專利名稱：用作雌激素藥物的n－取代的苯甲酰基吲哚類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作雌激素藥物的新N-取代的苯甲?；胚峄衔?，以及藥物組合物、使用這些化合物的治療方法和制備它們的方法。
背景技術(shù)：
雌激素替代治療已建立用作婦女中防止骨質(zhì)疏松的治療選擇[C.Christiansen，R.Lindsay，Estrogen，Bone Loss andPreservation，Osteoporosis International，1，15-21(1990)]。該治療的缺點(downside)是當雌激素單獨給藥時，即沒有孕激素的相對作用，會發(fā)生子宮的增生作用，使患者具有子宮內(nèi)膜癌的風險。盡管不太清楚，但激素替代治療與乳腺腫瘤形成的發(fā)病率的增加有關(guān)。非甾族抗雌激素藥物，例如他莫昔芬已用于治療乳腺癌。該藥物還已知保持骨質(zhì)量，用作骨貧乏雌激素激動劑，然而，它還是子宮組織的激動劑。更近年的抗雌激素藥物，Lilly’s雷洛昔芬，是非甾族抗雌激素藥物，它顯示進一步的組織選擇性。在具有節(jié)約骨骼的理想性質(zhì)的同時，在動物模型中已證明它比他莫昔芬以較少的程度刺激子宮生長。此外，近年的臨床數(shù)據(jù)證實無子宮內(nèi)膜增生。近年已出現(xiàn)對雌激素類似物的組織選擇作用的綜述[G.L.Evans和R.T.Turner，Tissue Selective Actions of Estrogen Analogs，Bone，17，no.4，1815-1905(1995)]。
吲哚類作為雌激素拮抗藥的應(yīng)用已由Von Angerer，ChemicalAbstracts，99卷，No.7(1983)，Abstract No.53886u報導(dǎo)。還參見J.Med.Chem.1990，33，2635-2640；J.Med.Chem.1987，30，131-136。還參見Ger.Offen.，DE3821148A1 891228和WO96/03375。這些現(xiàn)有技術(shù)的化合物與本發(fā)明的化合物具有某些結(jié)構(gòu)類似的地方，但功能不同。對于含有堿性胺的化合物，不存在苯基以穩(wěn)定側(cè)鏈，用于這些化合物的報導(dǎo)的數(shù)據(jù)顯示它們比本發(fā)明化合物與雌激素受體具有較弱的結(jié)合，含有堿性側(cè)鏈的化合物在大鼠子宮中顯示某些向子宮作用。
WOA95 17383(Kar Bio AB)顯示帶有長直鏈的吲哚抗雌激素藥，另一相關(guān)專利WOA93 10741描述了具有類似描述的加入其它側(cè)鏈的5-羥基吲哚。
US5496844(Inai等)教導(dǎo)具有潛在抗雌激素活性的取代的N-吲哚化合物，它用于治療雌激素依賴的疾病，例如不排卵不育癥、前列腺肥大、骨質(zhì)疏松、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和黑素瘤。
Jones等人在其文章Antiestrogens.2.1Structure-ActivityStudies in a Series of 3-Aroy1-2-arylbenzo[b]thiopheneDerivatives Leading to [6-Hydroxy-2-(4-hydroxy phenyl)benzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]metha none Hydrochloride(LY156758)，a Remarkably EffectiveEstrogen Antagonist with Only Minimal Intrinsic Estrogenicity，J.Med.Chem.1984，27，1057-1066描述一系列用作非甾族抗雌激素劑的3-芳酰基-2-芳基苯并[b]噻吩衍生物。
本發(fā)明描述的化合物是混合的雌激素激動劑/拮抗藥，在治療骨質(zhì)疏松、子宮內(nèi)膜異位、前列腺肥大、乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌方面具有潛在用途。
發(fā)明描述本發(fā)明提供式(I)的N-取代的吲哚類化合物 其中
R1、R2和R3分別選自H、鹵素、C1-C12烷氧基(直鏈或支鏈或環(huán)狀)、-CF3、-NO2、氰基、C1-C6烷基(直鏈或支鏈)、三氟甲基、-OH或它們的C1-C12酯(直鏈或支鏈)，或C1-C6鹵化醚，優(yōu)選C1-C3鹵化醚，包括三氟甲基醚和三氯甲基醚；R4和R5分別選自H或芐基，芐基選擇性地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CF3、或鹵素取代；X是H、C1-C6烷基或CF3；Z是O或S；n是2或3；Y選自a)下式的基團 其中R’是相同或不同的C1-C6低級烷基，或b)選自如下的基團 或其可藥用的鹽。
如果是酯，則R1、R2和R3的實例是C2-C12烷基酯，例如-OC(＝O)(C1-C6烷基)酯。
烷基的實例是甲基、乙基、正丙基、異丙基和正丁基。
烷氧基的實例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。
R1和R2的實例是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CF3、和NO2。R3和R4的實例是H，X的實例是甲基。
本發(fā)明的優(yōu)選組是其中R1、R2和R3分別選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CF3和-NO2；和R4、R5、X、Z、n和Y是如上定義的式I化合物或其可藥用的鹽。
本發(fā)明化合物的另一優(yōu)選組是其中Z是O和R1、R2、R3和R4是H的化合物或其可藥用的鹽。優(yōu)選R5是H。在這些一般和亞一般組中最優(yōu)選的化合物是其中Y是哌啶環(huán)的化合物。
本發(fā)明包括由與無機或有機酸的附加反應(yīng)形成的可接受鹽形式。無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、硝酸以及有機酸，例如乙酸、丙酸、檸檬酸、馬來酸、蘋果酸、酒石酸、鄰苯二甲酸、琥珀酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟腦磺酸、苯磺酸是有用的。本發(fā)明化合物的優(yōu)選鹽是鹽酸、氫溴酸和乙酸鹽。
本發(fā)明的化合物是部分雌激素激動劑，顯示高的雌激素受體親和力，然而，不同于許多雌激素，許多這些化合物不導(dǎo)致一般與天然或合成雌激素有關(guān)的子宮濕重量的增加。這些化合物在子宮中是抗雌激素的，能夠完全抵抗在子宮組織中的雌激素激動劑的營養(yǎng)作用。此外，化合物可在骨組織中用作雌激素激動劑。由于這些化合物的組織選擇性性質(zhì)，它們用于治療或預(yù)防哺乳動物由雌激素缺乏或雌激素過量引起或相關(guān)的疾病或綜合癥。
本發(fā)明通過降低膽固醇和防止骨損失具有類似于雌激素激動劑的能力。這些化合物用于治療許多由雌激素過量或缺乏引起的疾病，包括骨質(zhì)疏松、前列腺肥大、男性禿發(fā)、卵巢癌、不育癥、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、心血管疾病、避孕、早老性癡呆、認識衰退和其它CNS疾病以及某些癌癥，包括黑素瘤、前列腺癌癥、結(jié)腸癌、CNS癌等。此外，這些化合物可用于在經(jīng)絕后的婦女的激素替代治療或其中雌激素補充將是有益的其它雌激素缺乏癥狀中的激素替代治療。
本發(fā)明的化合物還可用于治療骨損失的方法，所述骨損失可由新骨組織的個別形成和老組織的吸收作用的不平衡引起，導(dǎo)致骨的凈損失產(chǎn)生。該骨損耗在如下范圍的個體中產(chǎn)生，尤其是經(jīng)絕后婦女、接受子宮摘除手術(shù)的婦女、正在接受或已接受長期皮質(zhì)類固醇治療的人、生殖腺發(fā)育不全的人和患有庫欣病的人。用于骨骼恢復(fù)的特殊需要還可建議在患有骨折、缺損骨結(jié)構(gòu)的人體和接受與骨相關(guān)的手術(shù)和/或移植假枝的人中使用這些化合物。除了上述這些問題外，這些化合物可用于治療骨關(guān)節(jié)炎、血鈣過少、血鈣過多、佩吉特氏病、骨軟化、骨質(zhì)缺乏、多發(fā)性骨髓瘤和具有對骨組織有害作用的癌的其它形式。治療上述疾病的方法應(yīng)理解為包括向需要該治療的個體給藥藥物有效量的一種或多種本發(fā)明的化合物或其可藥用的鹽。本發(fā)明還包括藥物組合物，它包括一種或多種本發(fā)明的化合物和/或其可藥用的鹽與一種或多種可藥用的載體、賦形劑等。
還理解這些化合物的劑量、治療方案和給藥方式將根據(jù)所治療的疾病和個體變化，將由所涉及的醫(yī)師判斷。優(yōu)選本發(fā)明的一種或多種化合物的給藥以低劑量開始，并增加直至獲得所需的效果。
這些化合物的有效給藥可以約0.1mg/天一約1000mg/天的有效劑量給出，優(yōu)選給藥將是以單獨劑量或兩個或多個分開劑量的約10mg/天-約600mg/天。該劑量可以用將本發(fā)明活性化合物以任何方式導(dǎo)向治療者的血液給藥，包括口服、腸胃外(包括靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)和皮下注射)和經(jīng)皮。用于該披露，經(jīng)皮給藥應(yīng)理解為包括所有穿過人體表面和身體通道的內(nèi)襯，包括上皮和粘膜組織的給藥。該給藥可用本發(fā)明的化合物或其可藥用的鹽以洗液、霜劑、泡沫劑、貼劑、懸浮劑、溶液和栓劑(直腸和陰道)進行。
含有本發(fā)明的活性化合物的口服制劑可包含任何常規(guī)使用的口服形式，包括片劑、膠囊、頰形式、錠劑、糖錠和口服液體、懸浮劑或溶液。膠囊可含有活性化合物與惰性填料和/或稀釋劑，例如可藥用的淀粉(例如玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、蔗糖、人工增甜劑、粉末纖維素，例如結(jié)晶和微晶纖維素、面粉、明膠、樹膠等的混合物。有用的片劑制劑可通過常規(guī)的壓制方法、濕造?；蚋稍炝７椒ㄖ苽浜褪褂每伤幱玫牡南♂寗?、粘結(jié)劑、潤滑劑、崩解劑、懸浮或增溶劑，包括但不限于，硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、月桂基硫酸鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯基吡咯烷酮、明膠、海藻酸、阿拉伯膠、黃原膠、檸檬酸鈉、復(fù)合硅酸鹽、碳酸鈣、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露糖醇、氯化鈉、滑石、干淀粉和糖粉。本發(fā)明口服制劑可采用標準延遲或延時釋放制劑以改變活性化合物的吸收。栓劑可由傳統(tǒng)材料制備，包括可可脂，含有或不含附加的蠟以改變栓劑的熔點，和甘油。還可以使用水溶性栓劑基質(zhì)，例如不同分子量的聚乙二醇類。
本發(fā)明還提供了制備式I化合物的方法，其包含如下之一a)用下式的化合物 或其活性衍生物，例如酰鹵，其中n、R1、R2、Z和Y是如上定義的，?；率降幕衔?其中R3、R4、R5和X是如上定義的，得到式I化合物；或b)使下式的化合物 其中X、Z、R1、R2、R3、R4和R5是如上定義的，hal表示鹵素，例如氯或溴，與下式的胺反應(yīng)H-Y (V)其中Y是如上定義的，得到式I化合物，或c)脫芐基其中R4和/或R5是選擇性地取代的芐基的式I化合物，得到其中R4和/或R5是氫的式I化合物，或e)酯化其中R1、R2或R3的至少一個是羥基的式I化合物為其酯衍生物。
用于進行上述方法a)→e)的方法是現(xiàn)有技術(shù)中已知的和/或在如下方案中說明。
本發(fā)明的化合物可通過現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法制備，例如起始或核心吲哚可通過如下方案1的一般方法制備。
方案1 5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚的最初吲哚合成通過在DMF中加熱合適取代的α-溴酮(b)與所需的苯胺(a)以形成吲哚(c)。本發(fā)明的(氨基乙氧基)苯甲酸側(cè)鏈可通過Jones等，J.Med.Chem.，1984，27卷，No.8 1057-1066中的教導(dǎo)的一般方法或如方案2中所示制備，并經(jīng)方案3的方法偶合到核心吲哚類化合物上。
方案2 方案3
實施例1[5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-酮(methanone)向2.42g(0.00577mol)起始吲哚(c)，(5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚)在60ml無水THF的深冷(-78℃)溶液中在N2下加入2.6g(0.00866mol)酰氯(h)，(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苯甲酰基氯，鹽酸鹽)，在-78℃下攪拌20分鐘。向反應(yīng)混合物中滴加22ml(0.0216mol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉(在THF中的1.0M溶液)，在-78℃下攪拌30分鐘。使反應(yīng)混合物達到0℃4小時，隨后在室溫下1小時。在粗反應(yīng)混合物加入100ml乙酸乙酯，用含水碳酸氫鈉(2×50ml)洗滌。收集有機相，用水(2×50ml)、飽和鹽水洗滌，除去、用硫酸鎂干燥，過濾和在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物經(jīng)HPLC得到1.25g黃色固體。
Mp＝48-51℃；1H NMR(DMSO)7.55-7.30(m，11H)，7.24-7.16(m，5H)，6.94-6.88(m，5H)，5.18(s，2H)，5.05(s，2H)，4.09(t，2H，J＝5.8Hz)，2.19(t，2H，J＝5.8Hz)，2.41-2.38(m，4H)，2.21(s，3H)，1.51-1.35(m，6H)；IR 3440，2900，1610cm-1；MS eI m/z 651(M+)；CHN，對C43H42N2O4·0.25H2O的計算值。
實施例2[5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-酮向0.78g(0.00120mol)[-5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-酮(如上所述)在5ml無水THF和5ml精密乙醇中的溶液中在N2下加入1.4ml(0.0120mol)環(huán)己二烯和0.39g(芐氧基起始物質(zhì)質(zhì)量的一半)的10％Pd/C，在室溫下攪拌過夜。過濾反應(yīng)混合物，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)至干。在粗產(chǎn)物中加入100ml乙酸乙酯，有機相用水(2×50ml)、飽和鹽水洗滌，除去、用硫酸鎂干燥，過濾和在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物經(jīng)HPLC得到0.30g淺黃色固體。Mp＝127-130℃；1H NMR(DMSO)9.47(s，1H)，9.17(s，1H)，7.48(d，2H，J＝8.6Hz)，7.21(d，1H，J＝8.8Hz)，7.03(d，2H，J＝8.4Hz)，6.90-6.85(m，3H)，6.69-6.62(m，3H)，4.07(q，2H，J＝5.8Hz)，2.62(t，2H，J＝5.8Hz)，2.40-2.39(m，4H)，2.15(s，3H)，1.52-1.47(m，6H)；IR 3440，2900，1610cm-1；MS eI m/z 471(M+)；CHN，對C29H30N2O4·0.5H2O的計算值。
實施例34-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰氯鹽酸鹽標題化合物如Jones，Charles D.，Journal of MedicinalChemistry，1984，27卷，No.8，1057-1066頁所述制備。 向酸鹽酸鹽1(1.0g，3.7mmol)在50ml氯仿中的溶液中在室溫下加入亞硫酰氯(0.3ml，4.4mmol)在10ml氯仿中的溶液。得到的溶液在60℃下保持6小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用己烷稀釋。隨后使反應(yīng)混合物冷卻到0℃，通過過濾、干燥分離得到的酰氯鹽酸鹽，2，它無需純化用于酰基化步驟。
雌激素受體結(jié)合/競爭試驗?zāi)康挠糜诖_定在雌激素受體(ER)結(jié)合中與17β-雌二醇競爭的化合物。用于雌激素作用的廣泛接受的方式是經(jīng)其高親和力受體蛋白質(zhì)。顯示結(jié)合ER能力的化合物因此可調(diào)節(jié)與雌激素作用有關(guān)的生理過程。
方法受體制劑過表達雌激素受體的CHO細胞在150mm2碟中在DMEM+10％葡聚糖涂覆的炭，剝離的胎牛血清中生長。板用PBS洗滌兩次，用10mM Tris-HCl，pH7.4，1mM EDTA洗滌1次。細胞通過刮表面收獲，隨后將細胞懸浮液放置在冰上。細胞用手提式機械組織粉碎機用兩次10秒觸發(fā)粉碎，粗制劑在12000xg離心20分鐘，然后在100000xg旋轉(zhuǎn)60分鐘得到無核蛋白體的胞液，將胞液凍干，在-80℃下貯存。胞液的蛋白質(zhì)濃度用BCA試驗使用BSA作為參比標準蛋白質(zhì)確定。結(jié)合試驗條件競爭試驗在結(jié)合＜2.0％的總輸入[3H]-17β-雌二醇的96孔板(聚苯乙烯*)中進行，收集每個數(shù)據(jù)點一式三份。將100μg/100μl的受體制劑等分在每個孔中，在評價100x和500x競爭劑濃度時，在預(yù)競爭過程中加入50μl體積的2.5nM[3H]17β-雌二醇+競爭劑(或緩沖劑)的飽和劑量。為測定IC50，當評價12個濃度的競爭劑時，僅使用0.8nM[3H]17β-雌二醇。板在室溫下培養(yǎng)2.5小時，在培養(yǎng)過程結(jié)束時，每個孔加入150μl冰冷卻的葡聚糖涂覆的炭(5％涂覆0.05％69K葡聚糖的活性炭)，板立即以900xg在4℃下離心5分鐘，取出200μl上清液用于閃爍計數(shù)，無論那一個首先發(fā)生，樣品計數(shù)到2％或10分鐘。
由于聚苯乙烯吸收少量[3H]17β-雌二醇，含有放射性和胞液，但沒用炭處理的孔被包括在內(nèi)以定量可獲得的同位素。此外，含有放射性但不含胞液的孔加入炭處理以確定[3H]17β-雌二醇的不可除去的DPM。使用Corning#25880-96 96孔板，因為在這些試驗中它們顯示結(jié)合最少量的雌二醇。結(jié)果分析用Beckman LS7500閃爍計數(shù)器用一組猝滅標準將放射性的每分鐘計數(shù)(CPM)自動轉(zhuǎn)化為每分鐘蛻變(DPM)以得到每個樣品的H#。為計算在100或500倍競爭劑存在下雌二醇結(jié)合％，使用如下公式((DPM樣品-未用炭除去的DPM)/(DPM雌二醇-未用炭除去的DPM))×100％＝雌二醇結(jié)合％為得到IC50曲線，結(jié)合％相對于[化合物]畫曲線，IC50由在最高達500x競爭劑濃度下顯示＞10％競爭的化合物產(chǎn)生。參比化合物對不同參比化合物進行評價，測定它們的IC50濃度。置換50％的[3H]17β-雌二醇所需的這些化合物的濃度是雌二醇0.08μM他莫昔芬4.50μM
雷洛昔芬0.04μM17α-二-氫馬烯雌酮0.15μM試驗結(jié)果為說明本發(fā)明的化合物應(yīng)用性，實施例2的化合物相對于標準他莫昔芬，即(Z)-2-[4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)-苯氧基]-N，N-二甲基乙胺，和雷洛昔芬，即[6-羥基-2-(4-羥基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-酮進行試驗。應(yīng)理解作為標準的17β-雌二醇在受體結(jié)合試驗中具有100％的結(jié)合。
化合物 受體結(jié)合試驗-IC50轉(zhuǎn)染試驗實施例2 2.0×10-7M濃度 對照％1×10-6M01×10-6M+1nM雌二醇13他莫昔芬4.5×10-6M濃度 對照％1×10-6M01×10-6M+1nM雌二醇10雷洛昔芬4×10-8M 濃度 對照％1×10-6M01×10-6M+1nM雌二醇0
權(quán)利要求
1.下式的化合物或其可藥用的鹽 其中R1、R2和R3分別選自H、鹵素、C1-C6烷氧基、-CF3、-NO2、氰基、C1-C6烷基(直鏈或支鏈)、三氟甲基、-OH或它們的C1-C12酯(直鏈或支鏈)或C1-C12烷基醚(直鏈或支鏈或環(huán)狀)，或C1-C6鹵化醚；R4和R5分別選自H或芐基，芐基選擇性地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CF3、或鹵素取代；X是H、C1-C6烷基或CF3；Z是O或S；n是2或3；Y選自a)下式的基團 其中R’是相同或不同的C1-C6低級烷基，或b)選自如下的基團
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2分別選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CF3和-NO2或其可藥用的鹽。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Z是O。
4.權(quán)利要求1-3的任何之一的化合物，其中R3和R4是H。
5.權(quán)利要求1-4的任何之一的化合物，其中R1和R2是H。
6.權(quán)利要求1-5的任何之一的化合物，其中n是2。
7.權(quán)利要求1-6的任何之一的化合物，其中Y是哌啶環(huán)或其可藥用的鹽。
8.權(quán)利要求1的化合物，它是[5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-甲基吲哚-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-酮。
9.權(quán)利要求1的化合物，它是[5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基吲哚-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苯基]-酮，或其可藥用的鹽。
10.在哺乳動物中治療或預(yù)防骨損失的方法，該方法包含向需要的哺乳動物給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽。
11.在哺乳動物中治療或預(yù)防由雌激素缺乏引起或與其相關(guān)的疾病狀態(tài)或綜合癥的方法，該方法包含向需要的哺乳動物給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽。
12.在哺乳動物中治療或預(yù)防心血管疾病的方法，該方法包含向需要的哺乳動物給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽。
13.制備權(quán)利要求1的式I化合物或其可藥用的鹽的方法，其包含如下之一a)用下式的化合物 或其活性衍生物，例如酰鹵，其中n、R1、R2、Z和Y如權(quán)利要求1所定義，?；率降幕衔?其中R3、R4、R5和X定義如上，得到式I化合物；或b)使下式的化合物 其中X、Z、R1、R2、R3、R4和R5如權(quán)利要求1所定義，hal表示鹵素，例如氯或溴，與下式的胺反應(yīng)H-Y (V)其中Y如權(quán)利要求1所定義，得到式I化合物，或c)脫芐基其中R4和/或R5選擇性地被取代的權(quán)利要求1定義的式I化合物，得到其中R4和/或R5是氫的式I化合物，或e)酯化其中R1、R2或R3的至少一個是羥基的權(quán)利要求1定義的式I化合物為其酯衍生物。
14.藥物組合物，它含有權(quán)利要求1-9的任何之一的化合物或其可藥用的鹽和可藥用的載體。
全文摘要
本發(fā)明提供式(A)化合物,其中R
文檔編號A61P19/10GK1342144SQ00804545
公開日2002年3月27日 申請日期2000年2月22日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月4日
發(fā)明者M·C·科科, J·W·烏爾里奇, A·A·桑蒂利 申請人:美國家用產(chǎn)品公司