專利名稱：治療葡萄球菌感染的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一種治療哺乳動(dòng)物，包括人類葡萄球菌感染的方法。這種方法包括將剪切葡萄球菌細(xì)胞壁肽聚糖的含甘氨酸的肽交聯(lián)鍵的溶葡萄球菌酶或者其他物質(zhì)，以及抗生素同時(shí)給藥，這種抗生素的抗菌能力是通過(guò)其作用于靶葡萄球菌的細(xì)胞壁的能力而引發(fā)的。這種聯(lián)合給藥可以有效治療葡萄球菌感染，同時(shí)抑制對(duì)抗溶葡萄球菌酶或其它肽聚糖活化劑的菌株的形成。
背景技術(shù)：
溶葡萄球菌酶是一種由分離的并最初命名為溶葡萄球菌葡萄球菌(現(xiàn)為S.simulans)的葡萄球菌株分泌的細(xì)菌素。美國(guó)專利3,278,378描述了葡萄球菌素的生產(chǎn)。溶葡萄球菌酶是一種肽鏈內(nèi)切酶，它剪切存在于葡萄球菌細(xì)胞壁上的肽聚糖聚甘氨酸交聯(lián)鍵。美國(guó)專利3,398,056和3,594,284描述了對(duì)適于溶葡萄球菌酶生產(chǎn)的培養(yǎng)基和接種技術(shù)的改善。
美國(guó)專利4,931,390已經(jīng)測(cè)序和克隆了源于S.simulans的溶葡萄球菌酶基因。已經(jīng)通過(guò)B.sphaericus的非致病重組菌株的發(fā)酵生產(chǎn)出用作實(shí)驗(yàn)室試劑的溶葡萄球菌酶，由這種方法得到的溶葡萄球菌酶易于純化。溶葡萄球菌酶基因的克隆和測(cè)序允許分離具有類似或不同于溶葡萄球菌酶野生種的性能的酶的變種。這樣一種經(jīng)改變的酶，具有單一氨基酸的改變，已顯示在體外和在動(dòng)物感染模型中具有有效的抗葡萄球菌活性。本文結(jié)合參考于1998年7月21日提交的系列號(hào)為09/120,030的美國(guó)專利申請(qǐng)。其它的溶葡萄球菌酶類似物，包括這種類型的天然產(chǎn)生的酶，已經(jīng)被當(dāng)成能夠解決難題的有效劑，用以治療由葡萄球菌感染引起的細(xì)菌性疾病。其它具有相關(guān)活性的肽酶是公知的。因而，Kessler.等人在生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)2687503-08(1993)報(bào)道的和Li等人在生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)122772-778(1997)分別報(bào)道的lasA蛋白酶和無(wú)色肽酶(achromopeptidase)，由于它們對(duì)在肽聚糖細(xì)胞壁成分中的含甘氨酸交聯(lián)鍵的消化，而具有抗葡萄球菌活性。這些藥劑可用于本發(fā)明中代替溶葡萄球菌酶。
然而，溶葡萄球菌酶作為一種治療葡萄球菌感染的有效抗生素的發(fā)展受阻于一個(gè)對(duì)于抗生素給藥普遍的問(wèn)題，葡萄球菌突變種的耐抗生素菌株日益發(fā)展。已經(jīng)證實(shí)了許多種葡萄球菌感染對(duì)先前治療所選擇的各種抗生素耐受，包括抗二甲氧苯青霉素(稱為MRSA的抗金黃色葡萄球菌二甲氧苯青霉素)和抗萬(wàn)古霉素菌株(稱為VISA)。同樣也記錄了并非由敏感的葡萄球菌顯示的對(duì)各種其它抗生素的耐受性。Stranden.等人在細(xì)菌學(xué)雜志(J.Bacteriology)179(1)9-16(1997)詳細(xì)討論了MRSA以及耐受其它抗生素的菌株。遇到了進(jìn)一步的難題，即MRSA趨于蓄積各種其它的耐受性。人類疾病中的葡萄球菌TheStaphylococci In Human Diseases，158-174(Grossley，等人，1997編輯)一書中記載通常以萬(wàn)古霉素治療耐受多種抗菌素的MRSA。萬(wàn)古霉素自身可能是有毒的。另外，在葡萄球菌感染中近來(lái)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了萬(wàn)古霉素的耐受性。
耐受抗生素的傳染物(antibiotic-resistant infectious agents)-例如葡萄球菌-連續(xù)發(fā)展引起的問(wèn)題遠(yuǎn)超過(guò)治療任何一個(gè)單個(gè)患者所包括的問(wèn)題。通俗的出版物以及科學(xué)期刊已經(jīng)提示由于不加選擇地使用抗生素或過(guò)量使用，使耐藥性菌株令人驚恐地增長(zhǎng)。每當(dāng)以抗生素治療個(gè)體時(shí)，無(wú)論不必要地或合理地使用抗生素，對(duì)抗具體治療的耐藥性菌株出現(xiàn)的機(jī)率將升高。在許多醫(yī)院葡萄球菌耐藥性菌株變得地方性，當(dāng)病人入院并感染此病菌后，就產(chǎn)生了對(duì)因患其它疾病而已虛弱的患者的一種脅迫生命的危險(xiǎn)。
各種論文已經(jīng)記載了對(duì)溶葡萄球菌酶或β-內(nèi)酰胺，例如二甲氧苯青霉素的耐受性的發(fā)展，以及它們之間的聯(lián)系。從而，DeHart.等人，應(yīng)用環(huán)境微生物學(xué)(Applied Environmental Microbiology)61，1475-1479(1995)記載了突變異種金黃色葡萄球菌重組細(xì)胞的發(fā)展，它對(duì)溶葡萄球菌酶耐受，但是易受二甲氧苯青霉素的影響。Zygmunt.等人，Can.J.Microbio.13，845-852(1966)，Polak.等人，微生物感染疾病的診斷(Diagn.Microbiol.Infet.Dis.)17265-270(1993)和Dlckson.等人，耶魯生物醫(yī)學(xué)雜志(Yale J.Bio.Med.)4162-67(1968)報(bào)道了同樣的現(xiàn)象。每篇參考文獻(xiàn)，以及后來(lái)的報(bào)道，例如Ehlert，細(xì)菌學(xué)雜志(J.Bacteriology)，1797573-7576(1997)，均闡明抗溶葡萄球菌酶的葡萄球菌，或者自發(fā)地或者通過(guò)誘導(dǎo)重組，變得易受二甲氧苯青霉素治療的影響，反之亦然。在所有的這些參考文獻(xiàn)中，一致的意見(jiàn)是在溶葡萄球菌酶給藥療程之后，甚至在短時(shí)間內(nèi)，給予二甲氧苯青霉素。
美國(guó)專利5,760,026，因此一般選定，采用乳房?jī)?nèi)注入溶葡萄球菌酶這一特定方法治療乳腺炎。該專利文獻(xiàn)通過(guò)表ID和其它的論述報(bào)道，基于體外試驗(yàn)，溶葡萄球菌酶和β-內(nèi)酰胺聯(lián)合治療乳腺炎時(shí)協(xié)同結(jié)果是可預(yù)見(jiàn)的。牛乳腺炎模型抗生素體內(nèi)給藥不是可預(yù)測(cè)的，反映哺乳動(dòng)物例如人體內(nèi)給藥的環(huán)境或模型并未證實(shí)美國(guó)專利5,760,026報(bào)道的協(xié)同作用。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員會(huì)意識(shí)到存在許多種葡萄球菌菌株。許多抗常規(guī)的抗生素，而不同于敏感的菌株。金黃色葡萄球菌菌株被認(rèn)為是非常致命的和嚴(yán)重的全身感染的最普遍的單一病因。凝血酶-陰性葡萄球菌種，盡管通常比金黃色葡萄球菌更少侵略性，現(xiàn)在是形成感染高發(fā)生率的主要原因；特別對(duì)于疲憊不堪的或者免疫損傷病人更是如此。伴隨心臟瓣膜置換而產(chǎn)生的心內(nèi)膜炎即是一個(gè)此類感染的例子。這不過(guò)是種種難治的由于廣泛使用抗生素而日益增長(zhǎng)的葡萄球菌感染中的一種。
于是，需要發(fā)展一種方法，通過(guò)給予抗生素可有效治療甚至抗藥性葡萄球菌對(duì)哺乳動(dòng)物(包括人)所致的感染，這是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的一個(gè)目的。希望發(fā)展這種方法，以抑制對(duì)使用的抗生素耐藥的菌株的形成。
發(fā)明概述以上目的和以下闡明的其它目的，是通過(guò)抗葡萄球菌劑-例如溶葡萄球菌酶或其它通過(guò)剪切葡萄球菌細(xì)胞壁肽聚糖中含有甘氨酸的交聯(lián)鍵而引發(fā)活性的藥劑，與抗生素或通過(guò)其作用于葡萄球菌細(xì)胞壁的能力引發(fā)活性的抗菌劑，同時(shí)給藥來(lái)實(shí)現(xiàn)。這些細(xì)胞壁活性劑包括β-內(nèi)酰胺和糖酞。優(yōu)選地，細(xì)胞壁活性抗生素是β-內(nèi)酰胺。
對(duì)模型通過(guò)體外或體內(nèi)同時(shí)給予由剪切含有甘氨酸的交聯(lián)鍵來(lái)引發(fā)活性的抗葡萄球菌劑和細(xì)胞壁活性抗生素，未獲得任何顯著的協(xié)同作用，對(duì)于哺乳動(dòng)物抗生素的體內(nèi)給藥具有可預(yù)測(cè)的優(yōu)點(diǎn)。實(shí)際上，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員會(huì)意識(shí)到對(duì)于抗藥性葡萄球菌，例如MRSA，給予任何量的二甲氧苯青霉素在治療上并不是有效的。令人驚奇地，申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)剪切含甘氨酸的交聯(lián)鍵而引發(fā)活性的抗葡萄球菌劑-例如溶葡萄球菌酶，和細(xì)胞壁活性抗生素的聯(lián)合給藥，不僅能有效地治療感染，而且抑制對(duì)剪切含甘氨酸的交聯(lián)鍵而引發(fā)活性的抗葡萄球菌劑具有抗藥性的葡萄球菌的形成。
當(dāng)然申請(qǐng)人并不希望局限于此解釋，它顯示自發(fā)突變通常有效地使葡萄球菌產(chǎn)生溶葡萄球菌酶耐受性，但也使得對(duì)細(xì)胞壁活性抗生素-例如二甲氧苯青霉素具有同樣高的易敏感性。即使在該生物體開(kāi)始是抗二甲氧苯青霉素的情況下這也是真的。兩者同時(shí)給藥顯示在同時(shí)根除感染和抑制新藥性菌株的產(chǎn)生上具有一致效果。明確地，抗葡萄球菌劑如溶葡萄球菌酶剪切含甘氨酸交聯(lián)鍵。對(duì)抗此攻擊的突變使得先前的抗藥性菌株對(duì)細(xì)胞壁活性抗生素敏感。
本發(fā)明詳述本發(fā)明包括能夠有效治療葡萄球菌感染的藥物組合物的給藥，該組合物包括至少兩種活性成分，一種藥劑如溶葡萄球菌酶，它剪切葡萄球菌細(xì)胞壁肽聚糖的含甘氨酸交聯(lián)鍵，另一為細(xì)胞壁活性抗生素。本文的溶葡萄球菌酶指任何酶，包括溶葡萄球菌酶的野生類型、一種突變異種或者變異體的，或者保留分解蛋白活性的抗葡萄球菌細(xì)胞壁肽聚糖的含甘氨酸交聯(lián)鍵的任何重組或有關(guān)的酶?？梢酝ㄟ^(guò)蛋白質(zhì)翻譯后加工(或者通過(guò)生產(chǎn)菌株中存在的酶，或者通過(guò)該加工的任何階段引入的酶或試劑)，或者通過(guò)結(jié)構(gòu)基因的突變產(chǎn)生變異體。突變可包括位點(diǎn)刪除、插入、結(jié)構(gòu)域切除(removal)和置換突變。它們可以重組表達(dá)，或者采用其它方式。其它的通過(guò)剪切含甘氨酸的肽聚糖交聯(lián)鍵而發(fā)揮作用的抗葡萄球菌活性劑包括lasA蛋白酶和無(wú)色肽基酶(achromopeptidase)。本發(fā)明包含這些影響肽聚糖交聯(lián)鍵的抗葡萄球菌劑，但是本文以溶葡萄球菌酶作為例示。
細(xì)胞壁活性抗生素包括β-內(nèi)酰胺和糖肽。優(yōu)選β-內(nèi)酰胺。適合的β-內(nèi)酰胺包括但并非限制于青霉素類，例如青霉素、乙氧萘青霉素、甲苯異惡唑青霉素、二甲氧苯青霉素、羥氨芐青霉素和鄰氯青霉素。其它的β-內(nèi)酰胺包括頭孢菌素類和氨基甲酰類(carbapenems)。代表性的頭孢菌素類包括頭孢菌素、頭孢唑林、頭孢羥唑、頭孢噻甲羧肟和其它的。適合的氨基甲酰類包括imepenem和meropenem。
適合的糖肽包括萬(wàn)古霉素、替考拉寧和雷莫拉寧。
這兩種藥劑可以與進(jìn)一步的藥劑、助劑等等組合，但是以藥學(xué)上可接受的載體有效地給藥。給藥一般是全身的，并且可以是靜脈(IV)、肌肉(IM)、皮下(SC)、腹膜內(nèi)(IP)、鞘內(nèi)的或局部的。對(duì)哺乳動(dòng)物體內(nèi)給藥的預(yù)測(cè)模型未曾顯示組合的溶葡萄球菌酶和β-內(nèi)酰胺或糖肽或細(xì)胞壁活性抗生素的協(xié)同作用。相應(yīng)地，該有效組合的每一個(gè)藥劑必需以治療有效量給藥。值得注意的是，在這點(diǎn)上的，當(dāng)溶葡萄球菌酶和細(xì)胞壁活性劑一起給藥時(shí)給藥量是治療有效的。本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員會(huì)理所當(dāng)然地意識(shí)到，如果葡萄球菌感染是MRSA感染，對(duì)于-例如二甲氧苯青霉素，不存在治療有效量。盡管如此，作為確定的抗非MRSA感染的治療有效量的二甲氧苯青霉素的給藥，與有效抗非溶葡萄球菌酶耐受性的葡萄球菌的一定量的溶葡萄球菌酶結(jié)合，會(huì)有效地治療葡萄球菌感染，即使感染對(duì)一種或其它的抗生素耐受。從而，申請(qǐng)人本文所指的″治療有效量″意指治療學(xué)上治療敏感金黃色葡萄球菌感染的有效劑量。這種同時(shí)給藥，與現(xiàn)有技術(shù)通常的順序給藥相反，亦令人驚奇地抑制對(duì)抗生素或者它們的組合具有抗藥性的菌株的形成。
可以采用各種藥學(xué)上可接受的載體和稀釋劑，一般為緩沖的。適當(dāng)?shù)乃幬镙d體對(duì)于本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員而言是公知的。本發(fā)明的制劑包括一種治療量的溶葡萄球菌酶和一種治療量的細(xì)胞壁活性抗生素，這樣當(dāng)聯(lián)合給藥時(shí)，治療葡萄球菌感染，或者金黃色葡萄球菌或者凝血酶陰性葡萄球菌，同時(shí)抑制抗藥性菌株的形成。其它的不干擾這兩種抗生素活性的活性藥劑可以聯(lián)合給藥。
產(chǎn)生療效的劑量大體上應(yīng)考慮給定的葡萄球菌感染的性質(zhì)、被感染的個(gè)體，和與溶葡萄球菌酶一起采用的抗生素。對(duì)于抗葡萄球菌活性劑例如溶葡萄球菌酶而言，其代表性的用量，對(duì)于人給藥大約為15-150mg/kg體重/天，優(yōu)選為25-100mg/kg/天。對(duì)于以乙氧萘青霉素為基礎(chǔ)的β-內(nèi)酰胺，其用量為50-250mg/kg/天，優(yōu)選100-200mg/kg/天，糖酞例如萬(wàn)古霉素給藥量為10-75mg/kg/天，優(yōu)選15-50mg/kg/天。
給藥療程與當(dāng)前單一抗生素治療的給藥基本相同，為7-28天，盡管一般采用7-21天的療程在治療各種葡萄球菌感染中有效。
實(shí)施例為比較耐藥性菌株的發(fā)展，在Mueller Hinton肉湯中得到三種二甲氧苯青霉素耐藥性葡萄球菌菌株的體外生長(zhǎng)曲線。
在玻璃錐形燒瓶的Mueller Hinton肉湯(50ml)中完成生長(zhǎng)曲線。燒瓶接種100μl的過(guò)夜生長(zhǎng)并調(diào)節(jié)至0.5 Macfarland以獲得大約105-106CFU/ml的開(kāi)始濃度。在溶葡萄球菌酶、溶葡萄球菌酶和甲苯異惡唑青霉素(1μg/ml)或者無(wú)抗生素(對(duì)照)的存在下測(cè)定生長(zhǎng)曲線。在OD 600下于0、2、4、6和24小時(shí)記錄光密度。在24小時(shí)，燒瓶在MHA、含溶葡萄球菌酶(6μg/ml)的MHA和含甲苯異惡唑青霉素(6μg/ml)的MHA涂板，以篩選抗藥性突變異種。測(cè)試到三種二甲氧苯青霉素耐藥性金黃色葡萄球菌菌株272855、450M和Mu3。
以溶葡萄球菌酶(0.0625μg/ml)、溶葡萄球菌酶(0.0625μg/ml)和甲苯異惡唑青霉素(1μg/ml)和無(wú)抗生素培養(yǎng)24小時(shí)之后記錄。
產(chǎn)生的數(shù)據(jù)導(dǎo)致下列結(jié)論1.在溶葡萄球菌酶中加入甲苯異惡唑青霉素對(duì)于三種菌株導(dǎo)致顯著的生產(chǎn)抑制。
2.甲苯異惡唑青霉素的存在抑制三種菌株對(duì)于溶葡萄球菌酶耐藥性的表達(dá)。
為了介紹本申請(qǐng)的有效性，進(jìn)行了一些實(shí)驗(yàn)。進(jìn)行棋格易感性試驗(yàn)以確定溶葡萄球菌酶和甲苯異惡唑青霉素(β-內(nèi)酰胺)的同時(shí)給藥對(duì)于抑制耐藥性的產(chǎn)生是否有效。甲苯異惡唑青霉素濃度在0.0156μg/ml和1μg/ml之間變動(dòng)。溶葡萄球菌酶濃度在0.00048和0.9μg/ml之間變動(dòng)。為了溶葡萄球菌酶和甲苯異惡唑青霉素之間協(xié)同作用的顯著性，測(cè)試四個(gè)菌株；27619，Col，27227和VA348。在試驗(yàn)的濃度范圍內(nèi)沒(méi)有明顯的協(xié)同作用或拮抗作用。溶葡萄球菌酶的MIC在濃度至高為1μg/ml的甲苯異惡唑青霉素的存在下對(duì)于一切試驗(yàn)菌株未改變。檢測(cè)在溶葡萄球菌酶和甲苯異惡唑青霉素存在下菌株的過(guò)夜過(guò)長(zhǎng)。四種菌株在無(wú)藥物培養(yǎng)基(MHB)、含0.1μg/ml溶葡萄球菌酶的MHB、含0.1μg/ml溶葡萄球菌酶和1μg/ml甲苯異惡唑青霉素的MHB，以及含1μg/ml甲苯異惡唑青霉素的MHB中生長(zhǎng)過(guò)夜。這四種受試的菌株包括450M、Col和它們的溶葡萄球菌酶耐藥性突變異種450 M lyso和Col lyso。結(jié)果如表1所示。
表1

通過(guò)廣泛被接受的能夠預(yù)測(cè)人的體內(nèi)給藥情況的主動(dòng)脈瓣心內(nèi)膜炎(endoearditis)兔模型的體內(nèi)試驗(yàn)，顯示了同樣的意想不到的結(jié)果。當(dāng)對(duì)葡萄球菌感染的兔子以低劑量(1mg/kg每天二次，以殺菌的5mg/kg最小值每天三次作為對(duì)照)的溶葡萄球菌酶給藥時(shí)，由于典型的抗葡萄球菌劑通過(guò)剪切含甘氨酸的交聯(lián)鍵的作用，導(dǎo)致許多抗藥性菌落的再生，在增殖體和腎臟具有高數(shù)量，當(dāng)同樣劑量與乙氧萘青霉素(β-內(nèi)酰胺)一起給藥時(shí)產(chǎn)生無(wú)菌的腎臟，一些無(wú)菌增殖體，并且沒(méi)有抗藥性菌株出現(xiàn)。治療葡萄球菌感染同時(shí)抑制抗藥性菌株形成是一項(xiàng)令人興奮的和用途廣泛的現(xiàn)有技術(shù)未預(yù)測(cè)到的發(fā)明。本發(fā)明提供治療葡萄球菌感染并同時(shí)抑制對(duì)任何或一切服用的活性藥劑耐受的菌株的形成的可行性。
通過(guò)參考特定的實(shí)施例，已經(jīng)總體地公開(kāi)了本發(fā)明的組合物和使用的方法，除非指明，實(shí)施例并非是限定性的，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員無(wú)需花費(fèi)創(chuàng)造性的勞動(dòng)還會(huì)使本申請(qǐng)產(chǎn)生一些變化。尤其是，除非通過(guò)以下的權(quán)利要求專門排除，對(duì)本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員而言無(wú)需花費(fèi)創(chuàng)造性能力的，等同于細(xì)胞壁活性抗生素與通過(guò)剪切含甘氨酸的交聯(lián)鍵而發(fā)揮作用的抗葡萄球菌劑聯(lián)合給藥的變化類型，以及它們各種重組和突變的變異體，載體和濃度的變動(dòng)，仍然在本
權(quán)利要求
1.一種治療哺乳動(dòng)物葡萄球菌感染的方法，包括給予一種抗菌劑并同時(shí)抑制對(duì)所述抗菌劑耐受的葡萄球菌突變菌株的形成，所述方法包括同時(shí)給予一定量的通過(guò)剪切葡萄球菌細(xì)胞壁肽聚糖的含甘氨酸的交聯(lián)鍵而引發(fā)活性的抗葡萄球菌劑(肽聚糖活性劑)和一定量的有效抑制敏感葡萄球菌的另一種抗生素，其中所述的抗生素活性是通過(guò)細(xì)胞壁活性而引發(fā)的(細(xì)胞壁活性抗生素)，當(dāng)聯(lián)合給藥時(shí)，能夠抑制對(duì)所述肽聚糖活性劑耐受的葡萄球菌突變菌株的形成，其中所述的肽聚糖活性劑的量和所述細(xì)胞壁活性抗生素的量在治療學(xué)上均分別能充分有效地對(duì)抗敏感葡萄球菌。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述肽聚糖活性劑是溶葡萄球菌酶。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述的給藥是通過(guò)靜脈(IV)、肌肉(IM)、皮下(SC)、腹膜內(nèi)(IP)、鞘內(nèi)或局部給藥的一種或多種方式而進(jìn)行的。
4.權(quán)利要求權(quán)利要求3的方法，其中所述的給藥是SC、IP、鞘內(nèi)或局部給藥。
5.權(quán)利要求3的方法，其中所述的給藥是IV或者IM。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述細(xì)胞壁活性抗生素是β-內(nèi)酰胺或糖酞。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述的細(xì)胞壁活性抗生素是β-內(nèi)酰胺。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述的β-內(nèi)酰胺選自青霉素、頭孢菌素和氨基甲酰。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述的β-內(nèi)酰胺是青霉素。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述的葡萄球菌感染通過(guò)至少一種金黃色葡萄球菌微生物引發(fā)。
11.權(quán)利要求1的方法，其中所述的葡萄球菌感染是通過(guò)至少一種凝固酶-陰性葡萄球菌微生物引發(fā)的。
12.一種有效治療哺乳動(dòng)物葡萄球菌感染的組合物，其活性組分包括一種通過(guò)剪切葡萄球菌細(xì)胞壁肽聚糖的含甘氨酸的交聯(lián)鍵而引發(fā)活性的抗葡萄球菌劑(肽聚糖活性劑)和一定量的另一種對(duì)敏感葡萄球菌有效的抗生素，其中所述的抗生素的活性是通過(guò)細(xì)胞壁活性而引發(fā)的(細(xì)胞壁活性抗生素)，此組合物進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的載體，其中所述的肽聚糖活性劑和細(xì)胞壁活性抗生素分別具有治療葡萄球菌感染的治療有效量。
13.權(quán)利要求12的組合物，其中所述的抗葡萄球菌肽聚糖活性劑是溶葡萄球菌酶。
14.權(quán)利要求12的組合物，其中所述的細(xì)胞壁活性抗生素是β-內(nèi)酰胺或糖酞。
15.權(quán)利要求14的組合物，其中所述細(xì)胞壁活性抗生素是β-內(nèi)酰胺。
16.權(quán)利要求15的組合物，其中所述β-內(nèi)酰胺選自青霉素、頭孢菌素和氨基甲酰。
17.權(quán)利要求16的組合物，其中所述β-內(nèi)酰胺是青霉素。
全文摘要
剪切葡萄球菌細(xì)胞壁肽聚糖交聯(lián)鍵的溶葡萄球菌酶或其它抗葡萄球菌劑,例如溶葡萄球菌酶,與一種由于細(xì)胞壁活性引發(fā)的抗生素活性而有效抑制葡萄球菌的抗生素聯(lián)合給藥,甚至能抑制對(duì)一種或多種溶葡萄球菌酶或細(xì)胞壁活性抗生素耐受的葡萄球菌所致的感染。聯(lián)合給藥同時(shí)抑制抗生素抗藥性突變菌株的產(chǎn)生。有效的細(xì)胞壁活性抗生素包括β－內(nèi)酰胺和糖酞。
文檔編號(hào)A61K45/06GK1353602SQ00804527
公開(kāi)日2002年6月12日 申請(qǐng)日期2000年3月3日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月5日
發(fā)明者M·克里莫, E·墨菲, G·阿切爾 申請(qǐng)人:Ambi公司