專利名稱：：作為β-腎上腺素能受體激酶1抑制劑的吡唑并吡啶衍生物的制作方法作為P-腎上腺素能受體激酶1抑制劑的吡唑并吡吱^t生物交感神經(jīng)系統(tǒng)是心臟功能的重要調(diào)節(jié)系統(tǒng)，與衰竭心臟無(wú)力對(duì)應(yīng)激或損傷作出反應(yīng)有關(guān)。發(fā)生應(yīng)激時(shí)，兒茶酚胺(即交感神經(jīng)遞質(zhì)去曱腎上腺素和腎上腺激素腎上腺素)與心肌腎上腺素能受體(AR)結(jié)合。這些受體包括pi和(J2AR，它們通過(guò)與G蛋白偶聯(lián)并激活G蛋白來(lái)調(diào)節(jié)心臟功能，因此其屬于G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)的大型超家族。激動(dòng)劑與(5AR結(jié)合使受體發(fā)生構(gòu)象變化。這一構(gòu)象變化使PAR與膜結(jié)合G蛋白發(fā)生相互作用。這種相互作用導(dǎo)致G蛋白異三聚體解離為兩個(gè)組分，即Ga-亞基和GPi亞基。這兩個(gè)亞基都能調(diào)節(jié)細(xì)胞質(zhì)中的效應(yīng)蛋白，所述效應(yīng)蛋白又可調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信使分子的生成。在兒茶酚胺激活心肌PAR的情況中，特異性G蛋白Gs激活腺苷酸環(huán)化酶以在細(xì)胞內(nèi)生成cAMP，其增加心臟變時(shí)性和收縮力(Petrofski和Koch，J.Mol.Cell.Cardiol.2003，35，1167-1174)。PAR的同源性脫敏通過(guò)被稱為G蛋白偶聯(lián)受體激酶(GRK)的絲氨^/蘇氨酸激酶家族來(lái)進(jìn)行。迄今為止鑒定了七個(gè)GRK家族成員。其中兩個(gè)成員(GRK1或視紫紅激酶和GRK7)主要位于視網(wǎng)膜內(nèi)，而其它五個(gè)成員(GRK2-7)則普遍表達(dá)于多個(gè)組織、包括心臟中。GRK具有三域結(jié)構(gòu)，中心是催化結(jié)構(gòu)域，兩側(cè)是帶有特異性調(diào)節(jié)位點(diǎn)的氨基末端結(jié)構(gòu)域(NT)和羧基末端結(jié)構(gòu)域(CT)(Iaccarino和Koch，AssayandDrugDevelop.Technol.2003，1(2)，347-355)。Gpy亞基與細(xì)胞質(zhì)中GRK的CT結(jié)構(gòu)域之間的相互作用導(dǎo)致GRK向膜易位，其在膜上可使活化的受體磷酸化。G^與一段約100個(gè)氨基酸的序列發(fā)生結(jié)合，該序列是GRK2的CT結(jié)構(gòu)域中Pleckstrin同源(PH)結(jié)構(gòu)域的一部分。在激動(dòng)劑持續(xù)存在的情況下發(fā)生的脫敏稱為同源性脫敏作用，其不僅需要GRK,而且還需要另一種蛋白質(zhì)，即P-視紫紅抑制蛋白。P-視紫紅抑制蛋白在空間上阻止Gs與結(jié)合了卩AR的兒茶酚胺偶聯(lián)(Petrofski和Koch，J.Mol.Cell.Cardiol.2003，35，1167-1174)。脫敏可能是對(duì)于GPCR刺激產(chǎn)生的適應(yīng)性反應(yīng)，但脫敏也可能導(dǎo)致受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的病理缺失。重要的是，在人類的心力衰竭中，交感神經(jīng)系統(tǒng)的慢性激活會(huì)產(chǎn)生不良作用，可使心臟病理加速發(fā)展。兒茶酚胺對(duì)腎上腺素能受體的持續(xù)刺激導(dǎo)致選擇性P1AR下調(diào)(Bristow等，NewEngl.J.Med.1982，307(4)，205-211)。在人類心力衰竭的末期，GRK2mRNA和蛋白質(zhì)及其活性都升高約三倍，導(dǎo)致PAR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能障礙和衰竭心臟收縮力儲(chǔ)備的缺失(Ungerer等，Circulation1993，87，454-463)。此外，心肌缺血和高血壓都是心力衰竭的重要誘因，它們也都與GRK2水平升高有關(guān)(Petrofski和Koch，J.Mol.Cell.Cardiol.2003，35，1167-1174)。Rockman等(Nature2002，415，206-212)證實(shí)GRK2在心力衰竭的病理生理學(xué)中發(fā)揮重要作用。因此靶向的GRK2抑制是治療衰竭心臟的一種方法。除了慢性心力衰竭之外，GRK2抑制劑可能對(duì)于高血壓的治療也有一定價(jià)值，因?yàn)橐呀?jīng)在伴有p2AR介導(dǎo)的血管舒張功能受損的高血壓患者亞組的外周血淋巴細(xì)胞中證實(shí)了GRK2水平的升高。因?yàn)樵诟哐獕簜€(gè)體中，淋巴細(xì)胞中的piAR調(diào)節(jié)與血管平滑肌細(xì)胞中觀察到的piAR調(diào)節(jié)是類似的，因此，有人提出在這些淋巴細(xì)胞中觀察到的GRK2的上調(diào)是所研究的高血壓個(gè)體中p2AR介導(dǎo)的血管擴(kuò)張減弱的基礎(chǔ)(GrosR等，J.Clin.Invest.1997，99，2087-2093)。GRK2抑制劑還可用于治療心肌缺血，因?yàn)榭梢栽陂L(zhǎng)期缺氧的大鼠心肌中證明GRK2水平的升高，并且這種上調(diào)與p腎上腺素能受體刺激的環(huán)化酶活性的反應(yīng)減弱具有暫時(shí)相關(guān)性(Ungerer等，Circ.Res.1996，79，455-460)。在長(zhǎng)期用嗎啡處理的大鼠藍(lán)斑中可以檢測(cè)到GRK2水平升高，這一發(fā)現(xiàn)表明GRK2抑制劑可用于預(yù)防阿片成癮。GRK2活性的升高可能既補(bǔ)償中樞神經(jīng)系統(tǒng)阿片受體的過(guò)度刺激，又有助于阿片耐受的問(wèn)題(Terwilliger等，J.Neurochem1994，63，1983-1986)。WO2003054228(AxximaPharmaceuticalsAG)z〉開(kāi)了GRK2(以及其它蛋白質(zhì)激酶、金屬蛋白酶和磷酸酶)是對(duì)抗丙肝病毒(HCV)感染的醫(yī)學(xué)介入方法的潛在靶點(diǎn)。術(shù)語(yǔ)G蛋白偶聯(lián)受體激酶2(GRK2)和P-腎上腺素受體激酶1(PARK-1)作為同義詞使用。WO2004/076450描述了用作p38激酶抑制劑的6-雜環(huán)基或苯基取代的p比喳并p比^定4汙生物。WO03/068773描述了作為GSK-3抑制劑可用于各種適應(yīng)癥的吡唑并吡啶衍生物，其中6位任選地被(C3-Cs)環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基或芳基所取代。WO03/045949描述了作為GSK-3抑制劑的吡唑并吡咬衍生物，其中6位未被取代。WO95/34563和EP1149583—般性地描述了可用作CRF拮抗劑的吡唑并吡咬衍生物，其中的6位被(d-Ci)烷基、氟、氯、溴、碘、-CH2OH、-CH2OCH3、-0(C]rC3)烷基、-S(C廣C3)烷基或-S02(C廣C3)烷基取代。本發(fā)明涉及式(I)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽是H或(d-C6)烷基，其中(d-C6)烷基是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)OH、卣素或NH2基團(tuán)取代；且R2是苯基、(C3-do)環(huán)烷基或(C4-do)雜環(huán)基，其是未取代的或被l、2或3個(gè)獨(dú)立地選自于以下基團(tuán)的基團(tuán)取代其中1.2.(CVC6)鏈烯基，3.(CVC6)炔基，4.(d-C6)亞烷基-COOH，5.(d-C6)亞烷基-C(0)0國(guó)(d-C6)烷基，6.(C廣C6)亞烷基畫(huà)C(0)NH2，7.(d-C6)亞烷基-C(0)NH畫(huà)(C廣C6)烷基，8.(d醫(yī)C6)亞烷基-0-(d-C6)烷基，9.(C廣C6)亞烷基畫(huà)OH，10.(d-C6)亞烷基曙NH2，11.(C廣C6)亞烷基-NH-(C廣C6)烷基，12.(C廣C6)亞烷基-N[(C廣C6)烷基2，13.CN，14.COOH,15.C(0)0-(C廣C6)烷基，16.C(0)NH2，17.C(0)NH-(C廣C6)烷基，18.C(0)N[(C廣C6)烷基2,19.C(0)-(Ci-C6)烷基，20.鹵素，21.NH2，22.NH(d-C6)烷基，23.N[(C廣C6)烷基2,24.NH-C(0)畫(huà)(C廣C6)烷基，25.OH,26.0-(CVC6)烷基，27.0-(CVC6)鏈烯基，28.0-(QrC6)炔基，29.0誦(C廣C6)亞烷基-C(0)OH，30.0-(C廣C6)亞烷基-C(0)0-(d-C6)烷基，31.0-(d隱C6)亞烷基畫(huà)C(0)NH2，32.0-(C廣C6)亞烷基-C(0)NH-(d-C6)烷基，33.0-(C廣C6)亞烷基-OH,34.0-(C廣C6)亞烷基-0-(C廣C6)烷基，35.0國(guó)(C廣C6)亞烷基-NH2，36.0畫(huà)(C廣C6)亞烷基-NH-(d-C6)烷基，37.0-C(0)-(C廣C6)烷基，38.S-(C廣C6)烷基，39.S(0)2-(d-C4)烷基，40.(C6-Cio)芳基，41.(C4-d。)雜環(huán)基，42.(d-C6)亞烷基-(C6-d。)芳基，43.(C廣C6)亞烷基-(C4-do)雜環(huán)基，44.(d-C6)亞烷基-0-(C6-do)芳基，45.(C廣C6)亞烷基-0-(C4-do)雜環(huán)基，46.0-(C6-do)芳基，47.O-(Crdo)雜環(huán)基，48.0-(C廣C6)亞烷基-(C6-d。)芳基，49.0-(C廣C6)亞烷基-(C4-do)雜環(huán)基，其中基團(tuán)40至49中的(C6-do)芳基和(C4-do)雜環(huán)基是未取代的或被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自于OH、卣素、NH2、0-(C廣C6)烷基、(C廣C6)烷基、S(0)Hd-C4)烷基或(C3-do)環(huán)烷基的基團(tuán)取代；和/或在相鄰的位置上被式-0-(CH2)n-0-的基團(tuán)取代，其中n是l、2或3,且其中一個(gè)或多個(gè)氫原子可被閨素原子代替；且R3是H;(d-C6)烷基或0-(d-C6)烷基，其中(d-C6)烷基是未取代的或被OH、鹵素、NH2、NH(C廣C6)烷基或N[(d-C6)烷基2取代；或(C3-do)環(huán)烷基，其中(C3-do)環(huán)烷基是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代。術(shù)語(yǔ)(d-C4)烷基、(Q-C6)烷基或(d-C6)亞烷基應(yīng)理解為分別具有1、2、3或4個(gè)或1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的線性即直鏈或支鏈的烴基。當(dāng)烷基作為另一基團(tuán)的取代基時(shí)例如在烷氧基(O-烷基)、烷硫基(S-烷基)或-0(CH2)n-0-、烷氧基羰基或芳基烷基中時(shí)這一點(diǎn)也適用。烷基的實(shí)例有曱基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，所有這些基團(tuán)的正異構(gòu)體、異丙基、異丁基、l-曱基丁基、異戊基、新戊基、2，2-二甲基丁基、2-曱基戊基、3-曱基戊基、異己基、仲丁基、叔丁基或叔戊基。若非另外說(shuō)明，烷基可以被卣素取代一次或多次，即烷基可以是氟代烷基，例如全氟代烷基。鹵代烷基的實(shí)例有CF3和CH2CF3、OCF3、S-CF3、-0-(CF2)2-0-。鏈烯基是例如乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基(=烯丙基)、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基或1，3-戊二烯基。炔基是例如乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基(=炔丙基)或2-丁炔基。(C3-d。)環(huán)烷基是含有3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)辛基，其也可以被取代和/或是不飽和環(huán)烷基。不飽和的環(huán)烷基例如四氫萘基、環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基等可以通過(guò)任何碳原子連接。本文使用的術(shù)語(yǔ)烷基也包括環(huán)烷基取代的烷基，如環(huán)丙基甲基-、環(huán)丁基甲基-、環(huán)戊基甲基-、l-環(huán)丙基乙基-、1-環(huán)丁基乙基-、l-環(huán)戊基乙基-、2-環(huán)丙基乙基-、2-環(huán)丁基乙基-、2-環(huán)戊基乙基-、3-環(huán)丙基丙基-、3-環(huán)丁基丙基-等，這些基團(tuán)中的環(huán)烷基亞基以及非環(huán)基亞基可以是不飽和的和/或被取代的。當(dāng)然，環(huán)烷基必需含有至少三個(gè)碳原子，不飽和烷基必需含有至少兩個(gè)碳原子。因此，象(d-C4)-烷基這樣的基團(tuán)應(yīng)理解為包括飽和的非環(huán)(CVC4)-烷基、(C3-C4)-環(huán)烷基、環(huán)丙基曱基等基團(tuán)。(C6-dc)芳基是指單個(gè)芳環(huán)或包含兩個(gè)稠合的或通過(guò)其它方式連接的芳環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，例如苯基、萘基、聯(lián)苯基、四氫萘基、a-或p-四氫萘酮-、茚滿基或茚滿-l-酮基。苯基是優(yōu)選的(C6-do)芳基。(Crdo)雜環(huán)基是指4-10元的單環(huán)或二環(huán)系統(tǒng)，其除碳原子外還包含一個(gè)或多個(gè)雜原子，例如l、2、3或4個(gè)氮原子、l或2個(gè)氧原子、l或2個(gè)硫原子或不同雜原子的組合。例如，(V雜環(huán)基可含有5個(gè)碳原子和l個(gè)氮原子，如吡咬基或哌啶基。雜環(huán)基可以在任何位置鍵合，例如在l-位、2-位、3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或8-位。雜環(huán)基包括(l)芳族(Cs-do)雜環(huán)基[(C5-d。)雜芳基或(2)飽和的(C4-do)雜環(huán)基或(3)混合的芳族/飽和稠環(huán)(CVd。)雜環(huán)基。(C5-do)雜芳基是優(yōu)選的(C4-do)雜環(huán)基。合適的(C4-do)雜環(huán)基包括吖咬基、氮雜環(huán)丁烷、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并嗎啉基、苯并噻吩基、苯并噻吩、苯并嚅唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異嚅唑基、苯并異噻唑基、呼唑基、4aH-呼唑基、呼啉基、吹喃基、奮唑啉基、查啉基、4H-查溱基、會(huì)虔啉基、奎寧環(huán)基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫憂啉基、2H，6H-l，5，2-二瘞溱基、二氫呋喃并[2，3-b-四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、高嗎啉基、高哌嚷基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-P引唑基、吲咮啉基、P引溱基、p引咪基、3H-巧I哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基(苯并咪唑基)、異噻唑基、異喵唑基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、嗝二唑基、1，2，3-嚅二唑基、1，2，4-嚅二唑基、1，2，5-嚅二唑基、1，3,4J惡二唑基、嗝唑烷基、嚅唑基、哺唑烷基、嘧咬基、菲咬基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻漆基、吩噻哺基(phenoxathiinyl)、吩嚅嗪基、酞噪基、哌嚷基、哌啶基、脯氨酰基、蝶咬基、purynyl、吡喃基、吡溱基、吡唑烷基、p比峻啉基、吡唑基、鈦嚷基、他，定酮基、吡咬并嗜、唑基、吡，定并咪峻、p比咬并漆峻、p比p定基、吡"定基、嘧e定基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異會(huì)啉基、四氫奮啉基、6H-l，2，5-噻二溱基、瘞唑基、1，2,3-漆二哇基、1，2,4-蓉二唑基、1，2，5-漆二唑基、1，3，4-塞二唑基、噻吩基、三唑基、四唑基和站噸基。吡啶基代表2-，3-和4-吡咬基。噻吩基代表2-和3-噻吩基。呋喃基代表2-和3-呋喃基。還包括這些化合物的相應(yīng)的N-氧化物，例如l-氧基-2-、3-或4-吡咬基。(CVd。)雜環(huán)基上的自由碳原子或氮原子上可以攜帶取代基。優(yōu)選的(CrCn))雜環(huán)基是2-或3-噻吩基、2或3-呋喃基、l-、2-或3-吡咯基、l-、2-、4-或5-咪唑基、l-、3-、4-或5-吡哇基、1，2，3-三唑-1-、-4或-5-基、1，2,4-三哇-1-、-3或-5-基、1-或5-四唑基、2-、4-或5-嗜唑基、3畫(huà)、4-或5-異嗜唑基、1，2，3-^惡二唑-4或-5-基、1，2，4-嚅二唑-3或-5-基、1，3，4-喵二唑-2-基或-5-基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噢哇基、1,3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、2-、3-或4-吡咬基、2-、4-、5-或6-嗜咬基、3-或4-喊溱基、吡溱基、l-、2-、3-、4-、5-、6-或7-p引味基、l-、2-、4-或5-苯并咪唑基、l-、3-、4-、5-、6-或7-p引峻基、2-、3-、4-、5-、6-、7畫(huà)或8畫(huà)奮淋基、l-、3畫(huà)、4-、5-、6畫(huà)、7-或8曙異會(huì)啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-全唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、3-、5隱、6-、7-或8-唾喔啉基、l-、4陽(yáng)、5-、6-、7-或8-酞"秦基。還包括相應(yīng)的N-氧化物，例如l-氧基-2-、-3或-4-吡咬基。特別優(yōu)選的(Crdo)雜環(huán)基是2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、3-、4-或5-吡唑基和2-、3-或4-p比咬基。在單取代的苯基中，取代基可位于2位、3位或4位，優(yōu)選3位和4位。若苯基帶有兩個(gè)取代基，它們可位于2，3位、2,4位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。在帶有三個(gè)取代基的苯基中，取代基可位于2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3，4，5-位。以上關(guān)于苯基的陳述也相應(yīng)地適用于衍生于苯基的二價(jià)基團(tuán)，即，亞苯基，其可以是未取代或被取代的1，2-亞苯基、1，3-亞苯基或1，4-亞苯基。以上陳述也相應(yīng)地適用于芳基亞烷基中的芳基亞基?？稍诜蓟鶃喕蛠喭榛鶃喕湘と〈蛭幢蝗〈姆蓟鶃喭榛膶?shí)例有爺基、1-苯基亞乙基、2-苯基亞乙基、3-苯基亞丙基、4-苯基亞丁基、l-曱基-3-苯基-亞丙基。"鹵素"是指氟、氯、溴或碘。吡唑并吡咬取代模式按照IUPAC規(guī)則進(jìn)行編號(hào)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案是如下的式(I)化合物，其中Rj和R3具有上述定義；且R2是苯基或(C4-do)雜環(huán)基，其是未取代的或如上所述被取代。本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是如下的式(I)化合物或其生理學(xué)可接受的鹽，其中R！是H;R2是苯基或(C4-do)雜環(huán)基，其是未取代的或如上所述被取代，且R3是H;(d-C6)烷基，其是未取代的或被OH、鹵素、NH2、NH(d-C6)烷基或N[(d-C6)烷基2取代；或(C3-do)環(huán)烷基，其是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代。本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是如下的式(I)化合物或其生理學(xué)可接受的鹽，其中R，是H;R2是苯基或(C4-do)雜環(huán)基，其是未取代的或如上所述被取代；且R3是H。本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是如下的式(I)化合物或其生理學(xué)可接受的鹽，其中R,是H;R2是苯基或(Cs-d。)雜芳基，其是未取代的或如上所述被取代；且R3是H。本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是如下的式(I)化合物或其生理學(xué)可接受的鹽，其中Ri是H;R2是(CVdo)雜芳基，其是未取代的或如上所述#:取代，且R3是H。作為R2的優(yōu)選的(Cs-d。)雜芳基有苯并呋喃基、吲哚基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、p比噪基、嘧"定基、喹淋基、噻吩基、四唑基、三唑基、嗎啉、吡咯烷基、哌嚷基和哌啶基。特別優(yōu)選的是苯并呋喃基、吲咮基、呋喃基、吡咬基、吡咯基和吡喳基。更優(yōu)選的R2基團(tuán)是式(II)的(C5-do)雜芳基，X是N-R4或O,R4是H、(d-C4)烷基、(d-C4)鏈烯基、(d-C4)炔基、(d-C4)亞烷基-苯基或C(OHC廣Q)烷基；R5是1，H，2.(d-C4)烷基，3.(d-C4)鏈烯基，4.(CVC4)炔基，5.(d-C4)亞烷基-苯基，6.C(0)-(d-C4)烷基，7.COOH,8.C(0)0-(C廣C4)烷基，9.C(0)NH2,10.鹵素，11.OH,12.0-(d-C4)烷基，13.0-(CrC4)亞烷基-OH，14.0-(C廣C4)亞烷基-NH2，15.O-(d-C0亞烷基-O-(CrC4)烷基，16.0-(Q-C4)亞烷基-苯基，17.0-(d-C4)亞烷基-(Cs-C6)雜環(huán)基，18.0-(d-C4)亞烷基-C(0)OH，19.0-(C廣C4)亞烷基-C(0)0-(C廣C6)烷基，或20.0畫(huà)(C廣C4)亞烷基-C(0)NH2;m是l或2;或吹喃基；或吡咬基；或未取代或被(CrC6)烷基取代的吡咯基；或未取代或被苯基取代的吡唑基。本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是如下的式(I)化合物或其生理學(xué)可接受的鹽，其中R,是H;且R2是式(II)的(Cs-do)雜芳基，<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage20</formula>X是N-R4，R4是H、CH3、CH(CH3)2、千基、C(=0)CH3、CH2CH=CH2或CH2OCH，R5是H、CH3、OCH3、COOH、C(0)OCH3、C(0)NH2、O-千基、F、Cl、Br、OH、0(CH2)2OH、0(CH2)2OCH3、0(CH2)2NH2、OCH2C(0)OH、OCH2C(0)NH2、OCH2C(0)0-(叔丁基)、<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage20</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>或R2是吡#;或R2是呋喃基；或R2是式(VII)的吡咯基其中R8是H或(CVC6)烷基;或R2是式(VIII)的吡唑基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(Vlll)其中R9是苯基；且R3是H。式(I)化合物中存在的旋光碳原子可彼此獨(dú)立地具有R構(gòu)型或S構(gòu)型。式(I)的化合物可以以純對(duì)映體或純非對(duì)映體的形式存在或以對(duì)映體和/或非對(duì)映體混合物的形式存在，例如以外消旋物的形式存在。本發(fā)明涉及純對(duì)映體和對(duì)映體的混合物以及純非對(duì)映體和非對(duì)映體的混合物。本發(fā)明包括兩種或兩種以上式I的立體異構(gòu)體的混合物，而且本發(fā)明在混合物中包括立體異構(gòu)體的全部比例。當(dāng)式(I)的化合物可以以E或Z異構(gòu)體(或順?lè)串悩?gòu)體)存在時(shí)，則本發(fā)明包括純的E異構(gòu)體和純的Z異構(gòu)體以及各種比例的E/Z混合物。本發(fā)明還包括式(I)化合物的全部互變異構(gòu)形式。非對(duì)映體、包括E/Z異構(gòu)體可通過(guò)例如色譜法分離為單個(gè)異構(gòu)體。外消旋物可通過(guò)常規(guī)方法分離為兩個(gè)對(duì)映體，例如通過(guò)色譜法在手性相上分離，或例如通過(guò)將從旋光酸或堿獲得的非對(duì)映體鹽進(jìn)行結(jié)晶來(lái)拆分。也可以通過(guò)使用立體化學(xué)均一的原料或使用立體選擇性反應(yīng)來(lái)獲得立體化學(xué)上均一的式(I)化合物。式(I)化合物的生理學(xué)上可接受的鹽是生理學(xué)上可接受的無(wú)毒性的鹽，特別是藥學(xué)上可利用的鹽。含有酸性基團(tuán)例如羧基COOH的式(I)化合物的這種鹽有例如堿金屬鹽或堿土金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和鈞鹽，以及與生理學(xué)可接受的季銨離子如四甲基銨或四乙基銨形成的鹽，以及與氨和生理學(xué)可接受的有機(jī)胺如甲胺、二曱胺、三曱胺、乙胺、三乙胺、乙醇胺或三-(2-羥乙基)-胺形成的酸加成鹽。式(I)的化合物中含有的堿性基團(tuán)例如氨基或脒基可與例如無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，或與有機(jī)羧酸和磺酸如曱酸、乙酸、草酸、檸檬酸、乳酸、蘋(píng)果酸、琥珀酸、丙二酸、苯甲酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、甲磺酸或?qū)妆交撬嵝纬伤峒映甥}。本發(fā)明還包括含有例如兩個(gè)堿性基團(tuán)的式(I)化合物與一個(gè)或兩個(gè)酸當(dāng)量形成的酸加成鹽。式(I)化合物的鹽可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法制備，例如通過(guò)將式(I)的化合物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿在溶劑或稀釋劑中混合來(lái)制備，或通過(guò)陽(yáng)離子或陰離子交換從其它鹽制備。本發(fā)明還包括由于生理學(xué)耐受性差而不適合于直接用于藥物中但適合于例如用作進(jìn)一步化學(xué)修飾式(I)化合物的中間體或作為制備生理學(xué)可接受鹽的原料的式(I)化合物的所有的鹽。式(I)化合物的酸加成鹽中可能存在的所述酸的陰離子也是可能存在于其中含有一個(gè)或多個(gè)荷正電基團(tuán)的式(I)化合物中的陰離子，所述的荷正電基團(tuán)是例如三烷基銨取代基，即通過(guò)荷正電的N原子連接的式(烷基)3N的基團(tuán)，其代表R，或是雜環(huán)基團(tuán)中的季銨化的環(huán)氮原子。一般而言，若式(I)化合物含有一個(gè)或多個(gè)永久帶正電的基團(tuán)如三烷基銨，則式(I)化合物含有一個(gè)或多個(gè)生理學(xué)可接受的陰離子或陰離子等價(jià)物作為平衡離子。同時(shí)含有堿性基團(tuán)或帶正電的基團(tuán)和酸性基團(tuán)例如銨基和羧基的式(I)化合物也可以表現(xiàn)為兩性離子(甜菜堿)，這也同樣包含于本發(fā)明中。本發(fā)明還包括式(I)化合物的全部溶劑合物，例如水合物或醇加合物。本發(fā)明還包括式(I)化合物的衍生物和修飾物，例如前藥、保護(hù)形式和其它生理學(xué)可接受的衍生物(包括酸性基團(tuán)的酯和酰胺)，以及式(I)化合物的活性代謝物。由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)而以對(duì)映體形式出現(xiàn)的式(I)化合物可通過(guò)如下方法拆分為純對(duì)映體與對(duì)映體純的酸或堿形成鹽、手性固定相色譜法，或通過(guò)用手性對(duì)映體純化合物如氨基酸進(jìn)行衍生化，分離所形成的非對(duì)映體并除去手性輔助基團(tuán)。式(I)化合物可以游離形式分離，或者在存在酸性或堿性基團(tuán)時(shí)，將其轉(zhuǎn)化為生理學(xué)可接受的鹽。能夠成鹽的式(I)化合物(包括其立體異構(gòu)形式)的生理學(xué)可接受的鹽的制備以其本身已知的方式進(jìn)行。羧酸與堿性試劑如氬氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、醇鹽以及氨或有機(jī)堿例如三甲胺或三乙胺、乙醇胺或三乙醇胺或堿性氨基酸如賴氨酸、鳥(niǎo)氨酸或精氨酸形成穩(wěn)定的堿金屬鹽、堿土金屬鹽或任選取代的銨鹽。如果式(I)化合物含有堿性基團(tuán)，則可以使用強(qiáng)酸來(lái)制備穩(wěn)定的酸加成鹽。為此，合適的酸有無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)曱苯磺酸、4-溴苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、三氟甲磺酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸或三氟乙酸。因此，本發(fā)明還涉及用作藥物的式(I)化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和/或其前藥、式(I)化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和/或其前藥用于制備用于治療和預(yù)防'隄性心力衰竭、高血壓、心肌缺血和丙肝病毒(HCV)感染以及用于預(yù)防阿片成癮的藥物的用途。本發(fā)明還涉及含有有效量的至少一種式(I)化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和/或其前藥和可藥用載體即一種或多種可藥用的載體物質(zhì)(或溶々某)和/或添加劑(或賦形劑)的藥物組合物。藥物可例如以丸劑、片劑、漆膜片劑、包衣片劑、顆粒劑、硬明膠膠嚢劑和軟明膠膠嚢劑、溶液劑、糖漿劑、乳劑、混懸劑或氣溶膠混合物的形式口服施用。但是也可以例如以栓劑的形式經(jīng)直腸途徑施用，或例如經(jīng)靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下途徑以注射溶液劑或輸注溶液劑、微嚢、植入劑或棒劑的形式經(jīng)胃腸外途徑施用，或例如以軟膏劑、溶液劑或酊劑經(jīng)皮或局部施用，或例如以氣溶膠或鼻噴霧劑的形式經(jīng)其它途徑施用。本發(fā)明的藥物制劑以本領(lǐng)域技術(shù)人員本身已知的方法制備，除式(I)化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和/或其前藥之外，還使用可藥用的惰性無(wú)機(jī)載體物質(zhì)和/或有機(jī)載體物質(zhì)和/或添加劑。制備丸劑、片劑、包衣片劑和硬明膠膠嚢劑時(shí)，可能使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸及其鹽等。用于軟明膠膠嚢劑和栓劑的載體物質(zhì)有例如脂肪、蠟、半固體和液體多元醇、天然油或硬化油等。用于制備溶液劑例如注射溶液劑或乳劑或糖漿劑的合適的載體物質(zhì)有例如水、鹽水、醇、甘油、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖、植物油等。用于微嚢、植入劑或棒劑的合適的載體物質(zhì)有例如幾乙酸和乳酸的共聚物。藥物制劑通常含有約0.5至約90重量％的式(I)化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和/或其前藥?；钚猿煞质?I)化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和/或其前藥在藥物制劑中的量通常為約0.5至約1000mg，優(yōu)選約1至約500mg。除了活性成分式(I)化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和/或其前藥和載體物質(zhì)之外，藥物制劑還可以含有一種或多種添加劑例如填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、濕潤(rùn)劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、芳香劑、增稠劑、稀釋劑、緩沖劑、溶劑、助溶劑、用于獲得儲(chǔ)庫(kù)效應(yīng)的試劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、包衣劑或抗氧化劑。它們也可以含有兩種或多種式(I)化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和/或其前藥。當(dāng)藥物制劑含有兩種或多種式(I)化合物時(shí)，單個(gè)化合物的選擇可針對(duì)藥物制劑具體的全面藥理學(xué)特征。例如，高效力、作用時(shí)間短的化合物可以與低效力、作用時(shí)間長(zhǎng)的化合物組合。式(I)化合物的取代基選擇所允許的自由度，給控制化合物的生物學(xué)性質(zhì)和理化性質(zhì)留出了較大空間，因此允許選擇這種期望的化合物。此外，除了至少一種式(I)化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和/或其前藥之外，藥物制劑還可以含有一種或多種其它治療或預(yù)防活性成分。作為GRK2抑制劑，式(I)化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和/或其前藥通常適合于治療和預(yù)防其中GRK2或PARK-1活性發(fā)揮一定作用或其具有不期望程度的病癥，或通過(guò)抑制GRK2或[3ARK-1或降低其活性可產(chǎn)生有利影響的病癥，或醫(yī)師期望通過(guò)抑制GRK2或卩ARK-l或降低其活性來(lái)預(yù)防、減輕或治愈的病癥。當(dāng)使用式(I)化合物時(shí)，劑量可在常規(guī)的、醫(yī)師已知的很寬的范圍內(nèi)變化，并且應(yīng)適合于每個(gè)個(gè)體情況中的個(gè)體條件。例如，其取決于所使用的具體化合物、待治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、施用方式和時(shí)間、所治療病癥是急性還是慢性的或者是否是預(yù)防目的。適當(dāng)?shù)膭┝靠赏ㄟ^(guò)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域熟知的臨床方法來(lái)確定。一般而言，在體重約為75kg的成年人中獲得期望結(jié)果的每日劑量為約0.01至約100mg/kg，優(yōu)選約0.1至約50mg/kg，特別是約0.1至約10mg/kg，(每種情況中為每kg體重的mg數(shù))。日劑量可拆分成多個(gè)部分來(lái)施用，特別是在施用相對(duì)大量的情況下，例如拆分成2、3或4個(gè)部分。與通常一樣，依據(jù)個(gè)體的表現(xiàn)，可能有必要上調(diào)或下調(diào)所標(biāo)示的每日劑量。此外，式(I)化合物可用作制備其它化合物，特別是例如可通過(guò)引入取代基或修飾官能團(tuán)而從式(I)化合物獲得的其它藥學(xué)活性成分的合成中間體。式(I)化合物一般可根據(jù)以下方案制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>在第一條路線中，將R2-醛(n)、3-氨基吡唑(III)和含R3-的丙酮酸甲酯(IV)在酸、優(yōu)選乙酸的存在下在二氯乙烷(DCE)中混合，將混合物加熱至50-120°C、優(yōu)選60-100。C，隨后將反應(yīng)混合物氧化，優(yōu)選通過(guò)暴露于空氣進(jìn)行氧化，由此形成芳香族的lH-吡唑并[3,4-b]吡啶系統(tǒng)(VI)。另一條路線中，將R2-醛(11)、3-氨基吡唑(III)和含Rr的丙酮酸曱酉旨(V)在乙醇中混合并加熱至50-120。C、優(yōu)選60-100。C，隨后氧化，優(yōu)選通過(guò)暴露于空氣進(jìn)行氧化，得到lH-吡唑并[3，4-b吡啶酸衍生物(Vn)。酯裂解可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法例如使酯(VI)暴露于堿來(lái)進(jìn)行。制備方法的細(xì)節(jié)在各種標(biāo)準(zhǔn)參考書(shū)中給出，例如J.March,AdvancedOrganicChemistry,4thed.，JohnWiley&Sons,1992。其中R!是氫的式(I)的各酰胺可通過(guò)使酯(VI)與合適的試劑如氨的甲醇溶液反應(yīng)、或通過(guò)用Boc20活化羧酸衍生物(VII)并用NH4HC03處理所得的叔丁基酯來(lái)生成。若叔丁基酯在吡唑并吡啶的N1或N2位形成，則可通過(guò)用TFA處理將其除去。其中R是任選取代的(CVC6)烷基的式(I)化合物可通過(guò)各(CrC6)烷基-NH2衍生物(VIII)與(VII)在標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)試劑如DIC、二環(huán)己基碳二亞胺、EDC、HOBT等的存在下進(jìn)行偶聯(lián)而獲得。然后根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)程序，除去在偶聯(lián)反應(yīng)中所得的產(chǎn)品中可能仍然存在的保護(hù)基團(tuán)。例如，7板丁基保護(hù)基團(tuán)，特別是保護(hù)的脒基形式的叔丁氧基羰基可通過(guò)用三氟乙酸處理來(lái)脫保護(hù)，從而轉(zhuǎn)化為脒基。如已經(jīng)解釋的那樣，偶聯(lián)反應(yīng)后，官能團(tuán)也可從合適的前體基團(tuán)生成。此外，可根據(jù)已知方法將其轉(zhuǎn)化為式(I)化合物的生理學(xué)可接受的鹽或前藥。一般而言，對(duì)含有式(I)的終產(chǎn)物或中間體的反應(yīng)混合物進(jìn)行后處理，并且，如果需要，可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法將產(chǎn)物純化。例如，可以使用熟知的方法如結(jié)晶法、色語(yǔ)法或反相高效液相色鐠法(RP-HPLC)或其它基于例如化合物的大小、電荷或疏水性的分離方法純化合成的化合物。與此相似，熟知的方法如氨基酸序列分析、NMR、IR和質(zhì)i普(MS)可用于鑒定本發(fā)明的化合物。應(yīng)該理解，不顯著影響本發(fā)明各實(shí)施方案的活性的修改也包括在本文的公開(kāi)內(nèi)容之內(nèi)。相應(yīng)地，以下的實(shí)施例旨在舉例說(shuō)明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。縮寫(xiě)ACN乙腈anh.無(wú)水的cpd.化合物DIAD偶?xì)涠跛岫惐螪IC二異丙基碳二亞胺DMSO二甲亞砜Et20乙酸MeOH曱醇DMF二甲基曱酰胺DCM二氯甲烷DCE1，2-二氯乙烷叫當(dāng)量HPLC高效液相色譜r.t.室溫THF四氫呋喃TFA三氟乙酸薄層色譜h小時(shí)保留時(shí)間中間體的合成4-羥基-1-甲基-lH-吲咮-3-曱醛(I-1)步驟l:4-羥基-1-曱基-N-曱基-p引咮-3-曱醛的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>在劇烈攪拌下，向4-千氧基-lH-p引哚-3-甲醛(0.5g，2.0mmol)在無(wú)水DMF(8.0mL)中的溶液中加入曱基碘(0,148mL，2.40mmol)和碳酸鉀(0.552g，4.0mmo1)。然后在室溫下將該溶液攪拌36小時(shí)。蒸發(fā)溶劑得到白色固體。將固體溶于乙酸乙酯(100mL)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑得到淡灰色固體。將固體在Et20中研磨除去殘余的DMF，過(guò)濾得到產(chǎn)物，為淡灰色松散固體0.40g(收率75%);iHNMR(DMSOd6)3.85(s，3H)，5.35(s，2H)，6.9(dd1H)，7.20(m，2H)，7.40(m，3H)，7.55(m，2H)，8.1(s，1H),10.3(s,1H);MSm/e265(M+)。將步驟1中得到的化合物(0.5g，1.9mmol)溶于DCM(10mL)中，向溶液中加入48。/oHBr(3.0mL)。將溶液在室溫下攪拌過(guò)夜，蒸發(fā)溶劑得到深紫色固體。將粗產(chǎn)物在乙酸乙酯中研磨兩次，隨后減壓除去乙酸乙酯。粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法純化。條件0.75g粗化合物在25g快速色語(yǔ)級(jí)砝膠上；己烷/乙酸乙酯(50/50)。收集適當(dāng)?shù)募?jí)分，蒸發(fā)得到產(chǎn)物，為淡綠色固體，0.275g(收率82%)iHNMR(DMSOd6)3.85(s，3H，)，6.60(d，1H)，7.00(d，1H)，7.20(t，1H)，8.35(s，1H)，9.6(s，1H)，10.6(s，1H);MSm/e175(M+)。5-羥基-l-曱基-lH-吲咮-3-甲醛(I-2)在-10°C及攪拌下，在5分鐘內(nèi)，向5-甲氧基-1-甲基-/好-吲咮-3-甲醛的溶液(4.5g，23.8mmol，在150mlDCM中)中加入BBr3溶液(2MDCM溶液，60ml，5eq)。移去冷浴，將反應(yīng)混合物緩緩溫至室溫。用TLC(2%MeOH在DCM中的溶液)和LCMS(3.5h后，無(wú)原料剩余)監(jiān)測(cè)反應(yīng)。然后將反應(yīng)混合物降溫至-10。C，緩緩加入16mlMeOH。加入飽和NaHC03和/或4NNaOH將混合物的pH調(diào)至8。減壓除去有機(jī)溶劑，所得的水性混合物用乙酸乙酯(30mlx5)萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌(10mlxl),用步驟2:Mg2S04干燥，過(guò)濾并減壓干燥，得到標(biāo)題化合物，為4.06g紫色粉末(收率97%)，使用前不進(jìn)一步純化。LCMS(2-85%ACN/H20，在7min內(nèi)176.1(40%)。Rf0.11(2%MeOH的DCM溶液)。4-[2-(2-吡啶基氧基)乙基卜l-甲基-Zi7-吲哚-3-曱醛(I-3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>將88mg(0.5mmol)1-1、262mg(1mmol)PPJi3和123mg(lmmol)干燥2-吡啶基-l-乙醇在4ml干燥THF中的溶液和202mg(1mmol)DIAD在lml干燥THF中的溶液冷卻至-10。C并迅速混合。將溫度升至室溫，攪拌2小時(shí)。用LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)，蒸發(fā)并在HPLC上純化(RPYMC-PackODS-AM，AM12S05畫(huà)2520WT，S誦5um,12nm,梯度C/水(+0.1%TFA),10-100%，20min內(nèi)，10ml/min,UV檢測(cè)280nm)。將相關(guān)的級(jí)分冷凍干燥過(guò)夜。LCMS(2-85%ACN/H20):顯示MH+離子m/z=281(100%).收率90mg(64%)。5-(N-哌啶基乙氧基)-l-甲基-7好-吲哚-3-甲酪(I-4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>與1-3的制備相似，從88mg(0.5mmol)1-2和129mg(lmmol)2-(N-哌口定基)-乙醇開(kāi)始進(jìn)行制備，LCMS顯示MH+離子m/z=287(100%)。HPLC純化從HPLC/冷凍干燥得到65mg(收率45%)。3-(3-曱?；?l-甲基-lH-吲哚-5-基氧基甲基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(I-5)向醛1-2(400mg，2.3mmol)在DMF(10ml)中的溶液中，加入3-溴曱基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(760mg，2.7mmol)和N"，-叔丁基-民民，，]\，^，，^"-六甲基-亞氨基磷酸三酰胺(1.16ml,4.6mmol)。在100。C下加熱6小時(shí)后，蒸發(fā)，經(jīng)硅膠色諳法純化(乙酸乙酯己烷6:4)，蒸發(fā)至干得到350mg(收率21%)的標(biāo)題化合物，為固體。LC/MS(M+H)+373。2-(3-甲?；?l-甲基-111-吲味-5-基氧基)-乙酰胺(I-6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>將5-羥基-l-曱基-lH-P引咮-3-曱醛(I-2)(0.5g，2.86mmol)、2-溴-乙酰胺(0.43g，3.1mmol)和N，，，-叔丁基-N，N，N，,N，，N"，N，，-六曱基-亞氨基磷酸三酰胺(2.18mL，8.6mmol)在密封試管中溶于無(wú)水DMF(3mL)。然后將所得溶液密封，在120°C下加熱(通過(guò)LCMS監(jiān)測(cè))。反應(yīng)在3.5小時(shí)后結(jié)束。將混合物冷卻至室溫，加入20mL水，加入6NHC1至pH2-3。然后混合物用乙酸乙酯萃取(20mLx6)。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌(10mLx2)，用Mg2S04干燥，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物，為0.5g橙色粉末(粗收率76%,使用前不進(jìn)一步純化)。LCMS(2-85%ACN/H20，7min內(nèi))M+233.1(100%);95。/。純度(在220nM)。31實(shí)施例化合物的合成4-{4-[2-(2-吡啶基氧基)乙基1-1-曱基刁〃-吲哚基}-7-氮雜-吲唑-6-甲酰胺(實(shí)施例1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>步驟1:4_{4-2-(2-吡啶基氧基)乙基]-l-曱基-/仏吲哚基}-6-甲氧基羰基-7-氮雜-叼l唑的合成將86mg趁1-3(0.2mmo1)、18mg丙酉同酸甲酉旨(0.2mmol)和20mg3-氨l)在DCE(2ml，1%乙酸)中的溶液在密閉試管中在卯。C下加熱12小時(shí)，然后冷卻至室溫。減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物經(jīng)制備型HPLC分離(RPYMC畫(huà)PackODS-AM，AM12S05-2520WT，S畫(huà)5um，12nm，梯度ACN/7JC(+0.1%TFA),10-100%，在20min內(nèi)，10ml/min,UV檢測(cè)280nm)，粗收率32mg(39%)，將步驟1的粗產(chǎn)物溶于2ml7NNH3/MeOH中，密封并在80°C下加熱6小時(shí)，減壓除去溶劑。殘余物經(jīng)制備型HPLC純化(RPYMC-PackODS-AM，AM12S05畫(huà)2520WT，S-5um，12nm，梯度ACN〃K(+0.1%TFA)，10-100%，在20min內(nèi)，10ml/min,UV檢測(cè)280nm)，冷凍干燥后得到1mg純產(chǎn)物(l%總收率)。NMR(600MHz，DMSO-d6，SM一6425)5ppm:13.63(bs，1H)，8.41(d，/=5.0，1H)，8.23(s,1H)，8.09(s，1H)，7.97(bs，1H)，7.84(s,1H)，7.65(bs，1H)，7.52(m，lH)，7.23(m,lH)，7.19(dd,/=8.1,7,1Hz，1H)，7.14(d，/=8.1Hz，1H)，6.87(bd，1H)，6.71(d，/=7.1Hz，1H)，4.37(t，2H)，3.84(s，3H)，3.13(t，2H)。步驟2:LCMS(2-85%ACN/H20):顯示MH+離子m/z=413(100%),Rt=3.27。5-[(^哌啶基乙氧基)-1-曱基-/仏吲哚-3-基-7-氮雜-吲唑-6-甲酰胺(實(shí)施例2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>步驟l:5-(N-哌啶基乙氧基)-l-曱基-777-吲哚-3-基}-6-甲氧基羰基-7-氮雜-吲唑的合成與實(shí)施例1的步驟1相似，從65mg1-4開(kāi)始進(jìn)行制備。制備型HPLC純化得到17mg(收率18%)，將其用于下一步驟。與實(shí)施例1的步驟2相似，從17mg上述化合物開(kāi)始進(jìn)行制備。制備型HPLC純化得到7mg固體(收率7%)NMR(600MHz，DMSO-d6，SM6425)Sppnj:13.77(bs，1H)8.50(s，1H)，8.26(s，1H)，8.11(s，1H),8.00(bs，1H)，7.71(bs，1H)，7.56(d，/=9.0Hz1H),7.49(d，/=2.4Hz，1H)，7.07(dd，/=9.0,2.4Hz，1H)，4.36(t，2H)，3.90(s，3H)，3.40-3.58(m，6H)，1.58-1.75(m，6H)爭(zhēng)(LCMS主峰287mmu)。Rt=3.31。4-(1-甲基-5-(哌啶-3-基曱氧基)-lH-吲哚-3-基)-lH-吡唑并(3,4-b)吡啶-6誦曱酰胺(實(shí)施例3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>步驟l:4-(5-(叔-丁氧基羰基-哌啶-3-基曱氧基)-l-甲基-lH-吲哚-3-基)-lH-吡唑并(3，4-b)吡啶-6-甲酸甲酯)的合成向1-5(350mg，946umol)在DCE(4ml)中的溶液中加入1H-吡唑-3-基胺(83mg，1mmol)在DCE(4ml)中的溶液、丙酮酸甲酯(102mg，1mmol)在DCM(4ml)中的溶液和乙酸(500jLd)。將溶液在80。C下攪拌8小時(shí)，蒸發(fā)并經(jīng)制備型HPLC純化(含0.1%TFA的水溶液，使用梯度25-85%ACN，9分鐘)。蒸發(fā)至干得到108mg(收率22%)化合物，為固體。LC/MS(M+H)+520。步驟2:在70°C下，將步驟1獲得的產(chǎn)物(200mg，385pmol)用20ml7N氨在甲醇中的溶液處理3小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。將固體用50。/。TFA在DCM中的溶液(6ml)處理2小時(shí)，蒸發(fā)至干。經(jīng)制備型HPLC純化(含0.1%TFA的水溶液，使用梯度5-45%ACN，9分鐘)得到40mg(收率48%)產(chǎn)物，為固體。!H匪R600MHz(DMSO-d6)5(ppm):3.90(1H，m)，3.86(3H，s)，6.92(1H，d)，7.41(1H，s)，7.46(1H，d)，7.69(1H，s)，7.99(1H,m)，8.12(1H，s)，8.23(1H，s)，8.51(1H，s)，13.82(1H，s);NOE證實(shí)了結(jié)構(gòu)歸屬。LC/MS(M+H)+405。Rt=3.38。4-(1-甲基"J好-吲哚-3-基)-7/T-吲唑-6-甲酰胺(實(shí)施例4)步驟1:4-(1-甲基-7好-巧|咮-3-基)-/孖-吲唑-6-曱酸曱酯的合成將l-曱基-i/T-吲哚-3-甲醛(4mmol，0.636g)、丙酮酸曱酯(4mmol，0.361ml)和3-氨基吡唑(4mmol，0.388g)在DCE(12ml，1%乙酸)中的溶液在密封試管中在100。C下加熱17.5小時(shí)。然后將混合物降溫至室溫，減壓蒸發(fā)。隨后將10mlEt20加至殘余物中，將所得的沉淀過(guò)濾，用Et20(10mlx2)洗滌并干燥。將母液(濃縮至20mL)中形成的新沉淀濾出并再次洗滌。再進(jìn)行兩個(gè)循環(huán)后，得到0.8g粗產(chǎn)物。將所得溶液再次濃縮，加入10mlMeOH,將新沉淀濾出，用lmlEt20洗滌兩次。重復(fù)兩次后，可得到1.3g粗產(chǎn)物(LCMS:純度>90%@220nM)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。將70mg該粗產(chǎn)物進(jìn)一步用MS檢測(cè)的HPLC純化得到21mg純標(biāo)題化合物，為紅色粉末(LCMS主峰307mmu)。步驟2:將0.67g上述粗產(chǎn)物溶于7NNH3/MeOH(25ml)中，密閉并在70-80°C下加熱18小時(shí)。減壓除去溶劑。殘余物經(jīng)硅膠色譜法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到0.2g粗產(chǎn)物，經(jīng)MS啟動(dòng)的HPLC進(jìn)一步純化。最后得到7mg純化合物，(總收率10%)。匪R(600MHz，DMSO-d6)Sppnj:13.80(br，1H)，8.56(s，1H)，8.29(s，1H)，8.22(s，1H),8.13(s,1H)，8.00(d,/=8.1Hz，1H),7.73(s，1H)，7.62(d，/=8.1Hz，1H)，7.34(dd，/=8.1，8.1Hz,1H)，7.29(dd，/=8.1，8.1Hz，1H)，3.94(s，3H)，NOE實(shí)驗(yàn)(DMSO-d6)證實(shí)了結(jié)構(gòu)歸屬。(LCMS主峰292.2mmu)。Rt=4.10。4-(5-溴-lH-P引咮-3-基)-lH-吡唑并(3，4-b)吡咬-6-曱酰胺(實(shí)施例5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>向5-溴-lH-P引哚-3-甲醛(1220mg，5.4mmol)在干燥乙醇(18ml)中的溶液中加入丙酮酸(475mg，5.4mmol)在干燥乙醇(18ml)中的溶液。將混合物在80。C下加熱1小時(shí)，加入1H-吡唑-3-基胺(448mg，5.4mmol)在干燥乙醇(18ml)中的溶液。將反應(yīng)在80。C下加熱24小時(shí)，在室溫下暴露于空氣24小時(shí)，蒸發(fā)至干得到粗固體。將固體溶于吡P力乙酸乙酯l:l(60ml)，用碳酸氫銨(948mg，12mmol)和二碳酸二叔丁基酯(2.19g，12mmol)在室溫下處理16小時(shí)。然后將混合物蒸發(fā)至干，再溶于乙酸乙酯(100ml)，用水/鹽水(3x)洗滌，干燥(Na2S04)，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。固體用TFA(50。/。的DCM溶液)在室溫下處理2小時(shí)，小心地用Na2C03水溶液中和，用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2S04)，過(guò)濾，蒸發(fā)并經(jīng)硅膠色譜法純化(乙酸乙酯己烷8:2至純乙酸乙酯梯度洗脫)。然后將產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC色鐠法再次純化，用含0.1%TFA的水溶液，使用15-85%CAN的梯度(9分鐘)?？傻玫?.3mg(收率〈％)的產(chǎn)物，為固體。NMR(600MHz，DMSO-d6)5(ppm):7.37(d，1H)，7.51(d，1H)，7.63(s，1H)，8.01(s，1H)，8.09(s，1H),8.29(s，lH),8.48(s，1H),12.12(s,1H)，13.80(s1H)。NOE證實(shí)了結(jié)構(gòu)歸屬。LC/MS(M+H)+356。Rt=4.11。4-(4-甲基-lH-p引哚-3-基)-lH-吡唑并(3,4-b)吡啶-6-曱酰胺(實(shí)施例6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>與實(shí)施例5的制備相似，將4-曱基-lH-p引咮-3-曱醛(477mg，3mmol)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，得到llmg(收率1%)固體產(chǎn)物。醒R600MHz(DMSO-d6)Sppm:2.20(s，3H)，6.87(d,1H)，7.09(dd，1H)，7.33(d，1H)，7.71(s，1H)，7.72(s，1H)，7.78(s，1H)，8.01(s，1H)，8.12(s，1H)，11.72(s,1H)，13.79(s,1H);NOE證實(shí)了結(jié)構(gòu)歸屬。LC/MS(M+H)十292。Rt=3.86。4-(4,6-二曱氧基-l-曱基-1H-p引咮-3-基)-111-吡唑并(3,4-1))吡啶-6-曱酰胺(實(shí)施例7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>與實(shí)施例5相似，將4，6-二曱氧基-l-甲基-lH-吲咪-3-甲醛(657mg，3mmol)進(jìn)行轉(zhuǎn)化得到lmg(收率1%)的固體產(chǎn)物。LC/MS(M+H)+352。&醒R600MHz(DMSO-d6)5(ppm):3.71(s，3H)，3.79(s，3H)，3.82(s，3H)，6.32(s，1H)，6.68(s，1H)，7.59(s，1H)7.74(s，1H)，7，卯(s，1H)，8.11(s，1H)，8.23(s，1H)，13.66(s，1H);NOE證實(shí)了結(jié)構(gòu)歸屬。4-(5-氨基甲酰基曱氧基-l-甲基-li7-吲哚-3-基)-l/T-吡唑并[3，4-b吡吱-6-甲酰胺(實(shí)施例8)4-(5-氨基曱?；鶗跹趸?l-甲基-l好-吲哚-3-基)-lH-吡唑并[3，4-b吡，定-6-甲酸甲酯的合成將2-(3-甲?；?l-甲基-l/T-吲味-5-基氧基)-乙酰胺(I-6，粗品，~3mmol，0.7g)、丙酮酸曱酯(3mmol，0.3mL)、3-氨基吡唑(3mmol，0.29g)和Na2S04(無(wú)水的，0.5g)在DCE(10mL)中的混合物在劇烈攪拌下在密閉試管中在100。C下加熱17小時(shí)。然后，將混合物冷卻至室溫，減壓蒸發(fā)。然后將12mlH20、12mlDMF和15mlMeOH加至殘余物中。將混合物超聲5分鐘，再攪拌10分鐘。濾出所得沉淀，用H20(2mLx5)洗滌并干燥(0.3§)。用LCMS分析液相和沉淀，沉淀物包含大部分期望的標(biāo)題化合物(M+:380.2(100%);LCMS:90%純度@220nM)。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。4-(5-氨基甲酰基曱氧基-l-曱基-l〃-吲哚-3-基)-lH-吡唑并[3，4-b吡淀-6-曱酰胺的合成將上述粗產(chǎn)物(0.3g)溶于7NNH3/MeOH(60ml),密封后在80°C下加熱過(guò)夜。減壓除去溶劑。殘余物溶于DMSO(5ml),過(guò)濾并用MS啟動(dòng)的HPLC純化，得到0.1g純化合物(總收率10%)。LCMS(2-85%ACN/H20):365.2(100%);100%純度，@220nM。Rt=3.38。步驟l:步驟2:力醒R(600MHz，DMSO-d6)5ppm:13.81(s，1H)，8.52(s，1H)，8.27(s，1H)，8.15(s，1H)，8.01(s，1H)，7.74(s，1H)，7.62(s，1H)，7.57(d，/=9.0Hz，1H)，7.50(d，/=2.3Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.07(dd，/=2.3，9.0Hz,1H)，4.47(s，2H)，3.93(s，3H)。NOE研究(DMSO-d6)證實(shí)了結(jié)構(gòu)歸屬。以下表l中的實(shí)施例可以用與以上方法相似的方法獲得。MS峰以母體主峰給出。實(shí)施例55中使用的方法經(jīng)過(guò)輕微修改，其制備與實(shí)施例5與氨基乙醇偶聯(lián)。用于獲得保留時(shí)間和MS主峰數(shù)據(jù)的LC/MS系統(tǒng)為Waters2790-ZQ,所用柱子為YMC柱ProC18S-5120A2x50mm，方法為含0.1%TFA的水溶液，使用2-85%ACN的梯度(6.85分鐘)。MS電離方法為ESI技術(shù)。表l:<table>complextableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>材料和方法該測(cè)定法測(cè)定100nMGRK2對(duì)涂覆在384孔StreptaWell板中的生物素化的牛微管蛋白二聚體(250nM;TEBU-BIO，#T333)的磷酸化作用，所述GRK2已經(jīng)與抑制劑化合物在室溫下在含有2.25%DMSO的測(cè)定緩沖液(20mMTris-HClpH7.4，2mMEDTA)中預(yù)先培養(yǎng)30分鐘。向預(yù)先培養(yǎng)的GRK2/化合物復(fù)合物中加入微管蛋白、MgCl2(10mM)、ATP(3^M)、[Y-33P-ATP(0.4^iCi/40)al)開(kāi)始磷酸化反應(yīng)。將測(cè)定混合物在室溫下培養(yǎng)30分鐘，然后加入0.8%BSA、0.8%TritonX100、80mMEDTA和400ATP終止激酶反應(yīng)，然后于+4。C下培養(yǎng)2-24小時(shí)。由于y粒子具有高能量，所以通過(guò)洗滌的步驟(3x100jil1xPBSpH8,0)使用TecanPower洗滌器384除去游離的33P-ATP以減少背景活性。結(jié)合的33P通過(guò)閃爍計(jì)數(shù)用Microbeta計(jì)數(shù)儀來(lái)測(cè)定(60閃爍劑，UltimagoldMV，30sec混合)(延時(shí)30min)。表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>權(quán)利要求1.式(I)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽其中R1是H或(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)OH、鹵素或NH2基團(tuán)取代；且R2是苯基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C4-C10)雜環(huán)基，其是未取代的或被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自于以下基團(tuán)的基團(tuán)取代1.(C1-C6)烷基，2.(C2-C6)鏈烯基，3.(C2-C6)炔基，4.(C1-C6)亞烷基-COOH，5.(C1-C6)亞烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基，6.(C1-C6)亞烷基-C(O)NH2，7.(C1-C6)亞烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基，8.(C1-C6)亞烷基-O-(C1-C6)烷基，9.(C1-C6)亞烷基-OH，10.(C1-C6)亞烷基-NH2，11.(C1-C6)亞烷基-NH-(C1-C6)烷基，12.(C1-C6)亞烷基-N[(C1-C6)烷基]2，13.CN，14.COOH，15.C(O)O-(C1-C6)烷基，16.C(O)NH2，17.C(O)NH-(C1-C6)烷基，18.C(O)N[(C1-C6)烷基]2，19.C(O)-(C1-C6)烷基，20.鹵素，21.NH2，22.NH(C1-C6)烷基，23.N[(C1-C6)烷基]2，24.NH-C(O)-(C1-C6)烷基，25.OH，26.O-(C1-C6)烷基，27.O-(C2-C6)鏈烯基，28.O-(C2-C6)炔基，29.O-(C1-C6)亞烷基-C(O)OH，30.O-(C1-C6)亞烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基，31.O-(C1-C6)亞烷基-C(O)NH2，32.O-(C1-C6)亞烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基，33.O-(C1-C6)亞烷基-OH，34.O-(C1-C6)亞烷基-O-(C1-C6)烷基，35.O-(C1-C6)亞烷基-NH2，36.O-(C1-C6)亞烷基-NH-(C1-C6)烷基，37.O-C(O)-(C1-C6)烷基，38.S-(C1-C6)烷基，39.S(O)2-(C1-C4)烷基，40.(C6-C10)芳基，41.(C4-C10)雜環(huán)基，42.(C1-C6)亞烷基-(C6-C10)芳基，43.(C1-C6)亞烷基-(C4-C10)雜環(huán)基，44.(C1-C6)亞烷基-O-(C6-C10)芳基，45.(C1-C6)亞烷基-O-(C4-C10)雜環(huán)基，46.O-(C6-C10)芳基，47.O-(C4-C10)雜環(huán)基，48.O-(C1-C6)亞烷基-(C6-C10)芳基，49.O-(C1-C6)亞烷基-(C4-C10)雜環(huán)基，其中基團(tuán)40至49中的(C6-C10)芳基和(C4-C10)雜環(huán)基是未取代的或被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自于OH、鹵素、NH2、O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、S(O)2-(C1-C4)烷基或(C3-C10)環(huán)烷基的基團(tuán)取代；和/或在相鄰的位置上被式-O-(CH2)n-O-的基團(tuán)取代，其中n是1、2或3，且其中一個(gè)或多個(gè)氫原子可被鹵素原子代替；且R3是H；(C1-C6)烷基或O-(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基是未取代的或被OH、鹵素、NH2、NH(C1-C6)烷基或N[(C1-C6)烷基]2取代；或(C3-C10)環(huán)烷基，其中(C3-C10)環(huán)烷基是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代。2.權(quán)利要求l的化合物，其中R2是苯基或(C4-C10)雜環(huán)基。3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1是H;且R3是H;(C1-C6)烷基，其是未取代的或被OH、鹵素、NH2、NH(C1-C6)烷基或N[(d-C6)烷基I2取代；或(C3-C10)環(huán)烷基，其是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代。4.權(quán)利要求2或3之任一項(xiàng)的化合物，其中Ri是H;且R3是H。5.權(quán)利要求2-4之任一項(xiàng)的化合物，其中R1是H;R2是苯基或(CVd。)雜芳基；且R3是H。6.權(quán)利要求l-5之任一項(xiàng)的化合物，其中R2是(Cs-do)雜芳基。7.權(quán)利要求1-6之任一項(xiàng)的化合物，其中的(C5-Cnj)雜芳基是苯并呋喃基、巧1咮基、呋喃基、吡咬基、吡咯基、吡哇基、吡噪基、嘧啶基，喹啉基、噻吩基、四唑基、三唑基、嗎啉、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基。8.權(quán)利要求l-7之任一項(xiàng)的化合物，其中R2的(Cs-Cn))雜芳基是式(II)的基團(tuán)，X是N-R4或O，R4是H、(d-C4)烷基、(C廣C4)鏈烯基、(d-Q)炔基、(Crd)亞烷基-苯基或C(0)-(d-C4)烷基；R5是1.H，2.(d-Cj)烷基，3.(d-C0鏈烯基，4.(CVC4)炔基，5.(C1-C4)亞烷基-苯基，6.C(0)-(d-C4)烷基，7.COOH,8.C(0)0-(d-C4)烷基，9，C(0)NH2，10.鹵素，11.OH，12.0-(d-C4)烷基，13.0畫(huà)(d-C4)亞烷基-OH，14.0-(d-C4)亞烷基-NH2，15.0-(d-C4)亞烷基-0-(CrC4)烷基，16.0-(d-C4)亞烷基-苯基，17.0-(C廣C4)亞烷基-(Cs-C6)雜環(huán)基，18.0畫(huà)(C廣C4)亞烷基-C(0)OH，19.0-(d畫(huà)C4)亞坑基畫(huà)C(0)0-(Ci畫(huà)C6)坑基，或20.0-(C廣C4)亞烷基-C(0)NH2;并且是1或2;或吹喃基；或吡"定基；或未取代或被(C,-C6)烷基取代的吡咯基；或未取代或被苯基取代的式(VIII)的吡唑基。9.權(quán)利要求l-8之任一項(xiàng)的化合物，其中R！是H;且R2是式(II)的(C5-d。)雜芳基，<formula>seeoriginaldocumentpage6</formula>X是N-R4，R4是H、CH3、CH(CH3)2、節(jié)基、C(=0)CH3、CH2CH=CH2或CH2OCH,R5是H、CH3、OCH3、COOH、C(0)OCH3、C(0)NH2、O－千基、F、Cl、Br、OH、0(CH2)2OH、0(CH2)2OCH3、0(CH2)2NH2、OCH2C(0)OH、OCH2C(0)NH2、OCH2C(0)0-(叔丁基)、<formula>seeoriginaldocumentpage7</formula>其中R8是H或(d-C6)烷基;或R2是式(VIII)的吡唑基(VIII)其中R9是苯基；且R3是H10.權(quán)利要求1所述的式I化合物的制備方法，其中在第一步驟中在第一種選擇(l.l)中，將R2-醛(H)、3-氨基吡唑(III)和R3-取代的丙酮酸甲酯(IV)<formula>seeoriginaldocumentpage8</formula>在乙醇中混合并加熱至50-120℃,隨后氧化，得到1H-吡唑并[3，4-b吡啶酸衍生物(VII);<formula>seeoriginaldocumentpage8</formula>(VII);和在第二步驟中在第一種選擇(2.1)中，使酯(VI)與合適的試劑如氨的曱醇溶液反應(yīng)得到其中R1是氫的式I化合物，或者(2.2)，將羧酸衍生物(VII)用Boc2O活化，然后用NH4HC03處理得到其中R1是氫的式I化合物，或者(2.3)，將羧酸衍生物(VII)與偶聯(lián)試劑和RrNH2衍生物(VIII)反應(yīng)得到其中R是任選被取代的(C1-C6)烷基的式I化合物；且其中任選通過(guò)將酯(VI)暴露于堿來(lái)獲得羧酸衍生物(VII)。11.權(quán)利要求1-9之一所述的至少一種式(I)化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽用于制備藥物的用途。12.權(quán)利要求1-9之一所述的至少一種式I化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽用于制備用于治療和預(yù)防慢性心力衰竭、高血壓、心肌缺血和丙肝病毒(HCV)感染以及用于預(yù)防阿片成癮的藥物的用途。13.—種藥物，其包含有效量的權(quán)利要求l-9之任一項(xiàng)所述的至少一種式I化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽、生理學(xué)可耐受的賦形劑和載體，并且適當(dāng)時(shí)進(jìn)一步包含添加劑和/或其它活性成分。全文摘要本發(fā)明涉及可用作β-腎上腺素受體激酶1(βARK-1)抑制劑的式I的6-酰胺基取代的吡唑并吡啶衍生物、含有該化合物的組合物及其用于治療和預(yù)防慢性心力衰竭、高血壓、心肌缺血和丙肝病毒(HCV)感染以及用于預(yù)防阿片成癮的用途。文檔編號(hào)C07D471/04GK101208340SQ200680023397公開(kāi)日2008年6月25日申請(qǐng)日期2006年6月13日優(yōu)先權(quán)日2005年6月27日發(fā)明者B·皮拉德,H·施泰因哈根,J·胡貝爾,K·比耶爾加爾德,K·里特,L·魏,M·帕特克,M·斯姆爾奇納申請(qǐng)人:塞諾菲-安萬(wàn)特股份有限公司