrganicReactions,1985,35,513-637頁的綜述中獲得。
以上引用的公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
方案1 應(yīng)意識到本發(fā)明有用的化合物可包含不對稱中心。這些不對稱中心可獨立為R或S構(gòu)型,在旋光儀中這樣的化合物能夠旋轉(zhuǎn)偏振光的平面。如果化合物引起所述偏振光平面逆時針方向旋轉(zhuǎn),該化合物被稱作是所述化合物的(-)立體異構(gòu)體。如果化合物引起所述偏振光平面順時針方向旋轉(zhuǎn),該化合物被稱作是化合物的(+)立體異構(gòu)體。對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見地是一些本發(fā)明有用的化合物也可呈現(xiàn)幾何異構(gòu)。應(yīng)理解本發(fā)明包括上文中式(I)化合物的各幾何異構(gòu)體和立體異構(gòu)體以及包括外消旋混合物在內(nèi)的混合物。通過應(yīng)用或改進已知方法,例如層析技術(shù)和重結(jié)晶技術(shù),從它們的混合物能夠分離這樣的異構(gòu)體,或從它們的中間體的合適的異構(gòu)體可分別制備它們。
通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的多種方法,例如使用其中摻入一種或更多種放射性同位素的起始原料,可合成本發(fā)明的放射性標記化合物。
本發(fā)明提供包含在此描述的化合物的組合物,特別包括包含治療有效量的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
本發(fā)明另一個目的是提供具有多種活性成分(含有或不含有載體)的藥劑盒,該活性成分可一起有效地用于進行本發(fā)明新的聯(lián)合療法。
本發(fā)明的另一個目的是提供新的藥用組合物,其本身及用于有益的聯(lián)合療法中是有效的,因為它包含多種其可用于本發(fā)明的活性成分。
本發(fā)明也提供組合有兩種或更多種用于治療在此描述的疾病的活性成分的藥劑盒或單一包裝。藥劑盒可提供(單獨或與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體結(jié)合的)式(I)化合物和另外選自5-羥色胺1A受體拮抗劑、選擇性神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑和去甲腎上腺素前體的活性成分(單獨或與稀釋劑或載體結(jié)合)。
在實踐中,本發(fā)明化合物通??煞悄c道、靜脈、皮下、肌內(nèi)、結(jié)腸、鼻內(nèi)、腹膜內(nèi)、直腸或口服給藥。
可以以允許通過最適宜的途徑給藥的形式提供本發(fā)明產(chǎn)物且本發(fā)明也涉及包含至少一種本發(fā)明產(chǎn)物的藥用組合物,它們適宜于人或獸用醫(yī)療。按照常規(guī)方法,使用一種或更多種藥學(xué)上可接受的輔助劑或賦形劑,可制備這些組合物。輔助劑尤其包括稀釋劑、滅菌水介質(zhì)和多種非毒性有機溶劑。組合物可以片劑、丸劑、顆粒劑、散劑、水溶液劑或混懸劑、注射溶液劑、酏劑或糖漿劑的形式提供,且能夠包含一種或更多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑或穩(wěn)定劑以得到藥學(xué)上可接受的制劑的試劑。
通常按照產(chǎn)物的溶解度和化學(xué)性質(zhì)、給藥的具體方式和藥學(xué)實踐中觀察到的有利條件,確定溶媒的選擇和溶媒中活性物質(zhì)的含量。例如,賦形劑如乳糖、枸櫞酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和崩解劑如淀粉、藻酸和一些復(fù)合硅酸鹽與潤滑劑如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石粉結(jié)合可用于制備片劑。為制備膠囊劑,使用乳糖和高分子量聚乙二醇是有利的。當(dāng)使用水混懸劑時,它們可包含乳化劑或便利于懸浮的試劑。也可使用稀釋劑如蔗糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油和氯仿或它們的混合物。
對非腸道給藥而言,可使用本發(fā)明產(chǎn)物在植物油例如芝麻油、花生油或橄欖油、或水-有機溶液如水和丙二醇、注射有機酯如油酸乙酯以及藥學(xué)上可接受的鹽的滅菌水溶液中的乳劑、混懸劑或溶液劑。本發(fā)明產(chǎn)物的鹽的溶液特別用于經(jīng)肌內(nèi)或皮下注射給藥。水溶液劑,也包含鹽在純的蒸餾水中的溶液,可被用于靜脈給藥,條件是它們的pH被適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié),即用足夠量的葡萄糖或氯化鈉小心地緩沖并使其等滲且它們可經(jīng)加熱、輻照或微濾滅菌。
通過常規(guī)方法可制備包含本發(fā)明化合物的適宜的組合物。例如,本發(fā)明化合物可溶于或懸浮于適宜的用于霧化器或混懸液或溶液氣溶膠的載體中,或可吸收或吸附到合適的用于干燥粉末吸入器的固體載體上。
用于直腸給藥的固體組合物包括按已知方法配制的栓劑且包含至少一種式(I)化合物。
活性成分在本發(fā)明組合物中的百分比可以變化,它應(yīng)構(gòu)成一定比例以達到合適的劑量是必要的。很明顯,在大約同一時間內(nèi)可給予幾個單位劑型。所使用的劑量將由醫(yī)師確定,并依要求的治療作用、給藥途徑和治療持續(xù)時間及患者的疾病而定。在成人中,劑量通常為每天吸入大約0.01-大約100,優(yōu)選大約0.01-大約10mg/kg體重,每天口服給予大約0.01-大約100,優(yōu)選0.1-70,更特別0.5-10mg/kg體重和每天靜脈給予大約0.01-大約50,優(yōu)選0.01-10mg/kg體重。在每種具體情況下,根據(jù)受治療者各自的因素,例如年齡、體重、一般健康狀態(tài)和其它能夠影響藥用產(chǎn)物效力的特征,將確定這些劑量。
必要時本發(fā)明產(chǎn)物可反復(fù)給藥以達到要求的治療作用。一些患者可迅速應(yīng)答于較高或較低劑量且可發(fā)現(xiàn)低得多的足夠維持劑量。對其它的患者而言,按照每一個具體患者的生理需要,以每天1-4個劑量的頻率對長期治療是必要的。通常,活性產(chǎn)物可每天口服給予1-4次。對其它的患者而言,不言而喻,每天開出不多于1或2個劑量將是必要的。
本發(fā)明提供抑制突觸去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺攝取的化合物,因此確信在治療通過或依賴于5-羥色胺、去甲腎上腺素或多巴胺降低的有效性所引起的疾病中是有用的。盡管式(I)化合物抑制突觸去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺攝取,在任何單獨的化合物中,這些抑制作用可在相同或各種不同的濃度或劑量下證明。結(jié)果,在突觸去甲腎上腺素攝取可被基本上抑制但突觸5-羥色胺攝取或多巴胺攝取基本上未被抑制的劑量下,一些式(I)化合物在治療這樣的疾病中也是有用的,反之亦然。并且,在突觸多巴胺攝取可被基本上抑制但突觸去甲腎上腺素或5-羥色胺攝取基本上未被抑制的劑量下,一些式(I)化合物在治療這樣的疾病中也是有用的,反之亦然。并且相反,在突觸5-羥色胺攝取可被基本上抑制但突觸去甲腎上腺素或多巴胺攝取基本上未被抑制的劑量下,一些式(I)化合物在治療這樣的疾病中是有用的,反之亦然。在突觸去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺攝取基本上受到抑制的劑量下,其它的式(I)化合物在治療這樣的疾病中是有用的。
通過使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的和理解的標準試驗和技術(shù),容易地測定受試化合物抑制突觸去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺攝取的濃度或劑量。例如,通過Dudley等,[J.Pharmacol.Exp.Ther.217,834-840(1981)]的方法,能夠測定具體劑量下對大鼠的抑制程度,該文獻通過引用結(jié)合到本文中。
治療上有效抑制劑量為在基本上抑制突觸去甲腎上腺素攝取、突觸多巴胺攝取或突觸5-羥色胺攝取或抑制去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺攝取中兩種或更多種的突觸攝取中有效的劑量。通過使用常規(guī)范圍發(fā)現(xiàn)的技術(shù)和在以上描述的試驗系統(tǒng)中得到的類似結(jié)果,本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠容易地確定治療有效抑制劑量。
相對于可用于治療相似疾病的其它化合物,本發(fā)明化合物提供特別有益的治療指數(shù)。不打算受到理論的限制,確信這是由于(至少部分由于)一些化合物具有較高的結(jié)合親和性,例如它們對去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白(“NET”)選擇性的能力超過對其它的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運蛋白例如多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白(“DAT”)和5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白(“SERT”)選擇性的能力。
通過普通技術(shù)人員熟知的多種方法證實結(jié)合親和性,包括(但不限于)在以下實施例部分中描述的那些方法。簡言之,例如,將來自表達所述轉(zhuǎn)運蛋白的細胞,例如HEK293E細胞的包含蛋白的提取物與該蛋白質(zhì)的放射性標記配體一起孵育。在其它的蛋白配體例如本發(fā)明的化合物存在下,所述放射性配體與蛋白的結(jié)合是可逆的;所述可逆性如以下描述的那樣,提供測量化合物對所述蛋白結(jié)合親和性的方法(Ki)?;衔镙^高的Ki值表明與具有較低的Ki值的化合物相比,所述化合物對蛋白具有較低的結(jié)合親和性;相反,較低的Ki值表明較高的結(jié)合親和性。
因此,化合物對蛋白的選擇性差異由以下事實說明,化合物對蛋白的選擇性越高,對蛋白的Ki越低,化合物對蛋白的選擇性越低,對蛋白的Ki越高。因此,化合物對蛋白A比對蛋白B的Ki值比值越高,化合物對后者比對前者的選擇性越大(對化合物前者具有較高的Ki值而后者具有較低的Ki值)。如通過它們對結(jié)合于NET比對結(jié)合于其它轉(zhuǎn)運蛋白例如DAT和SERT的Ki比值指明的那樣,由于它們對去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白的選擇性,治療使用期間在此提供的化合物誘發(fā)更少的副作用。通常,本發(fā)明一些化合物具有DAT/NET至少大約2∶1的Ki比值;通常也具有SERT/NET至少大約20∶1的比值。
另外,通過測定化合物預(yù)防丁苯那嗪(TBZ)的鎮(zhèn)靜作用的能力(例如參見G.Stille,Arzn.Forsch 14534-537,1964,其內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中),在NE和DA轉(zhuǎn)運蛋白上體內(nèi)評價化合物的活性。將隨機和編碼劑量的受試化合物給予小鼠,然后給予丁苯那嗪。之后評價給藥后特定時間間隔內(nèi)動物對丁苯那嗪誘導(dǎo)的探究喪失(exploratory loss)和上瞼下垂的拮抗作用。例如,通過將動物放置在環(huán)的中心,然后評價動物貫穿環(huán)周長所耗費的時間量來評價探究活性,一般動物進行貫穿所耗費的時間越長,其探究活性喪失越多。另外,如果其眼瞼閉合至少50%,就認為動物具有上瞼下垂。大于95%的對照組(溶媒治療組)小鼠被期待顯示探究喪失和上瞼下垂;然后以小鼠不能應(yīng)答丁苯那嗪刺激劑量的百分率計算化合物的相關(guān)活性,期待化合物治療越有效,減少探究行為喪失和上瞼下垂越好。
因此,本發(fā)明提供通過給予所述受治療者一定劑量在此提供的藥用組合物治療患有多種神經(jīng)和精神疾病的患者的方法。所述疾病包括(但不限于)注意力不集中的過度反應(yīng)癥、焦慮癥、抑郁癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、核上麻痹、進食障礙、強迫性障礙、痛覺缺失、停止吸煙、恐慌發(fā)作、帕金森神經(jīng)功能障礙和恐怖癥。由于(至少部分由于)化合物選擇性結(jié)合于一些神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運蛋白而具有比結(jié)合其它神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運蛋白更大的親和性的能力,在此提供的化合物特別用于治療這些和其它的疾病。
從以下實施例的分析中,本發(fā)明化合物、它們的方法或制劑和它們的生物活性將變得更清楚,其僅作為闡述來呈現(xiàn)且不打算在其范圍內(nèi)限制本發(fā)明。
實施例以下表1中的化合物(化合物1-26)按照上文所闡述的合成方案制備,并且如在表中所列出的,具有熔點或已經(jīng)通過質(zhì)譜分析(MS)進行鑒定,在該表中說明;同樣在表中還列出了化合物為油狀或是固體。
表I 實施 R1R2R3R4R5R6R7R8Mp(℃)例1 Me H H 苯基 H HH H 油,MS2 Me H H 2-氯苯基 H HH H 油,MS3 Me H H 3-氯苯基 H HH H 油,MS4 Me H H 4-氯苯基 H HH H 油,MS5 Me H H 2-甲氧基苯基 H HH H 油,MS6 Me H H 3-甲氧基苯基 H HH H 油,MS7 Me H H 4-甲氧基苯基 H HH H 油,MS8 Me H H 4-二甲氨基苯基 H HH H 89-909 Me H H 4-甲基-2-呋喃基H HH H 油,MS10Me H H 5-甲基-2-呋喃基H HH H 63-6611Me H H 3-呋喃基 H HH H 188-18912Me H H 2-噻吩基 H HH H 油,MS13Me H H 3-噻吩基 H HH H 油,MS14Me H H 3,5-二甲基-4-異噁 H HH H 油,MS唑基15Me H H 2-吡啶基 H HH H 油,MS16Me H H 3-吡啶基 H HH H 油,MS17Me H H 4-吡啶基 H HH H 油,MS18Me H H 3-吡啶基 F FH H 98-99.519Me H H 2-甲氧基-3-吡啶基 H HH H 油,MS20Me H H 6-甲氧基-3-吡啶基 H HH H 油,MS21Me H H 3,5-嘧啶基 H HH H 油,MS22Me H H 3,5-嘧啶基 F FH H 固體23Me H H 3,5-嘧啶基 H Me H H 146-147.524Me H H 2,6-嘧啶基 H HH H 油,MS25Me H H 3,5-二甲基-4-異噁 H OMe H H 油,MS唑基26Me H H 2-吡啶基H OMe H H 油,MS實施例14,7-二苯基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備步驟A在室溫、氮氣氛下,攪拌3-溴苯甲醛(12.03g,7.3ml, 65.0mmol)和甲胺(40%水溶液,7.3ml,84..5mmol)在甲醇(70ml)中的溶液10分鐘,產(chǎn)生一種暗淡的黃色溶液。用五分鐘分批加入氫硼化鈉(NaBH4,1.23g,35.5mmol)并攪拌產(chǎn)生的溶液一小時。將固體2-氯苯乙酮(10.1g,65.0mmol)加入到該反應(yīng)混合物中并在室溫下攪拌該溶液一小時。當(dāng)通過薄層層析(3∶7乙酸乙酯/己烷)指示反應(yīng)完成時,緩慢地加入完全等量的氫硼化鈉(2.46g,65.0mmol)并攪拌該反應(yīng)物12小時。用水(50ml)猝滅該反應(yīng)并用二氯甲烷(3×40ml)提取。用水(2×40ml)洗滌合并的有機提取物、用無水硫酸鈉干燥,過濾并在真空下濃縮。層析(SiO2,800g,3∶7乙酸乙酯/己烷)提供一種粘性的黃色液體產(chǎn)物(8.95g)1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ7.47-7.21(m,8H),4.76(dd,1H,J=4.4,9.9Hz),3.91(brs,1H),3.60(q,2H),2.56(m,2H),2.31(s,3H)。
步驟B在0℃、在二氯甲烷(500ml)中攪拌步驟A的產(chǎn)物(3.50g,11.6mmol)。用30分鐘以上的時間向其中滴加98%硫酸(50ml)。攪拌該反應(yīng)物另外30分鐘直到薄層層析(2∶1乙酸乙酯/己烷)指示該反應(yīng)完成。用水(50ml)稀釋該溶液并緩慢地加入25%NH4OH堿化該溶液。用二氯甲烷(3×50ml)提取該產(chǎn)物并用水(2×50ml)洗滌合并的有機層,用無水硫酸鎂干燥,過濾并在真空下濃縮。層析(SiO2,300g,2∶1乙酸乙酯/己烷)提供一種粘性的淺黃色油狀產(chǎn)物(0.98g)1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.32-7.14(m,7H),6.74(m,1H),4.20(t,1H,J=7.6Hz),3.65(q,2H),3.02(dd,1H,J=5.7,12.0Hz),2.52(dd,1H,J=8.8,11.5Hz),2.42(s,3H)。13C NMR(CDCl3,75MHz)δ144.1,137.5,136.3,131.1,129.4,129.0,128.4,126.7,120.0,61.5,58.0,45.8,45.5.HRMS-CI對C16H16NBr[M+H]+的計算值302.0540,實測值302.0535。通過將所述油溶解在最少量的無水乙醇中,加入1當(dāng)量的順丁烯二酸并將該溶液在-30℃放置直到結(jié)晶形成,將該游離堿轉(zhuǎn)化為它的順丁烯二酸鹽。過濾獲得白色固體mp 173.0-174.0℃.C20H20NBrO4的分析計算值C,57.43;H,4.829;N,3.358.實測值C,57.27;H,4.89;N,3.27.
步驟C用2N Na2CO3(0.40ml),隨后用苯基硼酸(51mg,0.41mmol)和催化量的Pd(PPh3)4(39mg,0.033mmol)處理在乙二醇二甲醚(1ml)中的來自步驟B的產(chǎn)物(0.100g,0.33mmol),所述乙二醇二甲醚預(yù)先用氮氣吹洗了10分鐘。加熱該反應(yīng)物到70℃,同時攪拌8小時,在此期間所述溶液緩慢地轉(zhuǎn)變?yōu)槌壬?棕色。用1ml水稀釋該反應(yīng)物并用二氯甲烷(7×1ml)提取。在真空下濃縮合并的有機層。層析(SiO2,60g,2∶1乙酸乙酯/己烷)提供一種油狀的純產(chǎn)物(50.2mg)1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.58-7.22(m,12H),6.94(m,1H),4.31(t,1H,J=5.9Hz),3.76(q,2H),3.07(dd,1H,J=5.9,11.4 Hz),2.61(dd,1H,J=8.8,11.4Hz),2.46(s,3H)。HRMS-CI對C22H22N[M+H]+的計算值300.1752,實測值300.1763。
按照制備實施例1的示例性方法制備實施例2-8。實施例27-(2-氯)苯基-2-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備來自實施例1步驟B的產(chǎn)物(0.200g,0.66mmol)和2-氯苯基硼酸(157mg,1.00mmol),在層析后提供一種油狀的純產(chǎn)物(123mg)1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.47-6.92(m,12H),4.32(t,1H,J=8.1Hz),3.74(q,2H),3.06(dd,1H,J=6.2,11.7Hz),2.62(dd,1H,J=8.5,11.4Hz),2.45(s,3H)。HRMS-CI對C22H21NCl[M+H]+的計算值334.1362,實測值334.1355。實施例37-(3-氯)苯基-2-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備來自實施例1步驟B的產(chǎn)物(0.100g,0.33mmol)和3-氯苯基硼酸(65mg,0.41mmol),在層析后提供一種油狀的純產(chǎn)物(60.8mg)1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.55(m,1H),7.45-7.21(m,10H),6.94(m,1H),4.31(t,1H,J=8.1Hz),3.79(q,2H),3.09(dd,1H,J=5.5,11.4Hz),2.65(dd,1H,J=8.8,11.7Hz),2.48(s,3H)。HRMS-CI對C22H21NCl[M+H]+的計算值334.1362,實測值334.1374。實施例47-(4-氯)苯基-2-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備來自實施例1步驟B的產(chǎn)物(0.200g,0.66mmol)和4-氯苯基硼酸(157mg,1.00mmol),在層析后提供一種油狀的純產(chǎn)物(116mg)1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.51-7.21(m,11H),6.94(m,1H),4.30(t,1H,J=5.8Hz),3.75(q,2H),3.07(dd,1H,J=5.9,11.8Hz),2.60(dd,1H,J=8.8,11.8Hz),2.46(s,3H)。HRMS-CI對C22H21NCl[M+H]+的計算值334.1362,實測值334.1366。實施例57-(2-甲氧基)苯基-2-甲基-4-苯基-1,2 3 4-四氫異喹啉的制備來自實施例1步驟B的產(chǎn)物(0.200g,0.66mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(152mg,1.00mmol),在層析后提供一種油狀的純產(chǎn)物(121mg)1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.34-7.20(m,9H),7.03-6.88(m,3H),4.30(t,1H,J=5.9Hz),3.80(s,3H),3.73(q,2H),3.06(dd,1H,J=5.5,11.4Hz),2.60(dd,1H,J=5.5,11.4Hz),2.44(s,3H)。HRMS-CI對C23H24NO[M+H]+的計算值330.1858,實測值330.1874。
實施例67-(3-甲氧基)苯基-2-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備來自實施例1步驟B的產(chǎn)物(0.200g,0.66mmol)和3-甲氧基苯基硼酸(152mg,1.00mmol),在層析后提供一種油狀的純產(chǎn)物(112mg)1HNMR(CDCl3,300g)MHz)δ 7.36-6.85(m,12H),4.30(t,1H,J=5.8Hz),3.85(s,3H),3.80(q,2H),3.10(dd,1H,J=5.8,11.7Hz),2.67(dd,1H,J=8.7,11.0Hz),2.48(s,3H)。HRMS-CI對C23H24NO[M+H]+的計算值330.1858,實測值330.1848。實施例77-(4-甲氧基)苯基-2-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備來自實施例1步驟B的產(chǎn)物(0.200g,0.66mmol)和4-甲氧基苯基硼酸(152mg,1.00mmol),在層析后提供一種油狀的純產(chǎn)物(114mg)1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.53-6.90(m,12H),4.30(t,1H,J=5.8Hz),3.84(s,3H),3.73(q,2H),3.06(dd,1H,J=6.6,11.9Hz),2.61(dd,1H,J=8.8,11.7Hz),2.46(s,3H)。HRMS-CI對C23H24NO[M+H]+的計算值330.1858,實測值330.1871。實施例87-(4-N,N-二甲基氨基)苯基-2-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備來自實施例1步驟B的產(chǎn)物(0.200g,0.66mmol)和4-N,N-二甲基氨基苯基硼酸(165mg,1.00mmol),在層析后提供一種油狀的純產(chǎn)物,該產(chǎn)物放置后結(jié)晶(103mg)mp 89-90℃,1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ7.47(m,2H),7.33-7.21(m,7H),6.90(m,1H),6.79(m,2H),4.29(t,1H,J=5.8Hz),3.84(s,3H),3.74(q,2H),3.05(dd,1H,J=5.5,11.4Hz),2.98(s,6H),2.60(dd,1H,J=8.7,11.3Hz),2.45(s,3H)。HRMS-CI對C24H27N2[M+H]+的計算值343.2174,實測值343.2174。實施例97-[(4-甲基)-2-噻吩基]-2-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備步驟A在-78℃,向乙二酰氯(8.72ml,99.33mmol)的無水二氯甲烷(240ml)溶液中加入無水二甲基亞砜(14.12ml,199mmol)。在攪拌15分鐘后,將3-碘芐基醇溶解于50ml無水二氯甲烷中并通過注射器用4分鐘滴加到已冷卻的溶液中。30分鐘后,加入三乙胺(41.04ml,295mmol)并在溫?zé)嶂?℃前,在-78℃攪拌1小時。1小時后,將該反應(yīng)物傾入水(1L)中并分離各層。用乙醚(4×150ml)提取水層并用無水硫酸鎂干燥合并的有機提取物,過濾并在真空下濃縮。層析(SiO2,300g,2∶8乙酸乙酯/己烷)提供一種油狀的產(chǎn)物(26.83g)1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.92(s,1H),8.21(s,1H),7.95(d,1H,J=7.0Hz),7.85(d,1H,J=7.5Hz),7.29(t,1H,J=8Hz)。
步驟B將來自步驟A的產(chǎn)物(26.83g,0.115mol)與甲胺(12.8ml,148mmol)的甲醇(115ml)水溶液攪拌1小時。分批加入氫硼化鈉(2.18g,0.058mol)并在室溫下攪拌產(chǎn)生的混合物過夜。真空移去甲醇,并將蒸餾水(250ml)加入到該殘余物中。用乙酸乙酯(3×100ml)提取所產(chǎn)生的溶液。用無水硫酸鈉干燥合并的有機提取物,過濾并在真空下濃縮,得到一種油狀物(28.61g)1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.69(s,1H),7.58(d,1H,J=9.1Hz),7.27(d,1H,J=7.6 Hz),7.05(t,1H,J=7.9Hz),3.69(s,2H),2.43(s,3H)。
步驟C向在二氯甲烷(194ml)中的來自步驟B的產(chǎn)物(28.6g,0.116mol)中加入三乙胺(13.7ml,0.116mol)并將該溶液冷卻到0℃。用20分鐘加入二氯甲烷(182ml)中的2-溴苯乙酮(28.86g,0.145mol)并在室溫下攪拌該反應(yīng)物3小時,用水(500ml)猝滅并分離各層。用二氯甲烷(5×100ml)提取所產(chǎn)生的水層并且用無水硫酸鈉干燥合并的有機層,過濾并在真空下濃縮,得到黃色的油狀物。柱層析(SiO2,1.5kg,1∶1乙酸乙酯/己烷)得到純產(chǎn)物(16.05g)1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ7.95(d,2H,J=8.4Hz),7.72(s,1H),7.58(m,2H),7.46(t,2H,J=7.5Hz),7.32(d,1H,J=7.7Hz),7.05(t,1H,J=7.7Hz),3.81(s,2H),3.62(s,2H),2.37(s,3H)。
步驟D使在甲醇(70ml)中的來自步驟C的產(chǎn)物(16.05g,44mmol)冷卻到0℃并分批將氫硼化鈉(1.53g,40.5mmol)加入到該溶液中。在0℃攪拌該反應(yīng)物兩小時并且在真空下移去甲醇。將蒸餾水(500ml)加入到該殘余物中并用二氯甲烷(3×100ml)提取該溶液。用無水硫酸鈉干燥合并的有機層,過濾并在真空下濃縮,得到一種淺黃色固體的產(chǎn)物(14.86g),該產(chǎn)物無須進一步純化而直接使用。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.67(s,1H),7.62(d,1H,J=8.1Hz),7.29(m,6H),7.08(t,1H,J=7.7Hz),4.76(dd,1H,J=4.0,9.9Hz),3.90(s,1H),3.67(d,1H,J=13.18Hz),3.48(d,1H,J=13.18Hz),2.57(m,2H),2.37(s,3H)。
步驟E將在二氯甲烷(148ml)中的來自步驟D的產(chǎn)物(13.48g,36.7mmol)冷卻到0℃,隨后加入在二氯甲烷(100ml)中的AlCl3(10.77g,80.7mmol)。在0℃攪拌該反應(yīng)物1小時,溫?zé)岬绞覝夭嚢?小時。將該溶液緩慢地傾倒在冰/水中并分離各層。用二氯甲烷(4×100ml)提取水相并且用無水硫酸鈉干燥合并的有機提取物,過濾并在真空下濃縮,得到一種紅色的油狀物。柱層析(SiO2,1∶1乙酸乙酯/己烷)得到一種黃色的油狀產(chǎn)物(5.59g)1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.40(s,1H),7.37(d,1H,J=8.0Hz),7.23(m,5H),6.61(d,1H,J=8.4Hz),4.20(t,1H,J=7.2Hz),3.69(d,1H,J=15.2Hz),3.57(d,1H,J=15.2Hz),3.02(dd,1H,J=5.8,11.5Hz),2.54(dd,1H,J=8.6,11.6Hz),2.42(s,3H)。
步驟F用2N Na2CO3(1.6ml)和4-甲基噻吩-2-硼酸(152mg,1.07mmol)處理在乙二醇二甲醚(3ml)中的來自步驟E的產(chǎn)物(0.25g,0.72mmol),所述乙二醇二甲醚已預(yù)先用氮氣吹洗了10分鐘。加入催化量的Pd(PPh3)4(83mg,0.072mmol)并加熱該反應(yīng)物至回流4小時,直到薄層層析(2∶1在己烷中的乙酸乙酯)指示該反應(yīng)完成。冷卻該反應(yīng)物,用飽和的碳酸氫鈉(50ml)猝滅并用乙醚(4×25ml)萃取。用無水硫酸鈉干燥合并的有機萃取液、過濾并在真空下濃縮,得到一種黃色的油狀產(chǎn)物。層析(SiO2,50g,1∶1乙酸乙酯/己烷)得到純產(chǎn)物,為黃色的油狀物(134mg)1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.20(m,6H),7.01(s,1H),6.78(t,2H,J=7.5Hz),4.20(t,1H,J=7.0Hz),3.72(d,1H,J=14.65Hz),3.57(d,1H,J=14.65Hz),2.98(dd,1H,J=5.5,10.6Hz),2.49(dd,1H,J=8.6,11.5Hz),2.38(s,2H),2.20(s,3H).HRMS-CI對C21H22NS[M+H]+的計算值320.1473,實測值320.1472。按照制備實施例1、9的示例性方法制備實施例10-17。實施例107-[(5-甲基)-2-呋喃基]-2-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備來自實施例9步驟E的產(chǎn)物(0.30g,0.86mmol)和5-甲基呋喃-2-硼頻那醇酯(268mg,1.29mmol),在層析后提供一種橙色油狀純產(chǎn)物,該產(chǎn)物放置后結(jié)晶(188mg)mp 63.0-66.0℃,1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.27(m,7H),6.86(d,1H,J=8.1Hz),6.47(d,1H,J=3.3Hz),6.03(d,1H,J=2.2Hz),4.27(t,1H,J=7.0Hz),3.79(d,1H,J=14.46Hz),3.64(d,1H,J=14.46Hz),3.05(dd,1H,J=6.8,11.5Hz),2.56(dd,1H,J=8.8,11.4Hz),2.44(s,3H),2.36(s,3H)。HRMS-CI對C21H22NO[M+H]+的計算值304.1701,實測值304.1700。實施例117-(3-呋喃基)-2-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備來自實施例1步驟B的產(chǎn)物(0.100g,0.33mmol)和3-呋喃硼酸(46mg,0.41mmol),在層析后提供一種固體純產(chǎn)物(48.7mg)mp 188.0-189.0℃(分解),1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.69(s,1H),7.46(m,1H),7.33-7.19(m,7H),6.87(m,lH),6.66(m,lH),4.29(t,12H,J=8.4Hz),3.73(q,2H),3.06(dd,1H,J=5.9,11.4Hz),2.57(dd,1H,J=8.7,11.3Hz),2.45(s,3H)。HRMS-CI對C20H20NO[M+H]+的計算值290.1545,實測值290.1558。實施例122-甲基-4-苯基-7-(2-噻吩基)-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備來自實施例1步驟B的產(chǎn)物(0.100g,0.33mmol)和2-噻吩硼酸(53mg,0.41mmol),在層析后提供一種油狀純產(chǎn)物(68.6mg)1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.33-7.19(m,9H),7.06(m,1H),6.87(m,1H),4.28(t,1H,J=8.0Hz),3.73(q,2H),3.06(dd,1H,J=5.5,11.7Hz),2.58(dd,1H,J=8.8,11.3Hz),2.45(s,3H)。HRMS-CI對C20H20NS[M+H]+的計算值306.1316,實測值306.1321。實施例132-甲基-4-苯基-7-(3-噻吩基)-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備來自實施例1步驟B的產(chǎn)物(0.100g,0.33mmol)和3-噻吩硼酸(53mg,0.41mmol),在層析后提供一種油狀純產(chǎn)物(62.8mg)1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.41-7.21(m,10H),6.90(m,1H),4.29(t,1H,J=6.2Hz),3.74(q,2H),3.05(dd,1H,J=5.8,11.3Hz),2.59(dd,1H,J=8.7,11.3Hz),2.46(s,3H)。HRMS-CI對C20H20NS[M+H]+的計算值306.1316,實測值306.1303。實施例147-[(3,5-二甲基)-4-異噁唑基]-2-甲基-4-苯基-1,2,3 4-四氫異喹啉的制備來自實施例9步驟E的產(chǎn)物(0.25g,0.72mmol)和3,5-二甲基異噁唑-4-硼酸(151mg,1.07mmol),在層析后提供一種黃色油狀產(chǎn)物,通過在C18柱上進行反相高壓液相層析,用乙腈/水作為洗脫劑的進一步純化該產(chǎn)物(109mg)1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.28(m,5H),6.94(d,3H,J=5.1Hz),4.30(t,1H,J=7.1Hz),3.80(d,1H,J=15.0Hz),3.65(d,1H,J=15.0Hz),3.08(dd,1H,J=5.7,11.5Hz),2.61(dd,1H,J=8.8,11.7Hz),2.46(s,3H),2.39(s,3H),2.26(s,3H)。HRMS-CI對C21H23N2O[M+H]+的計算值319.1810,實測值319.1817。實施例152-甲基-4-苯基-7-(2-吡啶基)-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備用頻那醇乙硼烷(400mg,1.58mmol)、乙酸鉀(420mg,4.28mmol)和[1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的復(fù)合物(1∶1)(120mg,0.15mmol)處理在二甲基甲酰胺(10ml)中的來自實施例9步驟E的產(chǎn)物(0.50g,1.43mmol)。加熱該混合物到80℃2小時,冷卻并加入2-溴吡啶(450mg,2.85mmol)、2N Na2CO3(14.25ml)和與二氯甲烷復(fù)合的[1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(1∶1)(60mg,0.075mmol)。加熱該溶液到80℃過夜,冷卻到室溫,并用乙醚(8×20ml)萃取,用水(3×25ml)和鹽水(1×25ml)洗滌合并的有機提取物,用無水硫酸鎂干燥,過濾并在真空下濃縮,得到一種油狀產(chǎn)物。層析(SiO2,100g,5%甲醇/乙酸乙酯)提供一種油狀產(chǎn)物,通過在C18柱上進行反相高壓液相層析(用乙腈/水作為洗脫劑)進一步純化該產(chǎn)物(31mg)1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.67(d,1H,J=5.5Hz),7.71(m,3H),7.26(m,6H),6.98(d,1H,J=8.0Hz),4.33(t,1H,J=7.2Hz),3.86(d,1H,J=14.83Hz),3.70(d,1H,J=14.83Hz),3.08(dd,1H,J=5.8,11.4Hz),2.60(dd,1H,J=8.6,11.5Hz),2.46(s,3H)。HRMS-CI對C21H21N1[M+H]+的計算值301.1705,實測值301.1690。實施例162-甲基-4-苯基-7-(3-吡啶基)-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備來自實施例1步驟B的產(chǎn)物(0.100g,0.33mmol)和3-吡啶硼酸(51mg,0.41mmol),在層析后提供一種油狀純產(chǎn)物(67.2mg)1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.83(m,1H),8.56(m,1H),7.84(m,1H),7.36-7.22(m,8H),6.98(m,1H),4.32(t,1H,J=5.9Hz),3.77(q,2H),3.08(dd,1H,J=4.8,10.7Hz),2.61(dd,1H,J=8.8,11.7Hz),2.47(s,3H)。HRMS-CI對C21H21N2[M+H]+的計算值301.1705,實測值301.1688。實施例172-甲基-4-苯基-7-(4-吡啶基)-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備來自實施例9步驟E的產(chǎn)物(0.37g,1.06mmol)和4-吡啶基硼酸(196mg,1.59mmol)提供一種黃色油狀產(chǎn)物,該產(chǎn)物通過在C18柱上進行反相高壓液相層析(用乙腈/水作為洗脫劑)進一步純化(31mg)1HNMR(CDCl3,300MHz)δ8.63(d,2H,J=4.6Hz),7.48(d,2H,J=4.7Hz),7.29(m,7H),7.00(d,1H,J=7.7Hz),4.33(t,1H,J=7.2Hz),3.86(d,1H,J=15.0Hz),3.70(d,1H,J=15.oHz),3.09(dd,1H,J=5.5,11.4Hz),2.63(dd,1H,J=8.6,11.5Hz),2.48(s,3H)。HRMS-CI對C21H21N2[M+H]+的計算值301.1705,實測值301.1679。實施例184-(3,4-二氟)苯基-2-甲基-7-(3-吡啶基)-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備步驟A向在二氯甲烷(840ml)中的3,4-二氟苯乙酮(15.0g,96.0mmol)中加入三溴化四丁基銨(48.6g,101mmol)。在室溫下攪拌所產(chǎn)生的溶液48小時。在真空下濃縮得到一種橙色液體,使該液體溶于乙酸乙酯(100ml)中并用水(2×40ml)洗滌,以除去剩余的三溴化四丁基銨。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層,過濾并真空濃縮,得到粗品黃色液體(30.3g)。在0℃12小時后,在該黃色油狀物中形成一種固體;真空過濾,隨后用水(2×50ml)洗滌,得到一種白色固體產(chǎn)物(12.2g)mp 30.0-31.0℃,1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ7.87-7.76(m,2H),7.34-7.25(m,1H),4.38(s,2H)。
步驟B在室溫下,攪拌3-溴苯甲醛(12.03g,7.3ml,65.0mmol)和甲胺(40%水溶液,7.3ml,84.5mmol)的甲醇(70ml)溶液10分鐘。用5分鐘分批加入氫硼化鈉(1.23g,35.5mmol)并攪拌該溶液1小時。向該反應(yīng)混合物中加入來自步驟A的產(chǎn)物(15.4g,65.0mmol)并攪拌該反應(yīng)物1小時。當(dāng)通過薄層層析(3∶7乙酸乙酯/己烷)指示所述反應(yīng)完成時,緩慢地加入完全等量的氫硼化鈉(2.46g,65.0mmol)并攪拌該反應(yīng)物12小時。用水(50ml)猝滅該反應(yīng)并用二氯甲烷(3×40ml)提取所述溶液。用水(2×40ml)洗滌合并的有機提取物、用無水硫酸鈉干燥,過濾并在真空下濃縮。層析(SiO2,800g,3∶7乙酸乙酯/己烷)提供一種粘性的黃色油狀產(chǎn)物(4.55g)1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.45-7.39(m,2H),7.26-7.02(m,4H),4.70(t,1H,J=6.6Hz),3.96(br s,1H),3.60(q,2H),2.52(m,2H),2.31(s,3H)。
步驟C在0℃、用30分鐘,向在二氯甲烷(500ml)中的來自步驟B的產(chǎn)物(4.55g,11.6mmol)中滴加98%硫酸(50ml)。攪拌該反應(yīng)物30分鐘直到薄層層析(2∶1乙酸乙酯/己烷)指示該反應(yīng)完成。用水(50ml)稀釋該反應(yīng)物并緩慢地用25%NH4OH堿化該溶液。用二氯甲烷(3×50ml)提取該產(chǎn)物并用水(2×50ml)洗滌合并的有機層,用無水硫酸鎂干燥,過濾并在真空下濃縮。層析(SiO2,300g,2∶1乙酸乙酯/己烷)提供一種粘性的淺黃色油狀產(chǎn)物(1.34g)1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.26-6.89(m,5H),6.74(m,1H),4.13(t,1H,J=7.6Hz),3.62(q,2H),2.93(dd,1H,J=5.5,11.7Hz),2.55(dd,1H,J=7.3,11.3Hz),2.41(s,3H)。HRMS-CI對C16H15NBrF2[M+H]+的計算值338.0356,實測值338.0340。
步驟D來自步驟C的產(chǎn)物(0.800g,2.64mmol)和3-吡啶基硼酸(111mg,0.9mmol),在層析后提供一種粉紅色固體產(chǎn)物(0.545mg)mp98-99.5℃,1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.83(m,1H),8.58(m,1H),7.84(m,1H),7.57(m,1H),7.37-6.97(m,6H),4.25(t,1H,J=6.2Hz),3.74(s,2H),3.74(q,2H),3.00(dd,1H,J=5.5,11.4Hz),2.62(dd,1H,J=7.0,11.4Hz),2.45(s,3H)。HRMS-CI對C21H19XN2F2[M+H]+的計算值337.1516,實測值337.1527。實施例197-[(2-甲氧基)-3-吡啶基]-2-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備步驟A用在液氮/乙醚浴中冷卻至-100℃的硼酸三異丙基酯(3.7ml,16mmol)處理在無水四氫呋喃(42ml)中的3-碘-2-甲氧基吡啶(3.0g,12.8mmol)。通過注射器向冷卻的燒瓶中滴加N-丁基鋰/己烷(10ml,16mmol)。攪拌該溶液90分鐘,溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。用1N HCl(52ml)猝滅該反應(yīng),攪拌1小時并用50%NaOH中和到pH8。用乙酸乙酯(4×50ml)提取該堿性溶液并且用無水硫酸鈉干燥合并的有機提取物,過濾并在真空下濃縮,得到一種棕色的油狀產(chǎn)物。層析(SiO2,125g,1∶9乙酸乙酯/己烷)提供一種白色固體的純產(chǎn)物(0.225g)1H NMR(d6-DMSO,300MHz)δ8.19(dd,1H,J=2.2,5.1Hz),7.88(m,3H),6.97(dd,1H,J=5.1,7.0Hz),3.87(s,3H).
步驟B如在實施例1步驟C的合成中所述,使來自實施例9步驟E的產(chǎn)物(0.37g,1.06mmol)和來自實施例19步驟A的產(chǎn)物(220mg,1.44mmol)合并,在層析后,得到一種油狀的產(chǎn)物,該產(chǎn)物通過在一根C18柱上經(jīng)反相高壓液相層析(用乙腈/水作為洗脫劑)進一步純化(165mg,52%)1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.14(dd,1H,J=2.0,4.9Hz),7.59(dd,1H,J=1.8,7.3Hz),7.28(m,7H),6.94(m,2H),4.30(t,1H,J=7.0Hz),3.96(s,3H),3.80(d,1H,J=15.0Hz),3.68(d,1H,J=15.0Hz),3.06(dd,1H,J=5.5,11.4Hz),2.62(dd,1H,J=8.4,11.3Hz),2.45(s,3H)。HRMS-CI對C22H23N2O[M+H]+的計算值331.1810,實測值331.1829。實施例207-[(6-甲氧基)-3-吡啶基]-2-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備步驟A用硼酸三異丙基酯(3.35ml,14.5mmol)處理在無水四氫呋喃(28ml)中的3-溴-6-甲氧基吡啶(2.0g,11.6mmol)并在液氮/乙醚浴中冷卻至-100℃。用注射器向冷卻的燒瓶中滴加N-丁基鋰/己烷(8ml,12.8mmol)。攪拌該反應(yīng)物90分鐘,然后溫?zé)嶂潦覝剡^夜。用1N HCl(47ml)猝滅該反應(yīng),攪拌1小時并用50%NaOH中和到pH8。用乙酸乙酯(4×50ml)提取該堿性溶液并且用無水硫酸鈉干燥合并的有機提取物,過濾并在真空下濃縮,得到一種白色固體產(chǎn)物。用乙醚洗滌該固體,過濾并干燥,得到一種白色固體產(chǎn)物(0.860)1H NMR(d6-DMSO,300MHz)δ8.52(dd,1H,J=2.2Hz),8.11(s,2H),8.00(dd,3H,J=2.1,8.3Hz),6.76(d,1H,J=8.0Hz),3.85(s,3H)。
步驟B如在實施例1步驟C的合成中所述,使來自實施例9步驟E的產(chǎn)物(0.50g,1.43mmol)和來自實施例20步驟A的產(chǎn)物(294mg,1.92mmol)合并,在層析后,得到一種油狀的產(chǎn)物(292mg)1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.14(dd,1H,J=2.0,4.9Hz),7.59(dd,1H,J=1.8,7.3Hz),7.28(m,7H),6.94(m,2H),4.30(t,1H,J=7.0Hz),3.96(s,3H),3.80(d,1H,J=15.0Hz),3.68(d,1H,J=15.0Hz),3.06(dd,1H,J=5.5,11.4Hz),2.62(dd,1H,J=8.4,11.3Hz),2.45(s,3H)。HRMS-CI對C22H23N2O[M+H]+的計算值331.1810,實測值331.1829。實施例212-甲基-4-苯基-7-(3,5-嘧啶基)-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備步驟A在-78℃,用5分鐘時間向在無水乙醚(125ml)中的5-溴嘧啶(1.59g,10.0mmol)中加入正丁基鋰/己烷(4.25mmol,12.5mmol)。在攪拌20分鐘后,加入硼酸三異丙基酯(2.88ml,12.5mmol)并攪拌該反應(yīng)物2小時,同時使該反應(yīng)物緩慢地溫?zé)嶂潦覝?。加入頻那醇(1.60g,13.5mmol),10分鐘后加入足量的乙酸(0.60ml,10.5mmol)以便中和該溶液。通過硅藻土過濾該淤漿,并用乙醚(5×50ml)洗滌該濾物。在硅藻土濾床上出現(xiàn)為一種黃色油性的固體的粗產(chǎn)物,分離該產(chǎn)物并從己烷中重結(jié)晶,得到一種無定型固體(0.40g)CIMS m/z=207[M+H]+.
步驟B如在實施例1步驟C的合成中所述,合并來自實施例1步驟B的產(chǎn)物(0.200g,0.66mmol)和來自實施例21步驟A的產(chǎn)物(206mg,1.00mmol),在層析后,得到一種油狀的產(chǎn)物(9.2mg)1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ9.19(s,1H),8.93(s,2H),7.36-7.21(m,7H),7.03(m,1H),4.34(t,1H,J=6.2Hz),3.77(q,2H),3.11(dd,1H,J=5.8,11.7Hz),2.59(dd,1H,J=8.8,11.3Hz),2.48(s,3H)。HRMS-CI對C20H20N3[M+H]+的計算值302.1657,實測值302.1664。實施例224-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-7-(3,5-嘧啶基)-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備用頻那醇乙硼烷(220mg,0.87mmol)、乙酸鉀(232mg,2.37mmol)和與二氯甲烷復(fù)合的[1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(1∶1)(32mg,0.04mmol)處理在二甲基甲酰胺(4.8ml)中的來自實施例18步驟C的產(chǎn)物(0.266g,0.79mmol)。在N2下加熱該混合物至80℃2小時,冷卻,用5-溴嘧啶(251mg,1.58mmol)、2N Na2CO3(2ml)和與二氯甲烷復(fù)合的[1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(1∶1)(32mg,0.04mmol)處理。加熱該溶液至80℃過夜,冷卻至室溫,并用乙醚(3×20ml)萃取,用水(3×25ml)和鹽水(1×25ml)洗滌合并的有機提取物,用無水硫酸鎂干燥,過濾并在真空下濃縮,得到紅色油狀物。層析(SiO2,100g,5%甲醇/乙酸乙酯)得到一種油狀產(chǎn)物(72mg)1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.19(s,1H),8.83(s,2H),7.29(m,2H),7.14-6.95(m,4H),4.33(t,1H,J=6.2Hz),3.75(s,2H),3.00(dd,1H,J=5.5,11.7Hz),2.63(dd,1H,J=7.3,11.5Hz),2.46(s,3H)。HRMS-CI對C20H18N3F2[M+H]+的計算值338.1469,實測值338.1470。實施例234-(4-甲基)苯基-2-甲基-7-(3,5-嘧啶基)-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備步驟A在室溫、氮氣氛下、攪拌3-溴苯甲醛(5.56g,3.5ml,30.0mmol)和甲胺(40%水溶液,3.35ml,39 mmol)的甲醇(30ml)溶液10分鐘。用5分鐘以上的時間分批加入氫硼化鈉(NaBH4,0.56g,15mmol)并攪拌該溶液1小時。加入固體2-溴-4′-甲基苯乙酮(6.4g,30.0mmol)并在室溫下攪拌該反應(yīng)物一小時。當(dāng)通過薄層層析(3∶7乙酸乙酯/己烷)所述反應(yīng)完成時,加入氫硼化鈉(1.13g,30.0mmol)并攪拌該反應(yīng)物12小時。用水(50ml)猝滅該反應(yīng)并用二氯甲烷(3×40ml)提取。用水(2×40ml)洗滌合并的有機提取物、用無水硫酸鈉干燥,過濾并在真空下濃縮。層析(SiO2,200g,3∶7乙酸乙酯/己烷)提供一種粘性的黃色液體產(chǎn)物(1.89g)1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.42(m,2H),7.20(m,7H),4.75(dd,1H,J=3.6,10.3Hz),3.70(d,1H,J=13.0Hz),3.50(d,1H,J=13.0Hz),2.55(m,2H),2.33(s,3H),2.31(s,3H)。
步驟B在0℃,用30分鐘滴加98%硫酸(65ml)處理二氯甲烷(650ml)中的來自步驟A的產(chǎn)物(5.52g,16.51mmol)。攪拌該反應(yīng)物30分鐘,用水(50ml)稀釋并用25%NH4OH堿化該溶液。用二氯甲烷(3×50ml)提取該產(chǎn)物并用水(2×50ml)洗滌合并的有機層,用無水硫酸鎂干燥,過濾并在真空下濃縮。層析(SiO2,300g,5%甲醇/乙酸乙酯)提供一種粘性的淺黃色油狀產(chǎn)物(0.50g)1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.26-7.03(m,6H),6.74(d,1H,J=8.4Hz),4.15(m,1H),3.71(d,1H,J=15.0Hz),3.56(d,1H,J=15.0Hz),3.02(dd,1H,J=5.7,11.5Hz),2.51(dd,1H,J=9.1,11.5Hz),2.41(s,3H),2.33(s,3H)。
步驟C用頻那醇乙硼烷(319mg,1.26mmol)、乙酸鉀(338mg,3.45mmol)和與二氯甲烷復(fù)合的[1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(1∶1)(47mg,0.06mmol)處理在二甲基甲酰胺(6.9ml)中的來自步驟B的產(chǎn)物(0.361g,0.1.15mmol)。加熱該反應(yīng)物到80℃2小時,冷卻并用5-溴嘧啶(365.6mg,2.30mmol)、2N Na2CO3(2.9ml)和與二氯甲烷復(fù)合的[1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(1∶1)(47mg,0.06mmol)處理。加熱該溶液到80℃過夜,冷卻到室溫,并用乙醚(3×20ml)萃取。用水(3×25ml)和鹽水(1×25ml)洗滌合并的有機提取物,用無水硫酸鎂干燥,過濾并在真空下濃縮,得到一種紅色的油狀產(chǎn)物。層析(SiO2,50g,5%甲醇/乙酸乙酯)提供一種油狀產(chǎn)物(105mg)1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.19(s,1H),8.92(s,2H),7.28(d,2H),7.19(m,3H),7.08(d,1H,7.3),4.29(t,1H,J=6.2Hz),3.85(d,1H,J=15.01Hz),3.68(d,1H,J=15.0Hz),3.07(dd,1H,J=5.5,11.6Hz),2.60(dd,1H,J=8.8,11.7Hz),2.47(s,3H),2.35(s,3H)。CIMS m/z=316[M+H]+。通過將所述油溶解在最少量的無水乙醇中,加入等量的順丁烯二酸并將該溶液在-30℃放置直到結(jié)晶形成,可將所述油轉(zhuǎn)化為它的順丁烯二酸鹽。過濾獲得一種白色固體mp 146.0-147.5℃。實施例242-甲基-4-苯基-7-(2,6-嘧啶基)-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備用頻那醇乙硼烷(400mg,1.58mmol)、乙酸鉀(420mg,4.28mmol)和與二氯甲烷復(fù)合的[1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(1∶1)(120mg,0.15mmol)處理在二甲基甲酰胺(10ml)中的來自實施例9步驟E的產(chǎn)物(0.50g,1.43mmol)。加熱該反應(yīng)物到80℃,冷卻并用2-溴嘧啶(453mg,2.85mmol)、2N Na2CO3(14.25ml)和與二氯甲烷復(fù)合的[1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(1∶1)(60mg,0.075mmol)處理。加熱該溶液到80℃過夜,冷卻到室溫,并用乙醚(8×20ml)萃取。用水(3×25ml)和鹽水(1×25ml)洗滌合并的有機提取物,用無水硫酸鎂干燥,過濾并在真空下濃縮,得到一種油狀產(chǎn)物。層析(SiO2,80g,5%甲醇/乙酸乙酯)提供一種油狀產(chǎn)物(184mg)1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.79(d,2H,J=4.7Hz),8.19(s,1H),8.14(d,1H,J=8.1Hz),7.25(m,6H),7.01(d,1H,J=8.0Hz),4.35(t,1H,J=7.2Hz),3.88(d,1H,J=14.8Hz),3.72(d,1H,J=14.8Hz),3.09(dd,1H,J=5.7,11.6Hz),2.61(dd,lH,J=8.8,11.4Hz),2.47(s,3H)。HRMS-CI對C20H20N3[M+H]+的計算值302.1657,實測值302.1655。實施例257-(2,5-二甲基-4-異噁唑)-4-(4-甲氧基)苯基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備按照實施例1步驟C的示例性方法制備實施例25。
步驟A向在乙酸(100ml)中的4-甲氧基苯乙酮(10.0g,66.6mmol)中加入溴(3.43ml,66.6mmol)。在室溫下攪拌產(chǎn)生的溶液48小時。在真空下濃縮得到一種橙色液體,用飽和的NaHCO3堿化該液體并分離各層。用水(2×50ml)和鹽水(1×50ml)洗滌有機層,用無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā),得到一種紅色油狀物(15.34hg)。層析(SiO2,500g,3∶7乙酸乙酯/己烷)提供一種紅色的油狀產(chǎn)物(4.66g)1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.97(d,2H,J=8.8Hz),6.96(d,2H,J=8.8Hz),4.4(s,2H),3.90(s,3H)。
步驟B在室溫下,攪拌3-溴苯甲醛(3.76g,2.4ml,20.3mmol)和甲胺(40%水溶液,7.3ml,26.6mmol)在甲醇(22ml)中的溶液10分鐘。用五分鐘分批加入氫硼化鈉(385mg,10.17mmol)并攪拌該溶液一小時。將來自步驟A的產(chǎn)物(15.4g,65.0mmol)加入到該反應(yīng)混合物中并攪拌該反應(yīng)物1小時。當(dāng)通過薄層層析(3∶7乙酸乙酯/己烷)指示該反應(yīng)完成時,緩慢地加入完全等量的氫硼化鈉(769mg,20.3mmol)并攪拌該反應(yīng)物1小時。用水(50ml)猝滅該反應(yīng)并用二氯甲烷(3×40ml)提取該溶液。用水(2×40ml)洗滌合并的有機提取物、用無水硫酸鈉干燥,過濾并在真空下濃縮。層析(SiO2,500g,3∶7乙酸乙酯/己烷)提供一種粘性的黃色油狀產(chǎn)物(3.51g)1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.47-7.40(m,2H),7.30-7.20(m,4H),6.88(d,2H,J=8.0Hz),4.71(dd,1H,J=4.2,10.8Hz),3.80(s,3H),3.69(d,1H,J=13.4Hz),3.50(d,1H,J=13.4Hz),2.60-2.46(m,2H),2.31(s,3H)。
步驟C在40℃,用5分鐘將在二氯甲烷(34ml)中的來自步驟B的產(chǎn)物(4.55g,11.6mmol)滴加到甲磺酸(53ml)中。在40℃攪拌該反應(yīng)物30分鐘,然后在80℃攪拌60分鐘直到薄層層析(1∶1乙酸乙酯/己烷)指示該反應(yīng)完成。將該反應(yīng)物傾倒在冰(300ml)上并用NH4OH(濃)緩慢地堿化該溶液。用乙酸乙酯(5×100ml)提取該產(chǎn)物并用水(2×50ml)洗滌合并的有機層,用無水硫酸鎂干燥,過濾并在真空下濃縮。層析(SiO2,250g,1∶1乙酸乙酯/己烷)提供一種粘性的淺黃色油狀產(chǎn)物(2.62g)1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.22(d,2H,J=8.5Hz),7.08(d,2H,J=8.8Hz),6.83(d,2H,J=8.8Hz),6.75(d,1H,J=8.5Hz),4.18-4.11(m,1H),3.79(s,3H),3.71(s,3H),3.71(d,1H,J=15.20Hz),3.56(d,1H,J=15.20Hz),2.98(q,1H,J=4.4,11.7Hz),2.50(t,1H,J=10.0Hz),2.42(s,3H)。
步驟D來自實施例25步驟C的產(chǎn)物(0.5g,1.5mmol)和3,5-二甲基異噁唑-4-硼酸(317mg,2.25mmol),在層析后,提供一種黃色的油狀產(chǎn)物,該產(chǎn)物通過在一根C18柱上經(jīng)反相高壓液相層析(用乙腈/水作為洗脫劑)進一步純化(165mg)1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.15(d,2H,J=8.8Hz),6.95(s,3H),6.86(d,2H,J=8.8Hz),4.24(m,1H),3.81(s,3H),2.79(d,1H,J=14.6Hz),3.62(d,1H,J=1 5Hz),3.02(q,1H,J=5.5,11.4Hz),2.56(t,1H,J=10.1Hz),2.45(s,3H),2.39(s,3H),2.25(s,3H)。HRMS-CI對C22H25N2O2[M+H]+的計算值349.1917,實測值349.1918。實施例264-(4-甲氧基)苯基-2-甲基-7-(2-吡啶基)-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備按照實施例15的示例性方法制備實施例26來自實施例25步驟C的產(chǎn)物(0.5g,1.5mmol)和2-溴吡啶(474mg,3mmol),在層析后,提供一種黃色的油狀產(chǎn)物,該產(chǎn)物通過在一根C18柱上經(jīng)反相高壓液相層析(用乙腈/水作為洗脫劑)進一步純化(66mg)1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.67(d,1H,J=5Hz),7.76-7.63(m,4H),7.23-7.20(m,1H),7.12(d,2H,J=8.8Hz),6.99(d,1H,J=8Hz),6.85(d,2H,J=8.8Hz),4.27(m,1H),3.86(d,1H,J=15.2Hz),3.80(s,3H),3.68(d,1H,J=15.2Hz),3.04(q,1H,J=5.8,11.55Hz),2.55(t,1H,J=10.1Hz),2.45(s,3H)。HRMS-CI對C22H23N2O[M+H]+的計算值331.1811,實測值331.1832。
結(jié)合測試初步結(jié)合試驗為評價多種化合物在NE、DA和5HT轉(zhuǎn)運蛋白上的相對親和性,采用HEK293E細胞系以表達三種人轉(zhuǎn)運蛋白中的每一種。包含每一種轉(zhuǎn)運蛋白的完整編碼區(qū)的cDNAs由來自人腦文庫的PCR擴增。將包含在pCRII載體中的cDNAs測序以證實它們的同一性,然后將其亞克隆到基于Epstein-Barr病毒的表達質(zhì)粒中(E.Shen,GM Cooke,RAHorlick,Gene 156235-239,1995)。將包含人轉(zhuǎn)運蛋白之一的編碼序列的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染到HEK293E細胞中。通過已知的重攝取阻斷劑抑制含氚的NE、DA或5HT攝取的能力證實成功轉(zhuǎn)染。
對結(jié)合而言,將細胞勻漿化,離心,之后重懸浮于孵育緩沖液(50mM Tris,120 mM NaCl,5 mM KCl,pH7.4)中。然后加入合適的放射性配體。對NET結(jié)合而言,將[3H]尼索西汀(86.0 Ci/mmol,NEN/DuPont)加至大約5nM的最終濃度。對DAT結(jié)合而言,以15nM加入[3H]WIN35,428(84.5 Ci/mmol)。對5HTT結(jié)合而言,以1nM加入[3H]西酞普蘭(Citolapram)(85.0 Ci/mmol)。然后加入多種濃度(10^-5至10^-11M)的所研究的化合物以置換放射性配體。在室溫下于96孔板上孵育1小時。孵育后,將板放置在收獲器上且用(50mM tris,0.9%NaCl,pH7.4)迅速沖洗4次,在Whatman GF/B濾器上捕集包含已結(jié)合的放射性標記物的細胞膜。將閃爍合液加入到濾器上,然后將該濾器在PackardTopCount上計數(shù)。使用GraphPad Prism 2.01軟件,經(jīng)非線性曲線回歸測定所研究的化合物的結(jié)合親和性。通過用10微摩爾馬吲哚置換,測定非特異性結(jié)合。TBZ試驗為評價化合物在NE和DA轉(zhuǎn)運蛋白上的體內(nèi)活性,測定它們防止丁苯那嗪(TBZ)的鎮(zhèn)靜作用的能力(G.Stille,Arzn.Forsch 14534-537,1964)。在試驗時間內(nèi),在小心控制的環(huán)境條件(22.2+1.1 C;50%平均濕度;12小時光照周期/24小時)下,將體重18-25克的雄性CFI小鼠(Charles River Breeding Laboratories)飼養(yǎng)最少6天。試驗前小鼠禁食過夜(16-22小時)。將小鼠放置在清潔的聚碳酸酯化的“鞋形”箱(17cm×28.5cm×12cm)中??诜o予隨機和編碼劑量的受試化合物。計錄時間前30分鐘,腹膜內(nèi)給予45mg/kg劑量的丁苯那嗪。所有化合物以0.1ml/10g體重的體積給藥。在給藥后特定時間間隔內(nèi),評價動物對丁苯那嗪誘導(dǎo)的探究喪失和上瞼下垂的拮抗作用。在指定的時間間隔內(nèi),檢查小鼠探究活性和上瞼下垂的征兆。通過將動物放置在5英寸的環(huán)的中心評價探究活性。允許動物15秒移動并貫穿周長。這被認為是丁苯那嗪的拮抗作用并給予分數(shù)0。未能離開環(huán)被看作是探究喪失并給出分數(shù)4。如果動物眼瞼閉合至少50%,就認為動物具有上瞼下垂,如果完全閉合就給予分數(shù)4。沒有閉合給予分數(shù)0。大于95%的對照組(溶媒治療組)小鼠被期待顯示探究喪失和上瞼下垂。以小鼠未能應(yīng)答丁苯那嗪刺激劑量的百分率計算藥物活性。統(tǒng)計學(xué)評價按照Thompson(1947)和Litchfield及Wilcoxon(1949)的方法,根據(jù)數(shù)據(jù)決定半數(shù)有效劑量(ED50)和95%置信界限。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物或其氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥物前體 其中標注*的碳原子為R或S構(gòu)型;R1為C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基,其中的每個基團任選由1到3個在每次出現(xiàn)時獨立選自以下的取代基所取代C1-C3烷基、鹵素、Ar、-CN、-OR9和-NR9R10R2為H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基或C1-C6鹵代烷基;R3為H、鹵素、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基并且其中C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基的每一個由1到3個在每次出現(xiàn)時獨立選自以下的取代基任選取代C1-C3烷基、鹵素、-CN、-OR9、-NR9R10和苯基,所述苯基由選自以下的取代基任選取代1-3次鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷氧基、-CN、-OR9或-NR9R10;R4為苯基、萘基、茚基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、呋喃基、吡喃基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、異噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、噁二唑基和噻二唑基,其中R4基團由1到4個R14取代基任選取代;R5、R6和R7每個獨立為選自以下的基團H、鹵素、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基,并且其中C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基的每一個由1到3個在每次出現(xiàn)時獨立選自以下的取代基任選取代C1-C3烷基、鹵素、-CN、-OR9和-NR9R10和苯基,所述苯基由選自以下的取代基任選取代1-3次鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷氧基、-CN、-OR9或-NR9R10;或R5和R6可以一起為-O-C(R12)2-O-;R8為H、鹵素或OR11;R9和R10每個獨立選自以下基團H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基,-C(O)R13、苯基或芐基,其中苯基或芐基在每次出現(xiàn)時由獨立選自以下的取代基任選取代1-3次鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4烷氧基;或R9和R10與它們所連接的氮一起形成哌啶環(huán)、吡咯烷環(huán)、哌嗪環(huán)、N-甲基哌嗪環(huán)、嗎啉環(huán)或硫代嗎啉環(huán);R11為H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、-C(O)R13、苯基或芐基,其中苯基或芐基由以下基團任選取代1-3次鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷氧基;R12為H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、苯基或芐基,其中苯基或芐基由以下基團任選取代1-3次鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷氧基;或R11和R12與它們所連接的氮一起形成哌啶環(huán)、吡咯烷環(huán)、哌嗪環(huán)、N-甲基哌嗪環(huán)、嗎啉環(huán)或硫代嗎啉環(huán),前提是R9和R10或R11和R12僅有一對與它們所附作的氮一起形成哌啶環(huán)、吡咯烷環(huán)、哌嗪環(huán)、N-甲基哌嗪環(huán)、嗎啉環(huán)或硫代嗎啉環(huán);R13為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或苯基;n為0、1或2;而R14在每次出現(xiàn)時獨立為選自以下的取代基鹵素、-NO2、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基,其中C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基由1到3個獨立選自以下的取代基任選取代C1-C3烷基、鹵素、Ar、-CN、-OR9和-NR9R10。
2.權(quán)利要求1的化合物,其中R1為C1-C6烷基。
3.權(quán)利要求2的化合物,其中R1為甲基。
4.權(quán)利要求1的化合物,其中R2為H、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基。
5.權(quán)利要求4的化合物,其中R2為H或C1-C6烷基。
6.權(quán)利要求5的化合物,其中R2為H。
7.權(quán)利要求1的化合物,其中R3為H、鹵素、-OR11、-S(O)2R12、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。
8.權(quán)利要求7的化合物,其中R3為H。
9.權(quán)利要求1的化合物,其中R4為由R14任選和獨立取代1到4次的苯基。
10.權(quán)利要求9的化合物,其中R4為苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基或4-二甲基氨基苯基。
11.權(quán)利要求1的化合物,其中R4為吡啶基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、呋喃基、吡喃基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、異噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、噁二唑基或噻二唑基,每個所述基團由R14任選取代1到4次。
12.權(quán)利要求11的化合物,其中R4為4-甲基-2-呋喃基、5-甲基-2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3,5-二甲基-4-異噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基、3,5-嘧啶基或2,6-嘧啶基。
13.權(quán)利要求1的化合物,其中R5、R6和R7每個獨立為選自以下的基團H、鹵素、-OR11、-NR11R12、-S(O)2R12、-C(O)R12,和任選取代的C1-C6烷基。
14.權(quán)利要求13的化合物,其中R7為H。
15.權(quán)利要求14的化合物,其中R5和R6每個獨立為H、F、Cl、OH、OCH3或CH3。
16.權(quán)利要求1的化合物,其中R8為H、OH或F。
17.權(quán)利要求1的化合物,其中R1為C1-C6烷基;R2為H、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基;R3為H、鹵素、-OR11、-S(O)2R12、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基;R4為芳基或雜芳基;而R5、R6和R7每個獨立為選自以下的基團H、鹵素、-OR11、-NR11R12、-S(O)2R12、-C(O)R12、C1-C6烷基和取代的C1-C6烷基。
18.權(quán)利要求1的化合物,其中R1為甲基;R2為H;R3為H;R5和R6每個獨立為選自以下的基團H、F、Cl、OH、OCH3和CH3;R7為H或F;R8為H、OH或F;而R4為苯基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、呋喃基、吡喃基、吲唑基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、嘌呤基、異噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基或吡唑基,其中每個R4由R14任選和獨立取代1-4次。
19.權(quán)利要求1的化合物,其中R1為甲基;R2為H;R3為H;R5和R6每個為H、F或CH3;R7為H;R8為H;和R4為苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-甲基-2-呋喃基、5-甲基-2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3,5-二甲基-4-異噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基、3,5-嘧啶基或2,6-嘧啶基。
20.權(quán)利要求1的化合物,其中標注*的碳原子為R構(gòu)型。
21.權(quán)利要求1的化合物,其中標注*的碳原子為S構(gòu)型。
22.一種藥用組合物,該組合物包含權(quán)利要求1的立體異構(gòu)化合物的混合物,其中標注*的碳原子為S或R構(gòu)型。
23.一種權(quán)利要求1的放射性標記化合物。
24.一種權(quán)利要求1的化合物、或其氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥物前體,它選自4,7-二苯基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉;7-(2-氯)苯基-2-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉;7-(3-氯)苯基-2-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉;7-(4-氯)苯基-2-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉;7-(2-甲氧基)苯基-2-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉;7-(3-甲氧基)苯基-2-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉;7-(4-甲氧基)苯基-2-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉;7-(4-N,N-二甲基氨基)苯基-2-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉;7-[(4-甲基)-2-噻吩基]-2-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉;7-[(5-甲基)-2-呋喃基]-2-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉;7-(3-呋喃基)-2-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉;2-甲基-4-苯基-7-(2-噻吩基)-1,2,3,4-四氫異喹啉;2-甲基-4-苯基-7-(3-噻吩基)-1,2,3,4-四氫異喹啉;7-[(3,5-二甲基)-4-異噁唑基]-2-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉;2-甲基-4-苯基-7-(2-吡啶基)-1,2,3,4-四氫異喹啉;2-甲基-4-苯基-7-(3-吡啶基)-1,2,3,4-四氫異喹啉;2-甲基-4-苯基-7-(4-吡啶基)-1,2,3,4-四氫異喹啉;4-(3,4-二氟)苯基-2-甲基-7-(3-吡啶基)-1,2,3,4-四氫異喹啉;7-[(2-甲氧基)-3-吡啶基]-2-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉;7-[(6-甲氧基)-3-吡啶基]-2-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉;2-甲基-4-苯基-7-(3,5-嘧啶基)-1,2,3,4-四氫異喹啉;4-(3,4-二氟)苯基-2-甲基-7-(3,5-嘧啶基)-1,2,3,4-四氫異喹啉;4-(4-甲基)苯基-2-甲基-7-(3,5-嘧啶基)-1,2,3,4-四氫異喹啉;2-甲基-4-苯基-7-(2,6-嘧啶基)-1,2,3,4-四氫異喹啉;7-(2,5-二甲基-4-異噁唑)-4-(4-甲氧基)苯基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉;和4-(4-甲氧基)苯基-2-甲基-7-(2-吡啶基)-1,2,3,4-四氫異喹啉。
25.一種按照權(quán)利要求24的化合物,它為(+)立體異構(gòu)體。
26.一種按照權(quán)利要求24的化合物,它為(-)立體異構(gòu)體。
27.一種藥用組合物,該組合物含有藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的權(quán)利要求1化合物。
28.一種治療疾病的方法,所述疾病由5-羥色胺、去甲腎上腺素或多巴胺的可利用性降低引起或取決于5-羥色胺、去甲腎上腺素或多巴胺的可利用性降低,該方法包括給予需要此種治療的患者治療有效量的按照權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
29.一種按照權(quán)利要求28的方法,該方法進一步包括給予治療有效量的5-羥色胺1A受體拮抗劑,或其藥學(xué)上可接受的鹽。
30.一種按照權(quán)利要求29的方法,其中5-羥色胺1A受體拮抗劑選自WAY 100135和螺哌隆。
31.一種按照權(quán)利要求28的方法,該方法進一步包括給予治療有效量的選擇性神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
32.一種按照權(quán)利要求28的方法,該方法進一步包括給予治療有效量的去甲腎上腺素前體或其藥學(xué)上可接受的鹽。
33.一種按照權(quán)利要求32的方法,其中所述去甲腎上腺素前體選自L-酪氨酸和L-苯丙氨酸。
34.一種按照權(quán)利要求28的方法,其中所述疾病選自注意力不集中的疾病、活動過強的疾病、焦慮癥、抑郁癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、核上麻痹、進食障礙、強迫觀念與行為的疾病、痛覺缺失、尼古丁成癮、恐慌發(fā)作、帕金森氏神經(jīng)功能障礙和恐怖癥、肥胖癥、晚期黃體期綜合征或發(fā)作性睡眠病、可卡因成癮、苯丙胺成癮和精神病癥狀憤怒例如排斥敏感性和智能或體能缺乏。
35.一種在有此需要的患者中抑制突觸的去甲腎上腺素重攝取的方法,該方法包括給予治療有效抑制量的按照權(quán)利要求1的化合物。
36.一種在有此需要的患者中抑制突觸的5-羥色胺重攝取的方法,該方法包括給予治療有效抑制量的按照權(quán)利要求1的化合物。
37.一種在有此需要的患者中抑制突觸的多巴胺重攝取的方法,該方法包括給予治療有效抑制量的按照權(quán)利要求1的化合物。
39.權(quán)利要求28的方法,其中所述化合物的(+)立體異構(gòu)體被采用。
40.權(quán)利要求28的方法,其中所述化合物的(-)立體異構(gòu)體被采用。
41.一種藥劑盒,它包括按照權(quán)利要求1的化合物和至少一種選自以下的化合物5-羥色胺1A受體拮抗化合物、選擇性的神經(jīng)激肽-1受體拮抗化合物和去甲腎上腺素前體化合物。
42.權(quán)利要求28的方法,該方法用于治療注意力不集中/活動過強。
全文摘要
在此提供式(I)化合物,其中R
文檔編號A61P25/00GK1414953SQ00818078
公開日2003年4月30日 申請日期2000年11月3日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月3日
發(fā)明者J·P·貝克, M·A·庫里, M·A·史密斯 申請人:阿爾巴尼分子研究公司
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