專(zhuān)利名稱(chēng)：抗雌激素在男性節(jié)育中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗雌激素的應(yīng)用，用于制備男性節(jié)育的藥物。
抗雌激素狹義上包含這樣一些化合物物質(zhì)，它們從其相應(yīng)的受體上可排擠雌激素(雌激素受體拮抗劑)；廣義上還包含那樣一些化合物，它們通過(guò)抑制芳香酶(芳香酶抑制劑)而抑制機(jī)體內(nèi)雌激素由其代謝前體(具有3-酮-4-烯-類(lèi)甾醇結(jié)構(gòu)的雄激素化合物)的合成。類(lèi)甾醇類(lèi)和非類(lèi)甾醇類(lèi)的化合物都屬于這二組化合物，它們最終都抑制雌激素的生物作用。競(jìng)爭(zhēng)性抗雌激素為所謂的純抗雌激素，例如7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亞硫?；?-壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，除此之外還有那些化合物，它們除了具備拮抗作用以外還具備明顯的協(xié)同作用即雌激素的作用。后者最具權(quán)威的代表為他莫昔芬。
已說(shuō)明有大量的適應(yīng)癥可以應(yīng)用抗雌激素。最知名的舉例是長(zhǎng)期以來(lái)在臨床實(shí)踐中應(yīng)用他莫昔芬治療乳腺癌。
同樣地已有說(shuō)明抗雌激素(星克羅曼)應(yīng)用于人類(lèi)女性避孕(NittyanandS.，Kamboj VP，星克羅曼避孕效能和安全形式(contraceptiveefficaey and safety profile)，計(jì)劃生育國(guó)際會(huì)議，11月5-8日，1992年，孟買(mǎi)，印度， 日程和摘要)。當(dāng)然在作用劑量下會(huì)出現(xiàn)未預(yù)料到的副作用，例如因?yàn)榭勾萍に氐南到y(tǒng)性作用所引起的骨質(zhì)疏松性改變。用抗雌激素長(zhǎng)期治療后可能出現(xiàn)的雌激素缺乏至少限制了它規(guī)律性地應(yīng)用于女性避孕。
最后由DE-A 42 13 005已知，芳香酶抑制劑以雌性靈長(zhǎng)目動(dòng)物的月經(jīng)周期基本不受影響的劑量應(yīng)用于育齡期靈長(zhǎng)目的受孕避孕。避孕作用所需要的日劑量的絕對(duì)高度完全與所應(yīng)用的芳香酶抑制劑類(lèi)型有關(guān)。高度活性的芳香酶抑制劑的日劑量一般為0.05至約30mg?；钚暂^低的芳香酶抑制劑的日劑量也可以稍高一些。
迄今為止用于男性節(jié)育的只有避孕套和輸精管切除術(shù)。前者出于接受程度和避孕安全性的原因只是有條件限制地適用，輸精管切除術(shù)從生育上考慮一般來(lái)說(shuō)是不可逆的。迄今未見(jiàn)從效應(yīng)、安全性、應(yīng)用方式和接受程度上看相當(dāng)于女性口服避孕藥的激素避孕藥。女性激素避孕的另一大的優(yōu)點(diǎn)是其可逆性。
致力于研究男性避孕藥的現(xiàn)狀總結(jié)可見(jiàn)于U.F.Habenicht的“柏林研究自然友好協(xié)會(huì)會(huì)議報(bào)告(Sitzungsberichte der GesellschaftNaturforschender Freunde zu Berlin)”，第31卷，1991年，101-116頁(yè)。
不論是通過(guò)各種烯基抗烯(Alkylantien)或以“中國(guó)丸劑”而出名的棉酚而直接抑制精子發(fā)生，還是通過(guò)應(yīng)用睪丸酮衍生物、LHRH-類(lèi)似物(協(xié)同劑以及拮抗劑)以與睪丸酮衍生物聯(lián)合的方式或者與雄激素與孕激素聯(lián)合體的聯(lián)合方式阻滯垂體-下丘腦系統(tǒng)而間接抑制精子發(fā)生，至今都未帶來(lái)預(yù)期的結(jié)果。
所說(shuō)明的配方最終至少未滿(mǎn)足這二個(gè)對(duì)現(xiàn)代男性避孕的重要要求之一，即要求方法的可逆性和盡量小的副作用可能性。
此外還有說(shuō)明應(yīng)用抗孕激素(競(jìng)爭(zhēng)性孕酮受體拮抗劑)用于男性節(jié)育(DE-A 40 39 561.8)。
在用RU486(11β-[(4-N，N-二甲基氨基)-苯基]-17β-羥基-17α-丙炔基-4，9(10)-雌二烯-3-酮)治療雄性Bonnet-Makaken時(shí)觀察到精液重量的減少、每次精液中精子數(shù)目的減少、精子的運(yùn)動(dòng)減少、精子的形態(tài)異常以及精子頂體的丟失或損害。
本發(fā)明的任務(wù)是制備一種藥物用于可逆性的男性節(jié)育，它與已經(jīng)推薦的藥物相比較對(duì)于該適應(yīng)癥應(yīng)當(dāng)具有較小的副作用以及較好的使用方便性。
這一任務(wù)的完成是通過(guò)應(yīng)用抗雌激素制備男性節(jié)育藥物。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)抗雌激素令人驚異地能改變精子的頂體性狀在抗雌激素的影響下觀察到這樣一個(gè)起始的頂體反應(yīng)。同時(shí)通過(guò)抗雌激素?fù)p害了精子的能動(dòng)力。
提前誘導(dǎo)頂體反應(yīng)和限制精子的能動(dòng)力的結(jié)局是它們沒(méi)有了繁殖能力。
另一方面男性性功能的各種參數(shù)指標(biāo)未受到抗雌激素影響男性生殖系統(tǒng)的器官重量和精子濃度沒(méi)有改變。
這樣通過(guò)抗雌激素可逆性地抑制了有效生殖所必須的精子功能。
與抗雌激素例如他莫昔芬或氯米酚在某些男性病人用于消除生育障礙相比較，這些結(jié)果更令人驚異[Acosta等，生育絕育(Fertil.Steril.)，55頁(yè)，1150-6頁(yè)，(1991年)]。由此應(yīng)能遇到在試驗(yàn)中所估計(jì)的局部的提高的雌激素濃度，它可能是生育障礙的原因。在這些病人應(yīng)考慮所應(yīng)用的抗雌激素的二種作用成份一個(gè)是本身的抗雌激素作用，另一個(gè)是通過(guò)反饋機(jī)制(反饋調(diào)節(jié))所引起的內(nèi)原性睪丸酮增高。
前面所說(shuō)明的抗雌激素的特性在試驗(yàn)中得以證明，該試驗(yàn)是用ICI-抗雌激素7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亞硫?；?-壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇在健康的成年雄性大鼠上進(jìn)行的。
該化合物可以視為這類(lèi)物質(zhì)的所有化合物的標(biāo)準(zhǔn)化合物。
試驗(yàn)步驟和結(jié)果參見(jiàn)以下圖表
有關(guān)雄性生殖系統(tǒng)器官和精子特性的觀察結(jié)果1.對(duì)所檢測(cè)器官的重量和組織學(xué)沒(méi)有影響2.抑制能動(dòng)力3.誘導(dǎo)頂體提前開(kāi)始反應(yīng)這些觀察結(jié)果明確顯示抗雌激素適合于制備藥物用于控制男性生育。
按照本發(fā)明作為抗雌激素作用的化合物既有競(jìng)爭(zhēng)性的抗雌激素(雌激素受體拮抗劑)，又有芳香酶抑制劑。按照本發(fā)明雌激素受體拮抗劑和芳香酶抑制劑既可以由類(lèi)甾醇衍生而來(lái)，也可以為非類(lèi)甾醇化合物。按照本發(fā)明，起抗雌激素作用的化合物廣義上是指那些化合物，它們盡可能地選擇性地作用，即它們主要地只是抑制雌激素的作用和/或降低其濃度。雌激素受體拮抗劑競(jìng)爭(zhēng)性地作用，其方式是它們將雌激素由受體上排擠出，而芳香酶抑制劑則抑制雌激素的生物合成。氨基導(dǎo)眠能型的化合物，即在第3-位上烷基化的3-(4-氨基苯基)哌啶-2，6-二酮和其它，它們的作用是降低雌激素水平和性激素血清濃度，按照本發(fā)明不適合于作為抗雌激素作用的化合物。舉例說(shuō)明非類(lèi)甾醇類(lèi)的雌激素受體拮抗劑他莫昔芬＝(Z)-2[p-(1，2-二苯基-1-丁烯基)-苯氧基]-N，N-二甲基-乙胺，Nafoxidin＝1-2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫-1-萘基)-苯氧基]-乙基吡咯烷，鹽酸鹽，Mer25＝1-[p-(2-二乙基氨基乙氧基)-苯基]-2-(p-甲氧基苯基)1-苯基乙醇Raloxifen＝6-羥基-2-(p-羥基苯基)苯并[b]噻吩-3-基-p-(2-哌啶子基-乙氧基)苯基酮，鹽酸鹽；星克羅曼此外1，1，2-三苯基丁-1-烯-型的化合物，尤其是1，1-雙-(3’-乙酸基苯基)-2-苯基-丁-1-烯[臨床腫瘤學(xué)癌腫研究雜志(J.Cancer Res.Clin.Oncol.)，(1986年)，112期，119-124頁(yè)]；此外作為類(lèi)甾醇雌激素受體拮抗劑例如還考慮11a-甲氧基-17a-乙炔基-1，3，5(10)-雌三烯-3，17β-二醇和16β-乙基雌二醇、N-正-丁基-N-甲基-11-(3，17β-二羥基雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-十一烷酰胺和7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亞硫?；?-壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇。
所有作為芳香酶的酶作用物的化合物都適宜于作為芳香酶抑制劑，例如在德國(guó)公開(kāi)說(shuō)明書(shū)33 22 285中說(shuō)明的1-甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二醇(Atamestan)、在臨床內(nèi)分泌和代謝雜志(Journal of Clinical Endocrinologyand Metabolism)，49期，672頁(yè)(1979年)中所說(shuō)明的睪內(nèi)酯(17a-氧代-D-高雄(homoandrost)-1，4-二烯-3，17-二酮)，在“內(nèi)分泌學(xué)(Endocrinology)”1973年，92卷，3期，874頁(yè)中所說(shuō)明的化合物雄甾-4，6-二烯-3，17-二酮、雄甾-4，6-二烯-17β-醇-3-酮-乙酸酯、雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮、4-雄甾烯-19-氯-3，17-二酮、4-雄甾烯-3，6，17-三酮、在德國(guó)公開(kāi)說(shuō)明書(shū)31 24 780中說(shuō)明的19-炔基化的類(lèi)甾醇類(lèi)、在德國(guó)公開(kāi)說(shuō)明書(shū)31 24 719中說(shuō)明的10(1，2-丙二烯基)-類(lèi)甾醇類(lèi)、在歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)，公開(kāi)號(hào)100 566中說(shuō)明的19-硫代-雄甾烷衍生物、在“內(nèi)分泌學(xué)(Endocrinology)”1977年，100卷，6期，1684頁(yè)中和美國(guó)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)4,235,893中所說(shuō)明4-雄甾烯-4-醇-3，17-二酮及其酯、在德國(guó)公開(kāi)說(shuō)明書(shū)35 49 244中說(shuō)明的1-甲基-15a-烷基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮、在德國(guó)公開(kāi)說(shuō)明書(shū)36 44 358中說(shuō)明的10β-炔基-4，9(11)-雌二烯-衍生物和在歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)0 250 262中說(shuō)明的1，2β-亞甲基-6-亞甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮。
作為非類(lèi)甾醇類(lèi)芳香酶抑制劑例如[4-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5a]-吡啶-5-基)苯基氰-單-鹽酸鹽](癌腫研究(Cancer Res.)，48期，834-838頁(yè)，1988年)和在EP-A-0 411 735中所說(shuō)明的環(huán)亞烷基吡咯。后面所列舉的化合物的最有名的代表是已提到的Pentrozol。
此外在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以應(yīng)用在DE-A 42 13 005中說(shuō)明的作為芳香酶抑制劑提及的化合物。
列舉并非至此而已；其它在所列舉的公開(kāi)說(shuō)明書(shū)中所說(shuō)明的抗雌激素以及由在此未列舉的公開(kāi)說(shuō)明書(shū)中的類(lèi)似物都是合適的。
按照本發(fā)明抗雌激素可以按照不同的治療模式應(yīng)用于抑制男性生育。1.間歇性的治療每日至每周一次口服治療共4-12個(gè)月以上。然后間歇無(wú)治療3-5個(gè)月。接著重新如前面的治療。2.連續(xù)性的治療每日一次口服用藥或者以2至最多7天有規(guī)律的時(shí)間間隔口服用藥或者以有規(guī)律的時(shí)間間隔(例如每月1次，每季度1次)應(yīng)用長(zhǎng)效劑。
為了制備一種男性節(jié)育的藥物可以應(yīng)用抗雌激素的每日劑量為0.1至100mg口服他莫昔芬或者其它抗雌激素的一個(gè)等效作用劑量。
當(dāng)應(yīng)用長(zhǎng)效劑以制備本發(fā)明的藥物時(shí)，長(zhǎng)效劑的選擇應(yīng)當(dāng)是抗雌激素的日釋放率為0.1至100mg他莫昔芬或者其它一種抗雌激素的一個(gè)等效作用劑量。
其它抗雌激素的等效作用劑量，即抑制男性生育的劑量相當(dāng)于所說(shuō)明的他莫昔芬劑量，例如可以在用雌激素激發(fā)后在子宮生長(zhǎng)抑制試驗(yàn)中測(cè)定。
用于本發(fā)明目的的抗雌激素的劑型構(gòu)型在制備口服劑量單位時(shí)完全類(lèi)同于已知的他莫昔芬的應(yīng)用(歐洲臨床腫瘤學(xué)癌腫雜志(Eur.J.Cancer Clin.Oncol)，1985年，21期，985頁(yè)和J.S.Patterson，“10年他莫昔芬治療乳腺癌”的癌癥激素治療；肽類(lèi)，生長(zhǎng)因子和新的(抗)類(lèi)甾醇制劑(“10Years ofTamoxifen in Breast Cancer”in HormonalManipulation of Cancer；Peptides，Growth Factors and New(Anti)steroidal Agents)，Raven出版，紐約(1987年))。
以長(zhǎng)效劑的形式應(yīng)用抗雌激素時(shí)，可以制成微晶懸浮液、油性溶液或含有作用物質(zhì)的載體(經(jīng)皮系統(tǒng))的形式。
以下實(shí)施例能進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例120.0mg 他莫昔芬(具有協(xié)同性部分作用的抗雌激素)140.0mg乳糖55.0mg 玉米淀粉2.5mg 聚-N-乙烯吡咯烷酮252.0mg Aerosil硅膠0.5mg硬脂酸鎂220.0mg片劑的總重量，以常用的方式在片劑壓模上制備。
必要時(shí)本發(fā)明的作用物質(zhì)也可以分別以半量上述輔料分開(kāi)壓成二層片劑。實(shí)施例25.0mg 7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亞硫?；?-壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(純抗雌激素)150.0mg乳糖60.0mg 玉米淀粉2.5mg 聚-N-乙烯吡咯烷酮252.0mg Aerosil硅膠0.5mg硬脂酸鎂220.0mg片劑的總重量，以常用的方式在片劑壓模上制備。
必要時(shí)本發(fā)明的作用物質(zhì)也可以分別以半量上述輔料分開(kāi)壓成二層片劑。實(shí)施例30.2 mg 5-[環(huán)亞戊基-(1-咪唑基)-甲基]-噻吩-2-腈(芳香酶抑制劑-Pentrozol)160.0mg 乳糖54.8mg 玉米淀粉2.5mg 聚-N-乙烯吡咯烷酮252.0mg Aerosil硅膠0.5mg硬脂酸鎂220.0mg 片劑的總重量，以常用的方式在片劑壓模上制備。
必要時(shí)本發(fā)明的作用物質(zhì)也可以分別以半量上述輔料分開(kāi)壓成二層片劑。
權(quán)利要求
1.抗雌激素的應(yīng)用，用于制備男性節(jié)育藥物。
2.按照權(quán)利要求1雌激素受體拮抗劑的應(yīng)用。
3.按照權(quán)利要求1芳香酶抑制劑的應(yīng)用。
4.按照權(quán)利要求2他莫昔芬的應(yīng)用。
5.按照權(quán)利要求2的7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亞硫酰基)-壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇的應(yīng)用。
6.按照權(quán)利要求3的Atamestan的應(yīng)用。
7.按照權(quán)利要求3的Pentrozol的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明說(shuō)明了抗雌激素(芳香酶抑制劑、雌激素受體拮抗劑)的應(yīng)用,用于制備男性節(jié)育的藥物。
文檔編號(hào)A61K31/565GK1178463SQ96192614
公開(kāi)日1998年4月8日 申請(qǐng)日期1996年3月15日 優(yōu)先權(quán)日1995年3月16日
發(fā)明者U－F·哈伯尼克特 申請(qǐng)人:舍林股份公司