專利名稱：去甲腎上腺素重攝取調(diào)節(jié)劑用于預防和治療血管舒縮癥的用途的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)去甲腎上腺素水平的化合物與化合物的組合物用于預防和治療血管舒縮癥(VMS)等的用途。
背景技術(shù)：
血管舒縮癥(VMS)稱作熱潮和盜汗，是與絕經(jīng)期相關的最常見癥狀，發(fā)生于60％至80％的自然絕經(jīng)或外科手術(shù)誘發(fā)絕經(jīng)的婦女身上。VMS可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)對性類固醇衰減的適應性反應。迄今，對VMS的最有效治療是基于激素的治療，所述激素包括雌激素和/或一些孕激素。激素治療對于緩和VMS非常有效，但并非適用于所有婦女。已經(jīng)充分認識到，VMS是由性類固醇水平的波動而引起，對男性和女性均具有破壞性并喪失身體機能。熱潮可持續(xù)長達30分鐘，且其頻率可從一星期幾次到每天發(fā)生多次?；颊咚w驗到的熱潮為感覺突然發(fā)熱，所述發(fā)熱從面部快速擴散至胸部和背部，隨后擴散至身體其余部分。通常伴隨有大量出汗。有時候一小時可出現(xiàn)數(shù)次，并且通常發(fā)生于晚上。夜里出現(xiàn)的熱潮和大量出汗可引起失眠。所觀察到的生理和情緒性癥狀，例如緊張，疲勞，易怒，失眠癥，抑郁，記憶力喪失，頭痛，焦慮，緊張或精神不集中，均被視為由熱潮和盜汗之后的失眠所引起的(Kramer等，Murphy等，泌尿癌診斷與治療最新進展第3次國際研討會(3rdInt’l Symposium on Recent Advances inUrological Cancer Diagnosis and Treatment-Proceedings)，巴黎，法國SCI3-7(1992))。
由于如下一些原因，對于治療乳腺癌的婦女，其熱潮可能更為嚴重1)許多乳腺癌幸存者均服用它莫西芬，該藥的最普遍副作用即是熱潮，2)許多因乳腺癌而接受治療的婦女均由于化學療法導致過早絕經(jīng)，3)對具有乳腺癌史的婦女，通常由于擔心潛在的乳腺癌復發(fā)而無法給予雌激素治療(Loprinzi，C.L.等，Lancet，2000，356(9247)2059-2063)。
男性也會在類固醇激素(雄激素)衰退之后而遭受熱潮。對于與年齡相關的雄激素衰減情況(Katovich等，Proceedings of the Society forExperimental Biology & Medicine，1990，193(2)129-35))及與前列腺癌治療相關的激素喪失的極端情況(Berendsen等，European Journal ofPharmacology，2001，419(1)47-54)確是這樣。多達三分之一的這些患者會遭受持續(xù)而頻繁的嚴重到足以引起顯著不適和感覺不便的癥狀。
這些癥狀的確切機理還不知道，但通常認為是給控制體溫調(diào)節(jié)和血管舒縮活性的正常體內(nèi)平衡機制帶來了干擾(Kronenberg等，“Thermoregulatory Physiology of Menopausal Hot FlashesA Review，”Can.J.Physiol.Pharmacol.1987，651312-1324)。
雌激素治療(例如雌激素替代療法)可緩解癥狀這一事實在這些癥狀與雌激素缺陷之間建立起聯(lián)系。例如，生命的絕經(jīng)期是與如上所述廣范圍的其他急性癥狀相關聯(lián)的，并且這些癥狀通常都是雌激素應答的。
雖然VMS最普遍地是以激素治療(口服，透皮或經(jīng)由植入)，但一些患者不能耐受雌激素治療(Berendsen，Maturitas，2000，36(3)155-164，F(xiàn)ink等，Nature，1996，383(6598)306)。另外，激素替代療法通常并不推薦給患有或易患對激素敏感的癌癥(如乳腺或前列腺癌)的婦女或男性。由此，非激素治療(如氟西汀(fluoxetine)，帕羅西汀(paroxetine)[SRIs]和可樂定(clonidine))正進行臨床評價。WO9944601公開了一種通過施用氟西汀而減少女性熱潮的方法。治療熱潮的其他選擇也有研究，包括類固醇，α-腎上腺素能激動劑和β-阻斷劑，并取得不同程度的成功(Waldinger等，Maturitas，2000，36(3)165-168)。
已有報道，α2-腎上腺素能受體在體溫調(diào)節(jié)機能障礙中起作用(Freedman等，F(xiàn)ertility & Sterility，2000，74(1)20-3)。這些受體同時位于前突觸和后突觸，并在中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中介導抑制性作用。腎上腺素能α2受體有四個不同亞型，即α2A，α2B，α2C和α2D(Mackinnon等，TIPS，1994，15119；French，Pharmacol.Ther.，1995，68175)。已有報道，非選擇的α2-腎上腺素能受體拮抗劑育亨賓(yohimbine)可誘發(fā)熱潮，而α2-腎上腺素受體激動劑可樂定(clonidine)可緩解育亨賓的作用(Katovich等，Proceedings of the Society forExperimental Bidogy & Medicine，1990，193(2)129-35，F(xiàn)reedman等，F(xiàn)ertility & Sterility，2000，74(1)20-3)。已有將可樂定用來治療熱潮。然而，采用此種治療可帶來許多本領域已知的不期望的副作用，所述副作用是為減輕此處所述熱潮而必需高劑量給藥所引起的。
了解到體溫調(diào)節(jié)的復雜多面性，以及CNS和PNS之間在維持體溫調(diào)節(jié)內(nèi)平衡的相互作用后，可開發(fā)出多種以血管舒縮癥為目標的治療和方法。本發(fā)明專注于通過調(diào)節(jié)去甲腎上腺素能系統(tǒng)而恢復NE活性的新方法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及用以調(diào)節(jié)去甲腎上腺素水平的化合物和含化合物的組合物，用于預防和治療由諸如體溫調(diào)節(jié)機能障礙引起的血管舒縮癥(VMS)等，例如由絕經(jīng)前，絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女人以及自然，化學或手術(shù)引起的男性更年期的男人所遭受的癥狀。本發(fā)明的一些方面涉及去甲腎上腺素重攝取抑制劑的化合物和組合物單獨或與5-羥色胺重攝取抑制劑相結(jié)合，用于調(diào)節(jié)去甲腎上腺素系統(tǒng)的用途。本發(fā)明另一方面涉及具有去甲腎上腺素重攝取抑制劑活性結(jié)合腎上腺素能α2受體拮抗劑活性的化合物和化合物的組合物，可以單一化合物或化合物的組合的形式。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及具有雙重NRI/SRI活性的化合物和化合物的組合物的用途。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及在需要的受試者中治療或預防血管舒縮癥的方法，包含下列步驟對所述受試者施用組合物，所述組合物含有治療有效量的至少一種去甲腎上腺素重攝取抑制劑或其可藥用鹽。
在優(yōu)選實施方案中，化合物具有SERT∶NET的選擇性比例低于約1,000∶1。在其他優(yōu)選實施方案中，化合物具有SERT∶NET的選擇性比例高于約2∶1，更優(yōu)選地高于約5∶1，甚至更優(yōu)選地高于約10∶1。
在其他優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及的方法中組合物進一步含有治療有效量的至少一種5-羥色胺重攝取抑制劑或其可藥用鹽。在某些優(yōu)選實施方案中，去甲腎上腺素重攝取抑制劑和5-羥色胺重攝取抑制劑并行給藥。
在其他優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及的方法中組合物進一步含有治療有效量的至少一種腎上腺素能α2受體拮抗劑或其可藥用鹽。在某些優(yōu)選實施方案中，去甲腎上腺素重攝取抑制劑和腎上腺素能α2受體拮抗劑同時或并行給藥。在某些優(yōu)選實施方案中，腎上腺素能α2受體拮抗劑對腎上腺素能α2A受體、腎上腺素能α2B受體、腎上腺素能α2C受體或腎上腺素能α2D受體具有選擇性。
在其他實施方案中，本發(fā)明涉及在需要的受試者中治療或預防血管舒縮癥的方法，包含下列步驟對所述受試者施用治療有效量的至少一種雙重NRI/SRI化合物或其可藥用鹽，其中所述用量低于約37.5毫克/天。
在其他實施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，含有a.至少一種去甲腎上腺素重攝取抑制劑或其可藥用鹽；b.至少一種5-羥色胺重攝取抑制劑或其可藥用鹽；以及c.至少一種可藥用載體。
在其他實施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，含有a.至少一種去甲腎上腺素重攝取抑制劑或其可藥用鹽；b.至少一種腎上腺素能α2受體拮抗劑或其可藥用鹽；以及c.至少一種可藥用載體。
在某些優(yōu)選實施方案中，去甲腎上腺素重攝取抑制劑和腎上腺素能α2受體拮抗劑是單一化合物。在其他優(yōu)選實施方案中，去甲腎上腺素重攝取抑制劑和腎上腺素能α2受體拮抗劑是兩種或多種化合物的組合。
附圖簡述可從如下詳述和構(gòu)成本申請一部分的附圖而對本發(fā)明有更完全的了解。


圖1是雌激素對去甲腎上腺素/5-羥色胺介導的體溫調(diào)節(jié)的作用總覽。
圖2是去甲腎上腺素和5-羥色胺與其各自受體(5-HT2a，α1和α2-腎上腺素能)相互作用的圖示。
圖3A至3F是如實施例1所例舉的NRIs在緩解血管舒縮不穩(wěn)定中的作用的圖形表述。圖3A所示為在嗎啡依賴的大鼠模型(MD模型)中，熱潮對去郁敏(desipramine)的劑量應答。圖3B所示為去郁敏以10mg/kg皮下給藥于OVX誘導的體溫調(diào)節(jié)機能障礙遙測模型。圖3C所示為MD模型中的瑞波西汀(reboxetine)劑量應答。圖3D所示為MD模型中對于各種劑量的瑞波西汀，TST隨時間的變化。圖3E所示為MD模型中對于各種劑量的1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]環(huán)己醇(824)，TST隨時間的變化。圖3F所示為對介質(zhì)1-[1-(3-氯苯基)-2-(二甲氨基)乙基]環(huán)己醇(WY-781)和1-[2-(二甲氨基)-1-(3-三氟甲苯基)乙基]環(huán)己醇(WY-867)的最大熱潮。
圖4所示為嗎啡依賴的大鼠模型中，熱潮對NRI(去郁敏)結(jié)合SRI(氟西汀10mg/kg)的劑量應答(參照實施例2)。
圖5A，5B，5E，5F，5G，5H和5J所示為MD模型中萬拉法新(venlafaxine)，DVS-233/ODV，R-萬拉法新(R-venlafaxine)，S-萬拉法新(S-venlafaxine)，R-ODV，S-ODV和帕羅西汀(paroxetine)各自的劑量應答。圖5C和5D所示為遙測模型中的萬拉法新(venlafaxine)(15mg/kg，皮下給藥)和DVS-233(60mg/kg，皮下給藥)(*指與介質(zhì)對照相比，p＜0.05)(參照實施例3)。
圖6證明了MD模型中α2-腎上腺素能拮抗劑(阿替美唑(Atipamezole))與去郁敏相結(jié)合對納洛酮(naloxone)誘導的熱潮的相加作用(參照實施例4)。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)去甲腎上腺素水平的化合物和含化合物的組合物，用于預防和治療由諸如體溫調(diào)節(jié)機能障礙引起的血管舒縮癥(VMS)等，例如由絕經(jīng)前，絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女人以及自然，化學或手術(shù)引起的男性更年期的男人所遭受的癥狀。本發(fā)明的一些方面涉及去甲腎上腺素重攝取抑制劑的化合物和組合物單獨或與5-羥色胺重攝取抑制劑相結(jié)合，用于調(diào)節(jié)去甲腎上腺素系統(tǒng)的用途。本發(fā)明另一方面涉及具有去甲腎上腺素重攝取抑制劑活性結(jié)合腎上腺素能α2受體拮抗劑活性的化合物和化合物的組合物，可以單一化合物或化合物的組合的形式。
相信本發(fā)明所述為血管舒縮不穩(wěn)定和/或機能障礙的治療，緩解，抑制和/或預防領域提供了實質(zhì)性突破。
當雌激素水平較低或缺少雌激素時，NE和5-HT之間的正常水平即被改變，神經(jīng)遞質(zhì)水平的這一改變可導致體溫調(diào)節(jié)中樞的敏感度改變?；瘜W水平的改變可在體溫調(diào)節(jié)中樞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)闊岣杏X，并且作為應答，下丘腦可活化下行自主通路，并導致經(jīng)由血管舒張和出汗的熱耗散(熱潮)(圖1)。相應地，雌激素喪失可導致去甲腎上腺素活性的改變。
腦干的核周體中合成的去甲腎上腺素在下丘腦和腦干的神經(jīng)末梢處釋放。在下丘腦中，NE調(diào)節(jié)存在于體溫調(diào)節(jié)中樞的神經(jīng)元的活性。在腦干中，NE支配5-羥色胺能神經(jīng)元(5HT)，并且經(jīng)由腎上腺素能α1和腎上腺素能α2后突觸受體而作用，從而刺激5-羥色胺能系統(tǒng)的活性。作為回應，5-HT神經(jīng)元也調(diào)節(jié)體溫調(diào)節(jié)中樞的活性并反饋給NE神經(jīng)元。經(jīng)由該反饋連接，5-HT經(jīng)由5-HT2a受體作用，抑制了NE神經(jīng)元的活性。突觸間隙中的去甲腎上腺素也被位于NE神經(jīng)元中的NE轉(zhuǎn)運蛋白(NET)吸收。轉(zhuǎn)運蛋白將NE再循環(huán)，并使其可用于多重神經(jīng)傳遞(圖2)。
本發(fā)明通過使去甲腎上腺素減少的活性恢復的方法，而提供了血管舒縮癥的治療。下丘腦或腦干中的去甲腎上腺素活性的提升可通過如下方法進行(i)阻斷NE轉(zhuǎn)運蛋白的活性，(ii)以拮抗劑阻斷前突觸的腎上腺素能α2受體的活性，或(iii)以5-HT2a拮抗劑阻斷NE神經(jīng)元上的5-HT活性。
在一個實施方案中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)以低于通常用于抗抑郁效力劑量，即低劑量使用NRI化合物，可導致維持正常的體溫調(diào)節(jié)內(nèi)平衡的治療改善。此外，NRI化合物與SRI化合物相結(jié)合可令人驚訝地得到一系列優(yōu)點，諸如與劑量相關的療效精確度更清晰，副作用報告減少，由于協(xié)同活性而使治療更出色，以及相應地，治療指標改善。例如，高劑量的NRIs或NRI/SRI化合物單獨可誘發(fā)嘔吐，惡心，出汗和熱潮(Janowsky等，Journal of Clinical Psychiatry，1984，45(10Pt 2)3-9)。本發(fā)明對血管舒縮癥的治療或預防不會產(chǎn)生單獨使用高劑量NRI所引起的副作用。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及在需要的受試者中治療或預防血管舒縮癥的方法，包含下列步驟對所述受試者施用組合物，所述組合物含有治療有效量的至少一種去甲腎上腺素重攝取抑制劑或其可藥用鹽。
在優(yōu)選實施方案中，化合物所具有SERT∶NET的選擇性比例低于約1,000∶1。在其他優(yōu)選實施方案中，化合物具有SERT∶NET的選擇性比例高于約2∶1，更優(yōu)選地高于約5∶1，甚至更優(yōu)選地高于約10∶1。
在其他優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及的方法中組合物進一步含有治療有效量的至少一種5-羥色胺重攝取抑制劑或其可藥用鹽。在某些優(yōu)選實施方案中，去甲腎上腺素重攝取抑制劑和5-羥色胺重攝取抑制劑并行給藥。對于納洛酮(naloxone)誘發(fā)熱潮的大鼠，與介質(zhì)治療相比，低劑量的已知NRI化合物去郁敏可使TST減少50％。
SRIs的實例包括但不限于，氟西汀(fluoxetine)，帕羅西汀(paroxetine)，舍曲林(Sertraline)，氟伏沙明(fluvoxamine)，以及其組合和可藥用鹽。
NRIs的實例包括但不限于馬普替林(maprotiline)；瑞波西汀(reboxetine)；norpramine，去郁敏(desipramine)；尼索西汀(nisoxetine)；阿托莫西汀(atomoxetine)；阿莫沙平(amoxapine)；多慮平(doxepin)；lofepramin；amitryptyline；1-[1-(3-氟苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]環(huán)己醇；1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]環(huán)己醇；1-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-[3-(三氟甲基)-苯基]乙基]環(huán)己醇；1-[1-(4-甲氧基苯基)-2-[4-甲基-1-哌嗪基]乙基]環(huán)己醇；1-[1-(3-氯苯基)-2-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]環(huán)己醇；1-[1-(3-甲氧基苯基)-2-[4-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙基]環(huán)己醇；1-[2-(3-氯苯基)1-哌嗪基]-1-[3-甲氧基苯基]乙基]環(huán)己醇；1-[2-[4-(6-氯-2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-1-[3-甲氧基苯基]乙基]環(huán)己醇；1-[2-[4-(苯基甲基)]-1-哌嗪基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]環(huán)己醇；1-[1-(3-甲氧基苯基)-2-[4-[3-(三氟甲基)-苯基]-1-哌嗪基]乙基]環(huán)己醇；1-[1-(4-氟苯基)-2-[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]乙基]環(huán)己醇；1-[1-(3-甲氧基苯基)-2-[4-[3-(三氟甲基)-苯基]-1-哌嗪基]乙基]環(huán)戊醇；1-[1-(4-氟苯基)-2-[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]乙基]環(huán)己醇；1-[2-(二甲氨基)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]環(huán)己醇；1-[1-(3-氟苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]環(huán)己醇；1-[1-(3-氯苯基)-2-(二甲氨基)乙基]環(huán)己醇；1-[2-二甲氨基]-1-(3-三氟甲苯基)乙基]環(huán)己醇；1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基-乙基]-環(huán)己醇；以及其組合和可藥用鹽。優(yōu)選的NRIs包括去郁敏(desipramine)和1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]環(huán)己醇，特別是1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]環(huán)己醇的純R和S對映異構(gòu)體。二甲基胺衍生物可按照例如US-A-4,535,186中所述進行合成，該專利公開內(nèi)容此處以其全部引為參考。哌嗪衍生物可按照例如US-A-4,826,844中所述進行合成，該專利公開內(nèi)容此處以其全部引為參考。
在另一實施方案中，具有去甲腎上腺素重攝取抑制劑(NRI)活性和5-羥色胺重攝取抑制劑(SRI)活性的雙重作用化合物在維持正常體溫中起重要作用。單獨的SRI化合物不會緩解熱潮。而令人驚訝的是，將NRI化合物去郁敏(desipramine)與SRI化合物一同給藥時，可顯著提高由納洛酮(naloxone)誘導的熱潮的緩解。相應地，在5-羥色胺重攝取抑制劑存在下，去甲腎上腺素重攝取抑制劑的效力顯著增加。
在另一實施方案中，本發(fā)明涉及在需要的受試者中治療或預防血管舒縮癥的方法，包含下列步驟對所述受試者施用治療有效量的至少一種雙重NRI/SRI化合物或其可藥用鹽，
其中所述量為低于約37.5毫克/天，優(yōu)選地低于約30毫克/天，更優(yōu)選地低于約25毫克/天，更優(yōu)選地低于約20毫克/天，低于約15毫克/天，低于約10毫克/天，以及低于約5毫克/天。令人驚訝地，這些治療有效量低于現(xiàn)有技術(shù)中為實現(xiàn)血管舒縮癥的減輕所使用的水平。
雙重NRI/SRI化合物的實例有萬拉法新(venlafaxine)，O-去甲基-萬拉法新(DVS-233或ODV)，米那普侖(milnacipran)，度洛西汀(duloxetine)，以及其組合和可藥用鹽。相應地，上面提及的NRI或SRI例如萬拉法新(venlafaxine)，度洛西汀(duloxetine)或米那普侖(milnacipran)的任意組合，或者具有雙重NRI/SRI活性的組分(雙重作用化合物)均可用來維持正常的體溫調(diào)節(jié)內(nèi)平衡，而不會產(chǎn)生所報道的副作用。
在另一實施方案中，萬拉法新(venlafaxine)能夠緩解由腎上腺素能α2受體拮抗劑阿替美唑(atipamezole)誘導的依賴納洛酮的高熱潮。該結(jié)果揭示了萬拉法新(venlafaxine)通過腎上腺素能α2受體增加去甲腎上腺素信號傳導的可能機制。
NRI和SRI的組合比單獨使用SRI治療血管舒縮癥具有一些其他優(yōu)點。單獨的SRI可誘發(fā)嘔吐，惡心和性功能障礙(Annals of Oncology，2000，1117-22)。SRI和NRI活性的組合會減少SRI的有效劑量，從而使SRI副作用減少，并加快了藥物作用的開始。例如，當劑量逐漸增加的NRI和10mg/kg劑量的SRI一同給藥時，使用3mg/kg劑量的去郁敏(desipramine)與10mg/kg劑量相比熱潮減輕了100％(圖4)。
在其他優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及的方法中組合物進一步含有治療有效量的至少一種腎上腺素能α2受體拮抗劑或其可藥用鹽。在某些優(yōu)選實施方案中，去甲腎上腺素重攝取抑制劑和腎上腺素能α2受體拮抗劑同時或并行給藥。在某些優(yōu)選實施方案中，腎上腺素能α2受體拮抗劑對腎上腺素能α2A受體、腎上腺素能α2B受體、腎上腺素能α2C受體或腎上腺素能α2D受體具有選擇性。
已經(jīng)知道腎上腺素能α2受體拮抗劑可誘導熱潮。而令人驚訝的是，當腎上腺素能α2受體拮抗劑與NRI化合物一同給藥時，可導致熱潮的減輕。在一個實施方案中，當NRI與腎上腺素能α2受體拮抗劑一同給藥時，可使納洛酮(naloxone)誘導的熱潮的減輕增加50％以上。由此證明，當NRI與腎上腺素能α2受體拮抗劑一同給藥時，NRI的效力可得到加強。根據(jù)所施用的腎上腺素能α2受體拮抗劑的劑量，NRI的劑量可能需要調(diào)整，以便阻止副作用而不會改變對熱潮的效力。本領域普通技術(shù)人員無需過多實驗即會知道如何確定此類劑量。
腎上腺素能α2受體拮抗劑的實例包括但不限于，阿替美唑(atipamezole)；2-[2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基]-4，4-二甲基-1，3-(2H，4H)-異喹啉二酮二鹽酸鹽(ARC 239二鹽酸鹽)；2-[(4，5-二氫-1H咪唑-2-基)甲基]-2，3-二氫-1-甲基-1H-異吲哚馬來酸酯(BRL 44408馬來酸酯)；BRL48962；BRL41992；SKF 104856；SKF 104078；MK912；2-(2-乙基-2，3-二氫-2-苯并呋喃基)-4，5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽(益法羅辛(efaroxan)鹽酸鹽)；2-(1，4-苯并二噁烷-2-基)-2-咪唑啉鹽酸鹽(咪唑克生(idazoxan)鹽酸鹽)；2-(1-乙基-2-吲唑基)甲基-1，4-苯并二噁烷鹽酸鹽(咪洛克生(imiloxan)鹽酸鹽)；17α-羥基-20α-育亨烷-16β-羧酸，甲基酯鹽酸鹽(蘿芙素(rauwolscine)鹽酸鹽)；(8αR，12αS，13αS)-5，8，8α，9，10，11，12，12α，13，13α-去氫-3-甲氧基-12-(乙基磺?；?-6H-異喹啉并[2，1-Y][1，6]萘啶鹽酸鹽(RS 79948鹽酸鹽)；2-(2，3-二氫-2-甲氧基-1，4-苯并二喔星-2-基)-4，5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽(RX 821002鹽酸鹽)；8-[(2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-2-基)甲基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸-4-酮(螺沙群(spiroxatrine))；17α-羥基育亨烷-16α-羧酸甲酯鹽酸鹽(育亨賓鹽酸鹽)；以及其組合和可藥用鹽。這些化合物的一些可購自TocrisCookson Inc.，Ellisville，MO。
在某些優(yōu)選實施方案中，腎上腺素能α2受體拮抗劑對腎上腺素能α2A受體、腎上腺素能α2B受體、腎上腺素能α2C受體或腎上腺素能α2D受體具有選擇性。已知BRL44408和BRL48962對腎上腺素能α2A受體拮抗劑具有選擇性。咪洛克生(imiloxan)是已知的選擇性腎上腺素能α2A受體拮抗劑。蘿芙素(rauwolscine)和MK912是已知的選擇性腎上腺素能α2A受體拮抗劑。
在其他實施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，含有a.至少一種去甲腎上腺素重攝取抑制劑或其可藥用鹽；b.至少一種5-羥色胺重攝取抑制劑或其可藥用鹽；以及c.至少一種可藥用載體。
通常，基于藥物組合物的總重，去甲腎上腺素重攝取抑制劑或其可藥用鹽的存在水平為從約0.1重量％至約90重量％，而5-羥色胺重攝取抑制劑或其可藥用鹽的存在水平為從約0.1重量％至約90重量％。優(yōu)選地，基于藥物組合物的總重，去甲腎上腺素重攝取抑制劑或其可藥用鹽的存在水平為至少約1重量％，而5-羥色胺重攝取抑制劑的存在水平為至少約1重量％。更優(yōu)選地，基于藥物組合物的總重，去甲腎上腺素重攝取抑制劑或其可藥用鹽的存在水平為至少約5重量％，而5-羥色胺重攝取抑制劑的存在水平為至少約5重量％。更優(yōu)選地，基于藥物組合物的總重，去甲腎上腺素重攝取抑制劑或其可藥用鹽的存在水平為至少約10重量％，而5-羥色胺重攝取抑制劑的存在水平為至少約10重量％。更優(yōu)選地，基于藥物組合物的總重，去甲腎上腺素重攝取抑制劑或其可藥用鹽的存在水平為至少約25重量％，而5-羥色胺重攝取抑制劑的存在水平為至少約25重量％。
在其他實施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，含有a.至少一種去甲腎上腺素重攝取抑制劑或其可藥用鹽；b.至少一種腎上腺素能α2受體拮抗劑或其可藥用鹽；以及c.至少一種可藥用載體。
通常，基于藥物組合物的總重，去甲腎上腺素重攝取抑制劑或其可藥用鹽的存在水平為從約0.1重量％至約90重量％，而腎上腺素能α2受體拮抗劑或其可藥用鹽的存在水平為從約0.1重量％至約90重量％。優(yōu)選地，基于藥物組合物的總重，去甲腎上腺素重攝取抑制劑或其可藥用鹽的存在水平為至少約1重量％，而腎上腺素能α2受體拮抗劑的存在水平為至少約1重量％。更優(yōu)選地，基于藥物組合物的總重，去甲腎上腺素重攝取抑制劑或其可藥用鹽的存在水平為至少約5重量％，而腎上腺素能α2受體拮抗劑的存在水平為至少約5重量％。更優(yōu)選地，基于藥物組合物的總重，去甲腎上腺素重攝取抑制劑或其可藥用鹽的存在水平為至少約10重量％，而腎上腺素能α2受體拮抗劑的存在水平為至少約10重量％。更優(yōu)選地，基于藥物組合物的總重，去甲腎上腺素重攝取抑制劑或其可藥用鹽的存在水平為至少約25重量％，而腎上腺素能α2受體拮抗劑的存在水平為至少約25重量％。
在某些優(yōu)選實施方案中，去甲腎上腺素重攝取抑制劑和腎上腺素能α2受體拮抗劑是單一化合物。在其他優(yōu)選實施方案中，去甲腎上腺素重攝取抑制劑和腎上腺素能α2受體拮抗劑是兩種或多種化合物的組合。
此類組合物是根據(jù)可接受的制藥規(guī)程而制備，例如由Alfonoso R.Gennaro編輯，1985年由Mack Publishing Company，Easton，PA出版的Remingtons Pharmaceutical Sciences第17版中所述?？伤幱幂d體是指與制劑中的其他成分相容并且生物學可接受的物質(zhì)。
本發(fā)明的化合物可單純地或與其他常規(guī)藥物載體相結(jié)合，經(jīng)口服或腸胃外途徑給藥。適用的固體載體包括一種或多種還可擔當調(diào)味劑，潤滑劑，增溶劑，懸浮劑，填充劑，滑動劑，壓縮助劑，粘合劑或片劑分解劑或封膠材料的物質(zhì)。對于粉劑，載體是與微細活性成分相混合的微細固體。對于片劑，則將活性成分以合適比率與具有必要壓縮屬性的載體混合，并以所期望的形狀和尺寸壓實。粉劑和片劑優(yōu)選地含有高達99％的活性成分。合適的固體載體包括，例如磷酸鈣，硬脂酸鎂，滑石，糖，乳糖，糊精，淀粉，凝膠，纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidine)，低熔蠟和離子交換樹脂。
液體載體可用于制備溶液，懸浮劑，乳液，糖漿和酏劑。本發(fā)明的活性成分可溶解或懸浮于可藥用的液體載體中，所述液體載體例如水，有機溶劑，此二者的混合物或可藥用的油或脂肪。液體載體可含有其他合適的藥物添加劑例如增溶劑，乳化劑，緩沖液，防腐劑，甜料，調(diào)味劑，懸浮劑，增稠劑，顏料，粘度調(diào)節(jié)劑，穩(wěn)定劑，或滲透壓調(diào)節(jié)劑(osmo-regulator)。用于口服和腸胃外給藥的液體載體的合適例子包括水(特別地含有如上的添加劑，例如纖維素衍生物，優(yōu)選為羧甲基纖維素鈉溶液)，醇類(包括一元醇和多元醇，例如二醇)及其衍生物，以及油(例如分級的椰油和花生油)。對于腸胃外給藥，載體還可以是油性酯，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。對于腸胃外給藥，應將無菌液體載體用于無菌液體形式的組合物中。
液體藥物組合物可通過例如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射而給藥，所述液體藥物組合物是無菌溶液或懸浮液。無菌溶液也可靜脈內(nèi)給藥。口服給藥則可以是液體或固體組合物形式。
藥物組合物優(yōu)選地是以單位劑量的形式，例如片劑，膠囊，粉劑，溶液，懸浮劑，乳劑，粒劑或栓劑。組合物以此類形式細分成含有適量活性成分的單位劑量；單位劑量形式可以是包裝的組合物，例如小包粉劑，小瓶，安瓿，含有液體的預填裝注射器或小藥袋。單位劑量形式可以是例如膠囊或片劑，或可以是包裝形式的合適數(shù)量的任意此類組合物。
為完全理解本說明書中的術(shù)語和縮寫，提供如下定義。
此處和所附權(quán)利要求中所用的單數(shù)形式，如果上下文沒有另外明確指示，均包括復數(shù)引用。由此，例如關于“一種拮抗劑”包括許多此類拮抗劑，而提到“一種化合物”則涉及一種或多種本領域已知的化合物及其同等物，等等。
短語“血管舒縮癥”，“血管舒縮不穩(wěn)定癥”和“血管舒縮失調(diào)”包括但不限于由體溫調(diào)節(jié)機能障礙等引起的熱潮(潮)，失眠，睡眠失調(diào)，情緒紊亂，易怒，過度排汗，盜汗，疲勞等等。
術(shù)語“熱潮”是本領域公認的術(shù)語，是指受試者體溫的急發(fā)性失調(diào)，典型地由突然的肌膚紅潮組成，通常伴有排汗。術(shù)語“熱潮”可與術(shù)語血管舒縮癥，血管舒縮不穩(wěn)定癥，血管舒縮機能障礙，盜汗，血管舒縮失調(diào)和潮熱互換使用。
此處使用的短語“具有去甲腎上腺素重攝取抑制劑活性的化合物”是指抑制通過中樞和/或周圍神經(jīng)系統(tǒng)和/或周圍系統(tǒng)的神經(jīng)元攝取去甲腎上腺素(NE)，從而改變NE水平的化合物，并且由EC50值或通過對人轉(zhuǎn)運蛋白特異性結(jié)合的NE攝取百分比的測量，所述化合物具有SERT∶NET活性的選擇性比例至少約1∶1。優(yōu)選地，SERT∶NET的選擇性比例不超過約1000∶1。優(yōu)選地，SERT∶NET的選擇性比例大于約2∶1。更優(yōu)選地，SERT∶NET的選擇性比例大于約5∶1。更優(yōu)選地，SERT∶NET的選擇性比例大于約10∶1。在替換性實施方案中，SERT∶NET的比例大于約10∶1至小于約500∶1，優(yōu)選為小于約300∶1。
此處使用的短語“具有5-羥色胺重攝取抑制劑活性的化合物”是指抑制通過中樞和/或周圍神經(jīng)系統(tǒng)和/或周圍系統(tǒng)的神經(jīng)元攝取5-羥色胺，從而增加5-羥色胺水平的化合物。
此處使用的短語“具有雙重NRI/SRI活性的化合物”是指具有5-羥色胺重攝取抑制劑和去甲腎上腺素重攝取抑制劑的雙重活性的單一化合物。此處使用的具有雙重活性的化合物是雙重作用化合物。
說明書中的縮寫對應于如下量度，技術(shù)，屬性或化合物單位“min”指分鐘，“h”指小時，“μL”指微升，“mL”指毫升，“mM”指毫摩爾濃度，“M”指摩爾濃度，“mmole”指毫摩爾，“cm”指厘米，“SEM”指平均標準誤差，“IU”指國際單位。“Δ℃”和ΔTST指在納洛酮(naloxone)誘導熱潮之前使15分鐘基線TST歸一化，尾部肌膚溫度的變化?！癊D50值”指導致觀測情況或效果有50％緩解的劑量(50％平均最大終點)。
“尾部肌膚溫度”縮寫為TST。
“去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白”縮寫為NET。
“人去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白”縮寫為hNET。
“5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白”縮寫為SERT。
“人5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白”縮寫為hSERT。
“去甲腎上腺素重攝取抑制劑”縮寫為NRI。
“選擇性去甲腎上腺素重攝取抑制劑”縮寫為SNRI。
“5-羥色胺重攝取抑制劑”縮寫為SRI。
“選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑”縮寫為SSRI。
“去甲腎上腺素”縮寫為NE。
“5-羥色胺”縮寫為5-HT。
“皮下”縮寫為sc。
“腹膜內(nèi)”縮寫為ip。
“口服”縮寫為po。
本公開內(nèi)容的上下文中將采用許多術(shù)語。此處使用的術(shù)語“治療”包括預防性(例如預防劑)，治療性或緩解性的治療，此處使用的術(shù)語“處理”也包括預防性，治療性或緩解性的治療。
“治療有效量”是指以某一劑量并經(jīng)必要的時間段可達到期望結(jié)果的有效用量。特別地，“治療有效量”指能增加患血管舒縮癥的受試者的去甲腎上腺素水平，以部分或完全補償甾醇利用度的缺乏的化合物或化合物的組合物的用量。在本發(fā)明中，激素水平的改變將影響所需化合物的用量。例如，絕經(jīng)前狀態(tài)由于激素水平高于絕經(jīng)期狀態(tài)，因而所需化合物水平較低。
可以理解，對于不同患者，本發(fā)明組分的治療有效量不僅隨所選定的特定化合物、組分或組合物，給藥途徑，以及組分(單獨或與一種或多種藥物組合)在個體內(nèi)引起所期望的反應的能力而改變，而且還隨諸如疾病狀態(tài)或待緩解的狀況嚴重度，激素水平，年齡，性別，個體重量，患者所處狀態(tài)，以及待治療的病情的嚴重度，對特定患者的并行藥物治療及其后的特殊飲食等因素而改變，以及隨本領域人員能辨別的其他因素而改變，合適劑量的最終決定權(quán)在主治醫(yī)生?？蓪┝糠桨高M行調(diào)整，以提供改進的治療反應。治療有效量還指組分的任何毒性或有害效果均被治療有益效果超出的用量。
優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物以某一劑量給藥并持續(xù)一段時間，使得與治療開始之前相比，熱潮的數(shù)量得到減少。與治療之前的熱潮的嚴重程度相比，此種治療對于減少仍存在的任何熱潮的總嚴重程度或強度分布也有益處。
例如，對于正經(jīng)受任意數(shù)量的熱潮的患者，施用具有NRI活性的化合物或SRI與NRI活性化合物的組合，優(yōu)選劑量為從約0.1毫克/天至約200毫克/天，更優(yōu)選為從約1毫克/天至約100毫克/天，最優(yōu)選為從約1毫克/天至約50毫克/天，持續(xù)足夠的時間，以使熱潮或諸如熱潮的數(shù)量和/或嚴重度減少和/或基本消除。
此外，可將具有NRI活性的化合物與具有腎上腺素能α2受體拮抗劑活性的化合物共同給藥，優(yōu)選劑量為從約0.1毫克/天至約300毫克/天，更優(yōu)選為從約1毫克/天至約200毫克/天，最優(yōu)選為從約1毫克/天至約100毫克/天，持續(xù)足夠的時間，以使熱潮或諸如熱潮的數(shù)量和/或嚴重度減少和/或基本消除。
此處的術(shù)語“組分”，“化合物的組合物”，“化合物”，“藥物”，“藥理學活性劑”，“活性劑”或“藥劑”可互換使用，是指當施用于受試者(人體或動物)時，可通過局部和/或全身作用而誘導出所期望的藥理學和/或生理學效應的一種或多種化合物或其組合物。此處的組分可單獨含有NRI活性，或含有NRI和SRI活性的組合。本發(fā)明的組分可基本不含有SRI活性，或表現(xiàn)出NRI活性而基本不存在SRI活性。此外，本發(fā)明的化合物可含有NRI活性與腎上腺素能α2受體拮抗劑活性的組合。
此處的術(shù)語“組分”，“藥物”，“藥理學活性劑”，“活性劑”或“藥劑”可互換使用，是指當施用于生物體(人體或動物)時，可通過局部和/或全身作用而誘導出所期望的藥理學和/或生理學效應的一種或多種化合物或其組合物。此處的組分可含有去甲腎上腺素重攝取抑制活性或者5-羥色胺重攝取抑制活性與去甲腎上腺素重攝取抑制活性的結(jié)合。此外，此處的組分可含有去甲腎上腺素重攝取抑制活性與腎上腺素能α2受體拮抗劑活性的結(jié)合。
術(shù)語“調(diào)節(jié)”指增強或抑制生物學活性或過程的功能性質(zhì)的能力，例如受體結(jié)合或信號傳導的活性。此類增加或抑制可能伴隨特定事件的發(fā)生而出現(xiàn)，例如信號轉(zhuǎn)導通路的活化，和/或可能僅出現(xiàn)于特定細胞類型中。調(diào)節(jié)子旨在含有任意化合物，例如抗體，小分子，肽，寡肽，多肽或蛋白質(zhì)，優(yōu)選為小分子或肽。
此處使用的術(shù)語“抑制劑”指抑制或減少特異活性的任意試劑，所述活性例如5-羥色胺重攝取活性或去甲腎上腺素重攝取活性。
術(shù)語“抑制劑”旨在含有對優(yōu)選為人的哺乳動物去甲腎上腺素重攝取或5-羥色胺重攝取和去甲腎上腺素重攝取兩者顯示出部分或完全競爭和/或抑制效應的任意化合物，例如抗體，小分子，肽，寡肽，多肽或蛋白質(zhì)，優(yōu)選為小分子或肽，由此使去甲腎上腺素重攝取或5-羥色胺重攝取和去甲腎上腺素重攝取兩者的一些或全部生物學效應得以減少或阻斷，優(yōu)選為減少。
在本發(fā)明中，NRIs，SRIs，NRI/SRIs和腎上腺素能α2受體拮抗劑可以可藥用鹽的形式制備。此處使用的術(shù)語“可藥用鹽”指由可藥用的非毒性酸制得的鹽，包括無機鹽和有機鹽。合適的非有機鹽包括無機和有機酸的鹽，所述無機或有機酸例如乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟腦磺酸，檸檬酸，乙烯磺酸，富馬酸，葡糖酸，谷氨酸，氫溴酸，鹽酸，羥乙磺酸，乳酸，蘋果酸，馬來酸，扁桃酸，甲烷磺酸，粘酸，硝酸，雙羥萘酸，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，對-甲苯磺酸等等。特別優(yōu)選為鹽酸，氫溴酸，磷酸和硫酸的鹽，最優(yōu)選為鹽酸鹽。
此處使用的“給藥”，指直接施用本發(fā)明的化合物或組合物，或者施用在體內(nèi)會生成相同量的活性化合物或物質(zhì)的前藥，衍生物或類似物。
本發(fā)明包括NRIs，SRIs，NRI/SRIs和腎上腺素能α2受體拮抗劑的前藥。此處使用的“前藥”指在體內(nèi)通過代謝手段(例如水解)可轉(zhuǎn)化成NRIs，SRIs，NRI/SRIs和腎上腺素能α2受體拮抗劑的化合物。本領域中已知有各種形式的前藥，例如Bundgaard編輯的“Design ofProdrugs”，Elsevier(1985)；Widder等編輯的“Methods in Enzymology”第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等編輯的“Design andApplication of Prodrugs，Textbook of Drug Design and Development”第5章，113-191(1991)；Bundgaard等，Journal of Drug Deliver Reviews，1992，81-38；Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，1988，77285et seq.；以及Higuchi和Stella編輯的“用作新型藥物傳送體系的前藥”，American Chemical Society(1975)中所述。
在本發(fā)明中，NRIs，SRIs，NRI/SRIs和腎上腺素能α2受體拮抗劑可以可藥用鹽的形式而制備，包括有機酸鹽和無機物。優(yōu)選的是NRIs的酸加成鹽。
另外，本發(fā)明的化合物可以非溶劑化及溶劑化形式與可藥用的溶劑一起存在，所述可藥用的溶劑例如水，乙醇等。通常，認為溶劑化形式與非溶劑化形式對本發(fā)明是等效的。
根據(jù)本發(fā)明，供使用的藥物組合物含有去甲腎上腺素重攝取抑制劑，或者5-羥色胺重攝取抑制劑與去甲腎上腺素重攝取抑制劑，或者其可藥用的鹽，并連同有可藥用載體。組合物可含有一種或多種去甲腎上腺素重攝取抑制劑，或者一種或多種的5-羥色胺重攝取抑制劑與去甲腎上腺素重攝取抑制劑作為活性成分，并連同一種或多種可藥用載體。
根據(jù)本發(fā)明，供使用的藥物組合物含有去甲腎上腺素重攝取抑制劑，或者腎上腺素能α2受體拮抗劑與去甲腎上腺素重攝取抑制劑，或者其可藥用的鹽，并連同有可藥用載體。組合物可含有一種或多種去甲腎上腺素重攝取抑制劑，或者一種或多種的腎上腺素能α2受體拮抗劑與去甲腎上腺素重攝取抑制劑作為活性成分，并連同一種或多種可藥用載體。
本發(fā)明的一些化合物可含有手性中心，此類化合物可以立體異構(gòu)體(即對映異構(gòu)體)的形式存在。本發(fā)明包括所有此類立體異構(gòu)體以及其任意的混合物，包括消旋混合物。立體異構(gòu)體的消旋混合物以及基本純的立體異構(gòu)體處于本發(fā)明范圍之內(nèi)。此處使用的術(shù)語“基本純”指相對于其他可能的立體異構(gòu)體，所期望的立體異構(gòu)體至少約90摩爾％，更優(yōu)選為至少約95摩爾％，最優(yōu)選為至少約98摩爾％。優(yōu)選的對映異構(gòu)體可通過本領域人員已知的任意方法從消旋混合物分離出來，所述已知的任意方法包括高效液相色譜(HPLC)和手性鹽的生成和結(jié)晶化，或者通過此處描述的方法而制備。例如參見Jacques等，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等，Tetrahedron，332725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds，(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions，第268頁(E.L.Eliel編輯，University of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。
根據(jù)本發(fā)明，供使用的藥物組合物含有單一的NRI，NRI/SRI或者NRI與至少一種腎上腺素能α2受體拮抗劑的組合，或者其可藥用的鹽，并連同有可藥用載體。組合物可含有一種或多種NRI(s)，一種或多種的NRI和SRI，一種或多種NRI/SRI(s)或者一種或多種的NRI和腎上腺素能α2受體拮抗劑作為活性成分，并連同一種或多種可藥用載體。
術(shù)語“組合治療”指施用兩種或多種治療劑或化合物，以治療本公開內(nèi)容中所述的醫(yī)治狀況或紊亂，例如熱潮，出汗，體溫調(diào)節(jié)相關狀況或紊亂或其他。此類施用包括將這些治療劑或化合物以相同方式共同施用，例如以具有NRI/腎上腺素能α2受體拮抗劑活性的單一化合物形式，或者以各自具有NRI，SRI或腎上腺素能α2受體拮抗劑活性的多種獨立化合物形式。另外，此類施用還包括以并行方式使用每一種類型的治療劑。任一情況下，治療方案均能提供藥物組合在治療此處描述的狀況或紊亂中的有益效果。
給藥途徑可以是將活性去甲腎上腺素重攝取抑制劑或5-羥色胺重攝取抑制劑與去甲腎上腺素重攝取抑制劑有效轉(zhuǎn)運至合適或所期望的作用位點的任意途徑，例如口、鼻、肺、透皮的諸如被動或離子滲入傳遞，或者是腸胃外途徑，例如直腸、團注(depot)、皮下、靜脈內(nèi)、尿道、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、眼用溶液或軟膏。此外，去甲腎上腺素重攝取抑制劑與5-羥色胺重攝取抑制劑可并行或同時給藥。
術(shù)語“受試者”或“患者”指可以本發(fā)明的組合物和/或方法治療的包括人在內(nèi)的動物。如無特別指代性別，術(shù)語“受試者”或“患者”旨在既指雄性也指雌性。相應地，術(shù)語“患者”包含可從血管舒縮失調(diào)的治療或預防中獲益的任意哺乳動物，例如人類，特別地如果哺乳動物是雌性，則任意地可以是絕經(jīng)前、絕經(jīng)期或絕經(jīng)后階段。此外，術(shù)語患者包含包括人在內(nèi)的雌性動物，并且對于人，則不僅是年長已過絕經(jīng)期的婦女，還包括子宮切除或由于其他原因雌激素產(chǎn)生受抑制的婦女，例如長期服用皮質(zhì)類固醇的婦女，患有Cushing氏綜合癥或生殖腺發(fā)育不全的婦女。然而，術(shù)語“患者”并不旨在限于婦女。
術(shù)語“過早絕經(jīng)”或“人為絕經(jīng)”指可發(fā)生于40歲前的由于未知原因而致的卵巢衰竭。這可能與抽煙，高海拔生活或營養(yǎng)狀況不良有關。人為絕經(jīng)可由卵巢切除術(shù)，化學治療，骨盆輻射或損傷卵巢血液供應的任何方法而引起。
術(shù)語“絕經(jīng)前”指絕經(jīng)期之前，術(shù)語“絕經(jīng)期”指在絕經(jīng)過程中，術(shù)語“絕經(jīng)后”指絕經(jīng)之后?！奥殉睬谐g(shù)”指一側(cè)或雙側(cè)卵巢的摘除，并可根據(jù)Merchenthaler等，Maturitas，1998，30(3)307-316而完成。
“副作用”指采用試劑或措施所致目的之外的其他后果，例如除施用藥物所希求獲益的作用外，由藥物產(chǎn)生的尤其是對組織或器官系統(tǒng)的不利影響。例如在單獨使用高劑量NRIs或NRI/SRI化合物的情況下，術(shù)語“副作用”可指諸如嘔吐，惡心，出汗和熱潮的此類狀況(Janowsky等，Journal of Clinical Psychiatry，1984，45(10Pt 2)3-9)。
實施例本發(fā)明進一步由如下實施例詳細說明，如無另外聲明，其中所有等份和百分比均以重量計并且度數(shù)為攝氏度。應當理解，這些實施例雖然指代了本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，但僅僅是以舉例方式給出。從上面的討論和這些實施例，本領域人員可明確本發(fā)明的基本特性，并且可對本發(fā)明作各種改變和修正以使其適應各種用途和狀況，而不會偏離本發(fā)明的主旨和范圍。
通用方法試劑萬拉法新(venlafaxine)和O-去甲基-萬拉法新(DVS-233或ODV)可按US-A-4,535,186中所述制備。去郁敏(Desipramine)可按US-A-3,454,554中所述制備。瑞波西汀(Reboxetine)可按美國專利公布號2002/0107249中所述制備。1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]環(huán)己醇(外消旋)，R-1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]環(huán)己醇，S-1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]環(huán)己醇，1-[1-(3-氯苯基)-2-二甲氨基]乙基]環(huán)己醇，1-[1-(3-氯-苯基)-2-哌嗪-1-基-乙基]-環(huán)己醇和1-[2-(二甲氨基)-1-(3-三氟甲苯基)乙基]環(huán)己醇可按US-A-4,826,844(哌嗪衍生物)或US-A-4,535,186(二甲氨基衍生物)中所述制備。如下試劑可從市場購買氟西汀(fluoxetine)(Sigma，St.Louis，MO)，嗎啡生物堿顆粒(Murty Pharmaceuticals，Lexington，KY)，阿替美唑(atipamezole)(Pfizer，NY，NY)，克他命(ketamine)(Phoenix Pharmaceutical，Belmont，CA)，以及納洛酮(Naloxone)(Research Biochemicals International，St.Louis，MO)。
服藥所有劑量均基于mg/kg制備。化合物溶解于無菌水，0.25％吐溫/甲基纖維素或2.0％吐溫/甲基纖維素，并經(jīng)皮下(sc)或腹膜內(nèi)(ip)注射，以如下劑量使用萬拉法新(venlafaxine)((1，8，10，20和40mg/kg)，ODV(1，10，30和60mg/kg)，氟西汀(fluoxetine)(10，20，60mg/kg)，去郁敏(desipramine)(0.01，1.0，10和30mg/kg)，瑞波西汀(reboxetine)(0.01，1.0，10，30和60mg/kg)，R-1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]環(huán)己醇(30mg/kg，ip)，R-1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]環(huán)己醇，(30mg/kg，ip)，S-1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]環(huán)己醇，(30mg/kg，ip)，1-[1-(3-氯-苯基)-2-哌嗪-1-基-乙基]-環(huán)己醇(30mg/kg，ip)，1-[1-(3-氯苯基)-2-(二甲氨基)乙基]環(huán)己醇(30mg/kg，sc)，1-[2-(二甲氨基)-1-(3-三氟甲苯基)乙基]環(huán)己醇(30mg/kg，sc)，和阿替美唑(atipamezole)(1mg/kg)?？怂?Ketamine)(Ketaject，Phoenix Pharmaceuticals，Belmont，CA)以40mg/kg劑量經(jīng)肌內(nèi)注射于后肢，所述劑量確定具有輕微鎮(zhèn)靜作用，但不會引起尾部肌膚溫度的改變。
動物從供貨商(Taconic，Germantown，NY)獲取切除卵巢的Sprague-Dawley大鼠(180-220g)，并于12小時亮/暗周期下單獨安置于維持在25℃下的室內(nèi)。對動物提供標準鼠食和水，隨意食用。
嗎啡依賴模型每天對切除卵巢的大鼠注射一次介質(zhì)，持續(xù)8-9天，以使應激反應最小化，然后在試驗日施用化合物。服藥的第4天，通過將兩個緩釋嗎啡顆粒(75mg/顆粒)經(jīng)皮下植入背部肩胛區(qū)域，從而誘導出嗎啡依賴性。該模型是基于已確定的嗎啡依賴納洛酮(naloxone)誘導的熱潮范例，所述熱潮范例可由雌激素治療而逆轉(zhuǎn)(Katovich等，Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine，1990，193(2)129-35)。植入后4到6天，以阿片拮抗劑(納洛酮(naloxone))誘導出嗎啡的停止給藥，從而引起TST的瞬時增加。在典型實驗中，注射納洛酮(naloxone)之前40至60分鐘，對大鼠施用最后劑量的試驗化合物。以克他命(ketamine)使大鼠略微鎮(zhèn)靜，將連至MacLab數(shù)據(jù)獲取系統(tǒng)的熱敏電阻綁定至尾巴的底部。對尾巴肌膚溫度連續(xù)監(jiān)控35分鐘以建立基線溫度。隨后施用納洛酮(naloxone)，并另外測量35-60分鐘的TST(總記錄時間70-95分鐘)。
遙測模型該模型由之前報道的描述晝夜TST模式的雌激素調(diào)節(jié)的規(guī)程修正而得(Berendsen等，2001)。在24小時階段中，未經(jīng)閹割的周期大鼠在活躍(黑暗)階段TST減少，而在非活躍(光亮)階段TST保持增加。對于OVX大鼠，TST在整個24小時階段均增加，由此TST在活躍階段的通常減少消失了，從而檢測到在活躍階段化合物恢復TST降低的能力。將溫度和物理活性發(fā)送器(PhysioTel TA10TA-F40，DataSciences International)經(jīng)皮下植入背部肩胛區(qū)域，并將溫度探針的末端經(jīng)皮下埋植入尾巴底部2.5厘米深處。經(jīng)7天的恢復階段后，在研究的剩余時間里持續(xù)記錄TST讀數(shù)。每5分鐘從每一動物采集尾部肌膚溫度讀數(shù)，其數(shù)值經(jīng)10秒抽樣階段而獲得。試驗日前一天，通過將12小時活躍(黑暗)階段記錄的溫度讀數(shù)進行平均，從而計算每一動物的平均基數(shù)TST。在這些研究中，在動物黑暗周期開始前約1小時對其服藥。
統(tǒng)計分析為了分析嗎啡依賴大鼠中納洛酮(naloxone)誘導的TST變化，所有的數(shù)據(jù)均采用對“治療”和“時間”的雙因子重復測量ANOVA進行分析。對模型進行擬合，以測試治療組之間的應答是否存在顯著差別。將納洛酮(naloxone)給藥指定為計時零點，然后每5分鐘時間間隔進行數(shù)據(jù)分析。對最初的三個讀數(shù)進行平均，并作為基線TST得分。所有數(shù)據(jù)均以ΔTST方式分析(每一時間點的TST減去基線)。將各治療組中在每一時間點處的多重比較(LSD p-值)用于分析。當觀察到TST最大變化時，通過對施用納洛酮(naloxone)后15分鐘的峰值應答時間處的統(tǒng)計差別進行評測，從而確定熱潮減輕的效力。采用定制的應用四參數(shù)邏輯模型的SAS-excel(SAS Institute，Cary，NC)應用程序確定ED50值。在ΔTST上完成邏輯劑量的轉(zhuǎn)換。將最大紅潮(施用納洛酮(naloxone)后15分鐘的ΔTST)用于分析中，最小紅潮鎖定于零時刻。ED50值報告為使納洛酮(naloxone)誘導的熱潮減輕50％的試驗化合物劑量。Biometrics Department(Wyeth Research，Collegeville，PA)的統(tǒng)計學家開發(fā)了定制的JMP應用程序。
在遙測模型中，采用每一大鼠計算的每小時TST值而對化合物恢復TST正常低下的能力評測進行分析，所述每小時TST值通過整個記錄時間中，對每5分鐘獲得的12個溫度讀數(shù)進行平均而得到。在遙測模型中，執(zhí)行雙因子重復測量ANOVA來分析ΔTST。用于分析的模型是ΔTST＝GRP(組)+HR(小時)+GRP*HR+基線。由此，報告的最小均方是預期的平均值，就好比兩組具有相同的基線值。每小時GRP*HR樣品的事后(post-hoc)試驗是每小時各組之間差別的t-試驗。為了保險起見，如果p值＜0.025則認為結(jié)果無顯著性。所有的分析均采用SAS PROC MIXED(SAS，Carey，NC)來完成。
實施例1在血管舒縮不穩(wěn)定的臨床前模型中，NRIs在緩解血管舒縮不穩(wěn)定中的效果采用通用方法部分中嗎啡依賴大鼠模型內(nèi)所述的方法，不同之處在于在施用納洛酮(naloxone)之前1小時，對大鼠皮下注射介質(zhì)(無菌水)或去郁敏(desipramine)，所述去郁敏可按美國專利公布號2002/0107249中所述制備，溶解于無菌水中并以0.1，1.0，10和30mg/kg給藥(圖3A)。在最大熱潮處(施用納洛酮(naloxone)后15分鐘；Δ℃，平均+SEM)去郁敏劑量依賴地減輕了納洛酮(naloxone)誘導的熱潮。
對大鼠皮下注射介質(zhì)(無菌水)或去郁敏(desipramine)(溶解于無菌水中并以10mg/kg給藥)(圖3B)。在OVX誘導體溫調(diào)節(jié)障礙的遙測模型中，TST隨時間的改變(Δ℃，平均+SEM)證明去郁敏(desipramine)顯著減少了整個活躍階段時長中的TST(圖3B)。結(jié)果分析表明，在血管舒縮不穩(wěn)定的大鼠模型中，10mg/kg和30mg/kg劑量的去郁敏(desipramine)能夠分別減輕90.4％和96.7％的納洛酮(naloxone)誘導的熱潮。另外，NRI化合物可用來恢復正常的體溫調(diào)節(jié)，如OVX誘導體溫調(diào)節(jié)機能障礙的遙測模型中所述。
采用通用方法部分中嗎啡依賴大鼠模型內(nèi)所述的方法，不同之處在于在施用納洛酮(naloxone)之前1小時，對大鼠皮下注射介質(zhì)(無菌水)或瑞波西汀(reboxetine)，所述瑞波西汀可按US-A-4,229,449中所述制備，溶解于無菌水中并以0.01，1.0，10，30和60mg/kg給藥(圖3C)。在最大熱潮處(施用納洛酮(naloxone)后15分鐘；Δ℃，平均+SEM)瑞波西汀劑量依賴地減輕了納洛酮(naloxone)誘導的熱潮。
采用通用方法部分中嗎啡依賴大鼠模型內(nèi)所述的方法，不同之處在于對大鼠皮下注射介質(zhì)(無菌水)，瑞波西汀(reboxetine)(按美國專利公布號2002/0107249 A1中所述制備，溶解于無菌水中并以0.01，1.0，10，30和60mg/kg給藥)或1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]環(huán)己醇(按US-A-4,826,844中所述制備，溶解于無菌水中并以7.5，15，30mg/kg給藥)。在嗎啡依賴的大鼠模型中，TST隨時間的改變(Δ℃，平均)表明瑞波西汀(reboxetine)(圖3D)和1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]環(huán)己醇(圖3E)均劑量依賴地減輕了納洛酮(naloxone)誘導的熱潮。此結(jié)果表明以NRIs增加NE水平可緩解血管舒縮不穩(wěn)定。
采用通用方法部分中嗎啡依賴大鼠模型內(nèi)所述的方法，不同之處在于在施用納洛酮(naloxone)之前1小時，對大鼠腹膜內(nèi)注射介質(zhì)(0.25％吐溫/甲基纖維素)或1-[1-(3-氯苯基)-2-(二甲氨基)乙基]環(huán)己醇(WY-781)和1-[2-(二甲氨基)-1-(3-三氟甲苯基)乙基]環(huán)己醇(WY-867)(根據(jù)US-A-4,535,186制備，溶解于0.25％吐溫/甲基纖維素中，并以30mg/kg給藥)(圖3F)。在最大熱潮處(施用納洛酮(naloxone)后15分鐘；Δ℃，平均+SEM)兩種化合物均劑量依賴地減輕了MD模型中納洛酮(naloxone)誘導的熱潮。
實施例2NRI結(jié)合SRI對血管舒縮不穩(wěn)定的緩解作用采用通用方法部分中嗎啡依賴大鼠模型內(nèi)所述的方法，不同之處在于在施用納洛酮(naloxone)之前1小時，對大鼠皮下注射介質(zhì)(無菌水)，去郁敏(desipramine)(按US-A-3,454,554中所述制備，溶解于無菌水中并以0.1，1.0，10mg/kg給藥)或氟西汀(fluoxetine)(Sigma，溶解于無菌水中，以10，30，60mg/kg給藥)，或者10mg/kg的氟西汀(fluoxetine)與如上所列劑量遞增的去郁敏(desipramine)的組合。
在最大熱潮處(施用納洛酮(naloxone)后15分鐘；Δ℃，平均+SEM)，去郁敏(desipramine)劑量依賴地減輕了MD模型中納洛酮(naloxone)誘導的熱潮，但是導致了評估線的輕微傾斜(實線，圖4)。評估線的輕微傾斜是具有多位點相互作用的化合物的特點。因而，采用不減輕納洛酮(naloxone)誘導的熱潮的氟西汀(fluoxetine)劑量，以確定NE和5-HT系統(tǒng)之間是否存在相互作用。在10mg/kg氟西汀(fluoxetine)存在下，去郁敏(desipramine)劑量應答曲線的評估線的傾斜轉(zhuǎn)變?yōu)樽匀籗形曲線，從而指示了單一位點作用。這些數(shù)據(jù)表明，在飽和濃度的氟西汀(fluoxetine)存在下，去郁敏(desipramine)僅通過NE系統(tǒng)而作用。在氟西汀(fluoxetine)存在下，雖然去郁敏(desipramine)(1mg/kg)的ED50值并沒有改變，但最大有效劑量向左移動。此結(jié)果表明NRI化合物(去郁敏(desipramine)，(10mg/kg))減輕了納洛酮(naloxone)誘導的熱潮，并且當與5-羥色胺重攝取抑制劑(SRI)氟西汀(fluoxetine)(10mg/kg)共同給藥時，其效力得到顯著增加。因而，NRI和SRI化合物共同給藥(例如去郁敏(desipramine)+氟西汀(fluoxetine))對治療熱潮更有效。
實施例3具有雙NRI/SRI活性的化合物對血管舒縮不穩(wěn)定的緩解作用采用通用方法部分中嗎啡依賴大鼠模型內(nèi)所述的方法，不同之處在于在施用納洛酮(naloxone)之前1小時，對大鼠皮下注射介質(zhì)(無菌水)，萬拉法新(venlafaxine)(溶解于無菌水中并以1.0，10，20，40mg/kg給藥)或者DVS-233(溶解于無菌水中并以1.0，10，30，60mg/kg給藥)。萬拉法新(venlafaxine)和DVS-233如US-A-4,535,186中所述合成。在最大熱潮處(施用納洛酮(naloxone)后15分鐘；Δ℃，平均+SEM)，萬拉法新(venlafaxine)劑量依賴地(ED50值＝15+7mg/kg)減輕了納洛酮(naloxone)誘導的熱潮(圖5A)。在最大熱潮處(施用納洛酮(naloxone)后15分鐘；Δ℃，平均+SEM)，DVS-233劑量依賴地(ED50值＝30+3mg/kg)減輕了納洛酮(naloxone)誘導的熱潮(圖5B)。
圖5C和5D的方法如通用方法部分中遙測模型內(nèi)所述。對大鼠皮下注射介質(zhì)(無菌水)，萬拉法新(venlafaxine)(溶解于無菌水中并以15mg/kg給藥)或DVS-233(溶解于無菌水中并以60mg/kg給藥)。在遙測模型中，TST隨時間的改變(Δ℃，平均+SEM)證明萬拉法新顯著并瞬時降低了活躍階段中的TST(圖5C)。在遙測模型中，TST隨時間的改變(Δ℃，平均+SEM)證明DVS-233顯著并瞬時減少了活躍階段中的TST(圖5D)。結(jié)果表明，作為雙重作用的SRI/NRI，萬拉法新(venlafaxine)和DVS-233有效緩解了血管舒縮不穩(wěn)定。結(jié)果表明雙重作用的化合物通過經(jīng)由NRI組分調(diào)節(jié)NE系統(tǒng)，從而緩解血管舒縮不穩(wěn)定。
采用通用方法部分中嗎啡依賴大鼠模型內(nèi)所述的方法，不同之處在于在施用納洛酮(naloxone)之前1小時，對大鼠皮下注射介質(zhì)(無菌水)，萬拉法新(venlafaxine)的R-對映異構(gòu)體(R-萬拉法新，按US-A-4,535,186中所述合成，溶解于無菌水中，并以0.3，1.0，10，30mg/kg給藥)，萬拉法新(venlafaxine)的S-對映異構(gòu)體(S-萬拉法新，按US-A-4,535,186中所述合成，溶解于無菌水中，并以1.0，10，30，60mg/kg給藥)，O-去甲基萬拉法新的R-對映異構(gòu)體(R-ODV，按US-A-4,535,186中所述合成，溶解于無菌水中，并以1.0，10，30，60mg/kg給藥)，ODV的S-對映異構(gòu)體(S-ODV，按US-A-4,535,186中所述合成，溶解于無菌水中，并以1.0，10，30，60mg/kg給藥)，或者帕羅西汀(paroxetine)(按US-A-4,535,186中所述合成，溶解于無菌水中，并以0.5，5.0，15，30mg/kg給藥)。在最大熱潮處(施用納洛酮(naloxone)后15分鐘；Δ℃，平均+SEM)，R-萬拉法新劑量依賴地(ED50＝8.3+3mg/kg)減輕了納洛酮(naloxone)誘導的熱潮(圖5E)。在最大熱潮處(施用納洛酮(naloxone)后15分鐘；Δ℃，平均+SEM)，S-萬拉法新劑量依賴地(ED50＝10.9+3mg/kg)減輕了納洛酮(naloxone)誘導的熱潮(圖5F)。在最大熱潮處(施用納洛酮(naloxone)后15分鐘；Δ℃，平均+SEM)，R-ODV劑量依賴地(ED50＝14.4+13mg/kg)減輕了納洛酮(naloxone)誘導的熱潮(圖5G)。在最大熱潮處(施用納洛酮(naloxone)后15分鐘；Δ℃，平均+SEM)，S-ODV劑量依賴地(ED50＝13.3+8mg/kg)減輕了納洛酮(naloxone)誘導的熱潮(圖5H)。在最大熱潮處(施用納洛酮(naloxone)后15分鐘；Δ℃，平均+SEM)，帕羅西汀(paroxetine)劑量依賴地(ED50＝22.3+11mg/kg)減輕了納洛酮(naloxone)誘導的熱潮(圖5J)。對于R-萬拉法新，S-萬拉法新，R-ODV，S-ODV和帕羅西汀(paroxetine)，基于其對NE系統(tǒng)或NE轉(zhuǎn)運蛋白系統(tǒng)的活性而選擇所用劑量。結(jié)果表明，對于均具有雙重SIR/NRI活性的R-萬拉法新，S-萬拉法新，R-ODV，S-ODV和帕羅西汀(paroxetine)，它們均能有效緩解熱潮。結(jié)果表明具有雙重活性的化合物通過增加NE/5-HT平衡由此增加NE傳送，從而使血管舒縮不穩(wěn)定緩解。
實施例4去郁敏(desipramine)對腎上腺素能α2受體拮抗劑誘導的血管舒縮不穩(wěn)定的作用采用通用方法部分中所述的方法，不同之處在于對大鼠皮下注射介質(zhì)(無菌水)，阿替美唑(atipamezole)鹽酸鹽(選擇性的腎上腺素能α2受體拮抗劑)(Pfizer，NY，NY，溶解于無菌水中，以0.3mg/kg給藥)，去郁敏(desipramine)(溶解于無菌水中并以1mg/kg給藥)或者阿替美唑(atipamezole)與去郁敏(desipramine)的結(jié)合。在注射納洛酮(naloxone)之前55分鐘施用阿替美唑(atipamezole)，而去郁敏(desipramine)則在注射納洛酮(naloxone)之前40分鐘給藥(圖6)。
納洛酮(naloxone)給藥之后TST的變化(Δ℃，平均)證明，單獨施用阿替美唑(atipamezole)的大鼠與介質(zhì)治療的大鼠無顯著區(qū)別(圖6)。單獨施用去郁敏(desipramine)使納洛酮(naloxone)誘導的熱潮減輕了約50％，而與阿替美唑(atipamezole)結(jié)合施用則使記錄的效果增加。由去郁敏(desipramine)與阿替美唑(atipamezole)結(jié)合使記錄的效果增加可推斷，血管舒縮不穩(wěn)定中涉及到腎上腺素能α2受體。此外，這些數(shù)據(jù)表明，與腎上腺素能α2受體拮抗劑組合給藥時，去郁敏(desipramine)的效力得到增加。
實施例5對人一元胺攝取轉(zhuǎn)運蛋白的功能性攝取活性細胞系和培養(yǎng)試劑如Pacholczyk，T.，R.D.Blakely，和S.G.Amara，Nature，1991，350(6316)350-4中所述，將穩(wěn)定轉(zhuǎn)染有人hNET的MDCK-Net6細胞培養(yǎng)于含有高葡萄糖DMEM(Gibco，Cat.No.11995)，10％FBS(水解，加熱滅活，US Bio-Technologies，Lot FBD1129HI)和500μg/mlG418(Gibco，Cat.No.10131)的生長培養(yǎng)基中。以300,000細胞/T75燒瓶進行細胞鋪板，細胞每星期拆分兩次。從ATCC(Cat.No.HTB-144)購得JAR細胞系(人胚胎絨膜癌)。將細胞培養(yǎng)于含RPMI 1640(Gibco，Cat.No.72400)，10％FBS(Irvine，Cat.No.3000)，1％丙酮酸鈉(Gibco，Cat.No.1136)和0.25％葡萄糖的生長培養(yǎng)基中。以250,000細胞/T75燒瓶進行細胞鋪板，每星期拆分兩次。對于所有的分析，均將細胞鋪板于Wallac 96孔無菌平板中(PerkinElmer，Cat.No.3983498)。
去甲腎上腺素(NE)攝取分析第一天，將細胞以3000細胞/孔鋪板于生長培養(yǎng)基中，然后保存于細胞恒溫箱(37℃，5％二氧化碳)中。第二天，以含有0.2mg/ml抗壞血酸和10μM優(yōu)降靈(pargyline)的200μl分析緩沖液(25mM HEPES；120mM NaCl；5mM KCl；2.5mM CaCl2；1.2mM MgSO4；2mg/ml葡萄糖(pH 7.4，37℃))替換生長培養(yǎng)基。加入化合物之前，將含有細胞與200μl分析緩沖液的培養(yǎng)皿于37℃下平衡10分鐘。于DMSO(10mM)中制備去郁敏(desipramine)的儲備溶液，并傳送至含有細胞的三重孔，使最終試驗濃度為1μM。從這些孔得到的數(shù)據(jù)用來定義非特異性的NE攝取(最小NE攝取)。于DMSO(10mM)中制備試驗化合物，并根據(jù)試驗范圍(1-10,000nM)稀釋于分析緩沖液中。將25微升的分析緩沖液(最大NE攝取)或試驗化合物直接加入至含有細胞的200μl分析緩沖液的三重孔。將分析緩沖液中的細胞與試驗化合物在37℃下溫育20分鐘。將稀釋于分析緩沖液(120nM最終分析濃度)中的[3H]NE以25μl的等份量遞送至每一孔，并將平板溫育5分鐘(37℃)，以開始NE攝取。通過從平板輕倒出上清液而使反應終止。以200μl分析緩沖液(37℃)對含有細胞的平板洗滌兩次，以除去游離的放射性配體。然后將平板倒置，干燥2分鐘，然后使其復位并另外風干10分鐘。將細胞裂解于25μl的0.25N NaOH溶液中(4℃)，置于搖桌上并劇烈振搖5分鐘。細胞裂解后，將75μl的閃爍混合物加入至每一孔，并以薄膜帶密封平板。將平板重新置于搖桌上，劇烈振搖最少10分鐘，以確保有機溶液和水溶液的充分分配。將平板于Wallac Microbeta計數(shù)器(PerkinElmer)中計數(shù)，以采集原始的每分鐘計數(shù)數(shù)據(jù)。
5-羥色胺(5-HT)攝取分析采用JAR細胞系用于5-HT功能性重攝取的方法，由以前的文獻報道修改而得。Prasad，P.D.等，Placenta，1996，17(4)201-7。第一天，將細胞以15,000細胞/孔鋪板于含有生長培養(yǎng)基(RPMI 1640及10％FBS)的96孔板中，然后保存于細胞恒溫箱(37℃，5％二氧化碳)中。第二天，以星形孢菌素(staurosporine)(40nM)刺激細胞以增加5-HT轉(zhuǎn)運蛋白的表達。第三天，于分析前2小時將細胞從細胞恒溫箱中移出，并保持在室溫下使生長培養(yǎng)基平衡至周圍環(huán)境氧濃度。隨后，以含有0.2mg/ml抗壞血酸和10μM優(yōu)降靈(pargyline)的200μl分析緩沖液(25mM HEPES；120mM NaCl；5mM KCl；2.5mM CaCl2；1.2mM MgSO4；2mg/ml葡萄糖(pH 7.4，37℃))替換生長培養(yǎng)基。于DMSO(10mM)中制備帕羅西汀(paroxetine)的儲備溶液，并遞送至含有細胞的三重孔，使最終試驗濃度為1μM。從這些孔得到的數(shù)據(jù)用來定義非特異性的5-HT攝取(最小5-HT攝取)。于DMSO(10mM)中制備試驗化合物，并根據(jù)試驗范圍(1-1,000nM)稀釋于分析緩沖液中。將25微升的分析緩沖液(最大5-HT攝取)或試驗化合物直接加入至含有細胞的200μl分析緩沖液的三重孔。將細胞與化合物在37℃下溫育10分鐘。將稀釋于分析緩沖液中的[3H]羥基色胺肌酐硫酸鹽以25μl等份量遞送至每一孔，至最終試驗濃度為15nM，以開始反應。將細胞與反應混合物于37℃下溫育5分鐘。通過輕倒出分析緩沖液而使反應終止。以200μl分析緩沖液(37℃)對細胞洗滌兩次，以除去游離的放射性配體。將平板倒置，干燥2分鐘，然后使其復位并另外風干10分鐘。隨后，將細胞裂解于25μl的0.25N NaOH溶液中(4℃)，置于搖桌上并劇烈振搖5分鐘。細胞裂解后，將75μl的閃爍混合物加入孔中，以薄膜帶密封平板并將平板重新置于搖桌上至少10分鐘。將平板于WallacMicrobeta計數(shù)器(PerkinElmer)中計數(shù)，以采集原始的每分鐘計數(shù)數(shù)據(jù)。
結(jié)果評價對每一實驗，均將從Wallac Microbeta計數(shù)器采集的每分鐘計數(shù)數(shù)值的數(shù)據(jù)流下載至Microsoft Excel統(tǒng)計應用程序中。采用MicrosoftExcel總分析表，應用如下公式進行計算以確定1μM的特異性NE攝取百分比(％SB)[NE重攝取的％SB(％SB)＝[(1-平均cpm對照孔-各個cpm藥孔)/(平均cpm對照孔-平均cpm非特異性孔)]×100]。采用Wyeth Biometrics Department編寫的雙面轉(zhuǎn)換邏輯劑量應答程序來計算EC50值。該統(tǒng)計程序采用代表最大結(jié)合或攝取(分析緩沖液)的孔的平均每分鐘計數(shù)值，和代表最小結(jié)合或攝取((1μM去郁敏(desipramine)(hNET)或1μM帕羅西汀(paroxetine)(hSERT))的孔的平均每分鐘計數(shù)值。在對數(shù)比例基礎上完成EC50值的估定，對最大和最小結(jié)合或攝取值之間的線進行擬合?；谧畲蠛妥钚〗Y(jié)合或攝取數(shù)值，所有的圖形數(shù)據(jù)表示均通過將每一數(shù)據(jù)點歸一化至平均百分比而產(chǎn)生。通過將每一實驗的原始數(shù)據(jù)進行匯集，并以一個實驗的方式對匯集的數(shù)據(jù)進行分析，從而計算出多重實驗所報告的EC50值。結(jié)果如表1中所示。
表1人一元胺攝取轉(zhuǎn)運蛋白的功能性攝取活性
當此處采用諸如分子量的物理屬性或者諸如化學通式的化學屬性的范圍時，其中范圍特異性實施方案的所有組合和亞組合均被包括在內(nèi)。
本文中引用或描述的每一專利，專利申請和公布的公開內(nèi)容，此處均以其全部引為參考。
本領域人員將會理解，可對本發(fā)明優(yōu)選實施方案作各種改變和修正，并且所作的此類改變和修正無需背離本發(fā)明主旨。因而，所附權(quán)利要求覆蓋了落入本發(fā)明真實主旨和范圍之內(nèi)的所有此類同等的改變。
權(quán)利要求
1.一種在需要的受試者中治療或預防血管舒縮癥的方法，包含如下步驟對所述受試者施用組合物，所述組合物含有治療有效量的至少一種去甲腎上腺素重攝取抑制劑或其可藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物具有低于約1,000∶1的SERT∶NET選擇性比例。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物具有高于約2∶1的SERT∶NET選擇性比例。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物具有高于約5∶1的SERT∶NET選擇性比例。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物具有高于約10∶1的SERT∶NET選擇性比例。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述去甲腎上腺素重攝取抑制劑選自馬普替林(maprotiline)；瑞波西汀(reboxetine)；norpramine，去郁敏(desipramine)；尼索西汀(nisoxetine)；阿托莫西汀(atomoxetine)；阿莫沙平(amoxapine)；多慮平(doxepin)；lofepramin；amitryptyline；1-[1-(3-氟苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]環(huán)己醇；1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]環(huán)己醇；1-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-[3-(三氟甲基)-苯基]乙基]環(huán)己醇；1-[1-(4-甲氧基苯基)-2-[4-甲基-1-哌嗪基]乙基]環(huán)己醇；1-[1-(3-氯苯基)-2-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]環(huán)己醇；1-[1-(3-甲氧基苯基)-2-[4-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙基]環(huán)己醇；1-[2-(3-氯苯基)1-哌嗪基]-1-[3-甲氧基苯基]乙基]環(huán)己醇；1-[2-[4-(6-氯-2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-1-[3-甲氧基苯基]乙基]環(huán)己醇；1-[2-[4-(苯甲基)]-1-哌嗪基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]環(huán)己醇；1-[1-(3-甲氧基苯基)-2-[4-[3-(三氟甲基)-苯基]-1-哌嗪基]乙基]環(huán)己醇；1-[1-(4-氟苯基)-2-[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]乙基]環(huán)己醇；1-[1-(3-甲氧基苯基)-2-[4-[3-(三氟甲基)-苯基]-1-哌嗪基]乙基]環(huán)戊醇；1-[1-(4-氟苯基)-2-[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]乙基]環(huán)己醇；1-[2-(二甲氨基)-1-(3-三氟甲苯基)乙基]環(huán)己醇；1-[1-(3-氟苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]環(huán)己醇；1-[1-(3-氯苯基)-2-(二甲氨基)乙基]環(huán)己醇；1-[2-二甲氨基]-1-(3-三氟甲苯基)乙基]環(huán)己醇；1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基-乙基]-環(huán)己醇；以及其組合和可藥用鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述去甲腎上腺素重攝取抑制劑是去郁敏(desipramine)或其可藥用鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述去甲腎上腺素重攝取抑制劑是1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]環(huán)己醇或其可藥用鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述去甲腎上腺素重攝取抑制劑是1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]環(huán)己醇的純對映異構(gòu)體。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物進一步含有治療有效量的至少一種5-羥色胺重攝取抑制劑或其可藥用鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中所述5-羥色胺重攝取抑制劑選自氟西汀(fluoxetine)，帕羅西汀(paroxetine)，舍曲林(Sertraline)，氟伏沙明(fluvoxamine)，及其組合和可藥用鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中所述去甲腎上腺素重攝取抑制劑和所述5-羥色胺重攝取抑制劑并行給藥。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物進一步含有治療有效量的至少一種腎上腺素能α2受體拮抗劑或其可藥用鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述去甲腎上腺素重攝取抑制劑和所述腎上腺素能α2受體拮抗劑并行給藥。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述去甲腎上腺素重攝取抑制劑和所述腎上腺素能α2受體拮抗劑同時給藥。
16.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述去甲腎上腺素重攝取抑制劑和所述腎上腺素能α2受體拮抗劑是單一化合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述腎上腺素能α2受體拮抗劑是選自如下的化合物阿替美唑(atipamezole)；2-[2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基]-4，4-二甲基-1，3-(2H，4H)-異喹啉二酮二鹽酸鹽(ARC239二鹽酸鹽)；2-[(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)甲基]-2，3-二氫-1-甲基-1H-異吲哚馬來酸酯(BRL 44408馬來酸酯)；BRL48962；BRL41992；SKF104856；SKF 104078；MK912；2-(2-乙基-2，3-二氫-2-苯并呋喃基)-4，5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽(益法羅辛(efaroxan)鹽酸鹽)；2-(1，4-苯并二噁烷-2-基)-2-咪唑啉鹽酸鹽(咪唑克生(idazoxan)鹽酸鹽)；2-(1-乙基-2-吲唑基)甲基-1，4-苯并二噁烷鹽酸鹽(咪洛克生(imiloxan)鹽酸鹽)；17α-羥基-20α-育亨烷-16β-羧酸，甲基酯鹽酸鹽(蘿芙素(rauwolscine)鹽酸鹽)；(8αR，12αS，13αS)-5，8，8α，9，10，11，12，12α，13，13α-去氫-3-甲氧基-12-(乙基磺?；?-6H-異喹啉并[2，1-Y][1，6]萘啶鹽酸鹽(RS 79948鹽酸鹽)；2-(2，3-二氫-2-甲氧基-1，4-苯并二喔星-2-基)-4，5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽(RX 821002鹽酸鹽)；8-[(2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-2-基)甲基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸-4-酮(螺沙群(spiroxatrine))；17α-羥基育亨烷-16α-羧酸甲酯鹽酸鹽(育亨賓鹽酸鹽)；及其組合和可藥用鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述腎上腺素能α2受體拮抗劑對腎上腺素能α2A受體具有選擇性。
19.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述腎上腺素能α2受體拮抗劑對腎上腺素能α2B受體具有選擇性。
20.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述腎上腺素能α2受體拮抗劑對腎上腺素能α2C受體具有選擇性。
21.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述腎上腺素能α2受體拮抗劑對腎上腺素能α2D受體具有選擇性。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述可藥用鹽是酸加成鹽。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述血管舒縮癥是熱潮。
24.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述受試者是人。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述人是女人。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中所述女人是絕經(jīng)前女人。
27.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中所述女人是絕經(jīng)期女人。
28.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中所述女人是絕經(jīng)后女人。
29.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述人是男人。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中所述男人是由自然、化學或手術(shù)而致男性更年期的男人。
31.一種藥物組合物，含有a.至少一種去甲腎上腺素重攝取抑制劑或其可藥用鹽；b.至少一種5-羥色胺重攝取抑制劑或其可藥用鹽；以及c.至少一種可藥用載體。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的藥物組合物，其中所述可藥用鹽是酸加成鹽。
33.根據(jù)權(quán)利要求31的藥物組合物，其中所述去甲腎上腺素重攝取抑制劑選自馬普替林(maprotiline)；瑞波西汀(reboxetine)；norpramine，去郁敏(desipramine)；尼索西汀(nisoxetine)；阿托莫西汀(atomoxetine)；阿莫沙平(amoxapine)；多慮平(doxepin)；lofepramin；amitryptyline；1-[1-(3-氟苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]環(huán)己醇；1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]環(huán)己醇；1-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-[3-(三氟甲基)-苯基]乙基]環(huán)己醇；1-[1-(4-甲氧基苯基)-2-[4-甲基-1-哌嗪基]乙基]環(huán)己醇；1-[1-(3-氯苯基)-2-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]環(huán)己醇；1-[1-(3-甲氧基苯基)-2-[4-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙基]環(huán)己醇；1-[2-(3-氯苯基)1-哌嗪基]-1-[3-甲氧基苯基]乙基]環(huán)己醇；1-[2-[4-(6-氯-2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-1-[3-甲氧基苯基]乙基]環(huán)己醇；1-[2-[4-(苯基甲基)]-1-哌嗪基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]環(huán)己醇；1-[1-(3-甲氧基苯基)-2-[4-[3-(三氟甲基)-苯基]-1-哌嗪基]乙基]環(huán)己醇；1-[1-(4-氟苯基)-2-[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]乙基]環(huán)己醇；1-[1-(3-甲氧基苯基)-2-[4-[3-(三氟甲基)-苯基]-1-哌嗪基]乙基]環(huán)戊醇；1-[1-(4-氟苯基)-2-[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]乙基]環(huán)己醇；1-[2-(二甲氨基)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]環(huán)己醇；1-[1-(3-氟苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]環(huán)己醇；1-[1-(3-氯苯基)-2-(二甲氨基)乙基]環(huán)己醇；1-[2-二甲氨基]-1-(3-三氟甲苯基)乙基]環(huán)己醇；1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基-乙基]-環(huán)己醇；及其組合和可藥用鹽。
34.根據(jù)權(quán)利要求31的藥物組合物，其中所述去甲腎上腺素重攝取抑制劑是去郁敏(desipramine)。
35.根據(jù)權(quán)利要求31的藥物組合物，其中所述去甲腎上腺素重攝取抑制劑是1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]環(huán)己醇。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的藥物組合物，其中所述去甲腎上腺素重攝取抑制劑是1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]環(huán)己醇的純對映異構(gòu)體。
37.根據(jù)權(quán)利要求31的藥物組合物，其中所述5-羥色胺重攝取抑制劑選自氟西汀(fluoxetine)，帕羅西汀(paroxetine)，舍曲林(Sertraline)，氟伏沙明(fluvoxamine)，及其組合和可藥用鹽。
38.一種藥物組合物，含有a.至少一種去甲腎上腺素重攝取抑制劑或其可藥用鹽；b.至少一種腎上腺素能α2受體拮抗劑或其可藥用鹽；c.至少一種可藥用載體。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的藥物組合物，其中所述可藥用鹽是酸加成鹽。
40.根據(jù)權(quán)利要求38的藥物組合物，其中去甲腎上腺素重攝取抑制劑選自馬普替林(maprotiline)；瑞波西汀(reboxetine)；norpramine，去郁敏(desipramine)；尼索西汀(nisoxetine)；阿托莫西汀(atomoxetine)；阿莫沙平(amoxapine)；多慮平(doxepin)；lofepramin；amitryptyline；1-[1-(3-氟苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]環(huán)己醇；1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]環(huán)己醇；1-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-[3-(三氟甲基)-苯基]乙基]環(huán)己醇；1-[1-(4-甲氧基苯基)-2-[4-甲基-1-哌嗪基]乙基]環(huán)己醇；1-[1-(3-氯苯基)-2-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]環(huán)己醇；1-[1-(3-甲氧基苯基)-2-[4-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙基]環(huán)己醇；1-[2-(3-氯苯基)1-哌嗪基]-1-[3-甲氧基苯基]乙基]環(huán)己醇；1-[2-[4-(6-氯-2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-1-[3-甲氧基苯基]乙基]環(huán)己醇；1-[2-[4-(苯基甲基)]-1-哌嗪基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]環(huán)己醇；1-[1-(3-甲氧基苯基)-2-[4-[3-(三氟甲基)-苯基]-1-哌嗪基]乙基]環(huán)己醇；1-[1-(4-氟苯基)-2-[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]乙基]環(huán)己醇；1-[1-(3-甲氧基苯基)-2-[4-[3-(三氟甲基)-苯基]-1-哌嗪基]乙基]環(huán)戊醇；1-[1-(4-氟苯基)-2-[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]乙基]環(huán)己醇；1-[2-(二甲氨基)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]環(huán)己醇；1-[1-(3-氟苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]環(huán)己醇；1-[1-(3-氯苯基)-2-(二甲氨基)乙基]環(huán)己醇；1-[2-二甲氨基]-1-(3-三氟甲苯基)乙基]環(huán)己醇；1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基-乙基]-環(huán)己醇；及其組合和可藥用鹽。
41.根據(jù)權(quán)利要求40的藥物組合物，其中所述去甲腎上腺素重攝取抑制劑是去郁敏(desipramine)。
42.根據(jù)權(quán)利要求40的藥物組合物，其中所述去甲腎上腺素重攝取抑制劑是1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]環(huán)己醇。
43.根據(jù)權(quán)利要求42的藥物組合物，其中所述去甲腎上腺素重攝取抑制劑是1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]環(huán)己醇的純對映異構(gòu)體。
44.根據(jù)權(quán)利要求38的藥物組合物，其中所述腎上腺素能α2受體拮抗劑是選自如下的化合物阿替美唑(atipamezole)；2-[2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基]-4，4-二甲基-1，3-(2H，4H)-異喹啉二酮二鹽酸鹽(ARC 239二鹽酸鹽)；2-[(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)甲基]-2，3-二氫-1-甲基-1H-異吲哚馬來酸酯(BRL 44408馬來酸酯)；BRL48962；BRL41992；SKF 104856；SKF 104078；MK912；2-(2-乙基-2，3-二氫-2-苯并呋喃基)-4，5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽(益法羅辛(efaroxan)鹽酸鹽)；2-(1，4-苯并二噁烷-2-基)-2-咪唑啉鹽酸鹽(咪唑克生(idazoxan)鹽酸鹽)；2-(1-乙基-2-吲唑基)甲基-1，4-苯并二噁烷鹽酸鹽(咪洛克生(imiloxan)鹽酸鹽)；17α-羥基-20α-育亨烷-16β-羧酸，甲基酯鹽酸鹽(蘿芙素(rauwolscine)鹽酸鹽)；(8αR，12αS，13αS)-5，8，8α，9，10，11，12，12α，13，13α-去氫-3-甲氧基-12-(乙基磺?；?-6H-異喹啉并[2，1-Y][1，6]萘啶鹽酸鹽(RS 79948鹽酸鹽)；2-(2，3-二氫-2-甲氧基-1，4-苯并二喔星-2-基)-4，5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽(RX 821002鹽酸鹽)；8-[(2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-2-基)甲基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸-4-酮(螺沙群(spiroxatrine))；17α-羥基育亨烷-16α-羧酸甲酯鹽酸鹽(育亨賓鹽酸鹽)；及其組合和可藥用鹽。
45.根據(jù)權(quán)利要求38的藥物組合物，其中所述腎上腺素能α2受體拮抗劑對腎上腺素能α2A受體具有選擇性。
46.根據(jù)權(quán)利要求38的藥物組合物，其中所述腎上腺素能α2受體拮抗劑對腎上腺素能α2B受體具有選擇性。
47.根據(jù)權(quán)利要求38的藥物組合物，其中所述腎上腺素能α2受體拮抗劑對腎上腺素能α2C受體具有選擇性。
48.根據(jù)權(quán)利要求38的藥物組合物，其中所述腎上腺素能α2受體拮抗劑對腎上腺素能α2D受體具有選擇性。
49.去甲腎上腺素重攝取抑制劑在制造用于預防或治療人體血管舒縮癥的藥劑中的用途。
50.去甲腎上腺素重攝取抑制劑結(jié)合5-羥色胺重攝取抑制劑在制造用于預防或治療人體血管舒縮癥的藥劑中的用途。
51.去甲腎上腺素重攝取抑制劑結(jié)合腎上腺素能α2受體拮抗劑在制造用于預防或治療人體血管舒縮癥的藥劑中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)去甲腎上腺素水平的化合物和化合物的組合物用于預防和治療諸如熱潮的血管舒縮癥的用途，所述血管舒縮癥由體溫調(diào)節(jié)機能障礙等引起。
文檔編號A61K31/13GK1705484SQ200380101535
公開日2005年12月7日 申請日期2003年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月15日
發(fā)明者達萊爾·科萊曼·迪克爾, 伊斯特萬·約瑟夫·梅爾肯塔勒, 利薩·利文撒爾, 金伯利·吉恩·賽普, 勞倫斯·托馬斯·歐康納 申請人:惠氏公司