專利名稱：：N－[N－(3,3－二甲基丁基)－L－α－天冬氨酰]－L－苯丙氨酸1－甲基酯的金屬配合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的甜味劑。本發(fā)明尤其涉及N-烷基化的天冬甜素衍生物N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯(即neotame)的金屬配合物。本發(fā)明還涉及一種含所述金屬配合物的液體低卡(lowcalorie)甜味劑。相關(guān)
背景技術(shù)：
：已知各種N-取代的天冬甜素衍生物，例如公開于美國專利5，480，668的那些，可用作甜味劑。尤其是，N-烷基化的天冬甜素衍生物N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯已知是非常有效的甜味劑，因?yàn)閾?jù)報(bào)道按重量計(jì)其甜度是天冬甜素的50倍，是蔗糖的10，000倍。由于甜味劑常被用于水溶液和飲料中，因此，甜味劑具有可接受的溶解速率和商業(yè)可利用之有效水平的溶解度是重要的。美國專利4，031，258公開了一些二肽類甜味劑的無機(jī)鹽，其具有提高的溶解度和溶解性。美國專利4，448，716公開了一些具有提高的溶解速度和溶解性的二肽類甜味劑金屬配合物。但是，N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯沒有被公開或提示。已經(jīng)知道，通過轉(zhuǎn)化成鹽，可以改善天冬甜素和其他肽類的物理性質(zhì)和穩(wěn)定性。這在例如美國專利4，031，258和4，153，737中已經(jīng)公開。美國專利4，153，737還講述了低卡甜味劑濃縮液。但是，從結(jié)構(gòu)上講，N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯與天冬甜素的區(qū)別在于，N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯在氨基氮上存在龐大的新己基取代基。天冬甜素Neotame這種結(jié)構(gòu)區(qū)別導(dǎo)致這些化合物理化性質(zhì)上的巨大差異。例如，N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的熔點(diǎn)為80℃，而天冬甜素的熔點(diǎn)為248℃。另外，N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯在有機(jī)溶劑中的溶解度比天冬甜素高，而在水中比天冬甜素低得多。還知道N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯在某些pH條件下的穩(wěn)定性比天冬甜素高，這在美國專利5，480，688中已有描述。這兩種化合物在甜度上的顯著差異是它們化學(xué)不相似性的進(jìn)一步表現(xiàn)。而且，還已知伯氨基例如天冬甜素上的伯氨基(pKa7．7)的pKa值通常不同于仲氨基例如N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯上的仲氨基(pKa8．1)的pKa值。此外，已知氨基酸的pKa值對(duì)食物應(yīng)用具有較大影響(Labuza，T．P．和Basisier，M．W．1992，“PhysicalChemistryofFoods”，H．G．Schwartzber和R．W．Hartel(Eds．)，MarcelDekker，Inc．，NewYork)。還已知仲氨基不能與羰基化合物形成席夫堿型化合物，而伯胺能。而且，正如甜度上的巨大差異所例證，N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯具有不同于天冬甜素的生理性能。這些差異清楚地表明，其中一種化合物的特征和性能，不能說成是對(duì)另一種化合物特征和性能的提示。雖然N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯是高效甜味劑，但它不易溶于水，并會(huì)產(chǎn)生噴粉問題。因此，需要這樣的N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯衍生物，它們?cè)谒泽w系中有良好的溶解度和溶解性能，并且避免了精細(xì)粉末所常遇到噴粉問題。如果N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的穩(wěn)定性能被提高，那將也是有利的。發(fā)明概述本發(fā)明涉及二肽類甜味劑，它們是N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的金屬配合物，在水性體系中具有良好的溶解度和溶解性能。尤其是，本發(fā)明的N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的金屬配合物由下式代表，其中Xp+選自Al3+、Fe2+、Fe3+、Ca2+、Mg2+和Zn2+，而Yq-選自Cl-、HCOO-和CH3COO-；x為1至4的數(shù)目和pn=qm。本發(fā)明還涉及一種含本發(fā)明金屬配合物的液體低卡甜味劑。附圖簡述附圖是在0．05％重量靶濃度下N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯與相當(dāng)?shù)膎eotame濃度(即在每種情況下所給出的neotame濃度相同)的N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的氯化鈣和硫酸鋅配合物在水中的溶解度比較曲線圖。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的金屬配合物，即neotame的金屬配合物。美國專利5，480，688、5，510，508、和5，728，862敘述了N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的制備，這些專利全文并入本文作為參考。因此，熟悉本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員無須過多的實(shí)驗(yàn)就能容易地制得起始原料。將N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯和一種金屬鹽加入到一定量的溶劑中，以有效溶解N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯和金屬鹽，然后攪拌一段時(shí)間以形成金屬配合物，這樣可制得本發(fā)明金屬配合物。合適的溶劑包括水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、和二甲亞礬。通過真空蒸發(fā)溶劑，可收集金屬配合物產(chǎn)品。金屬配合物產(chǎn)品還可通過冷凍干燥或噴霧干燥所形成的溶液進(jìn)行收集。在本發(fā)明金屬配合物的制備中，合適使用的金屬鹽包括金屬陽離子Xp+與陰離子Yq-所形成的任何鹽，其中Xp+選自Al3+、Fe2+、Fe3+、Ca2+、Mg2+和Zn2+，而Yq-選自Cl-、和CH3COO-。這些鹽的分子式為(Xp+)n(Yq-)m，其中pn=qm，以使得該鹽為電中性。本發(fā)明配合物不需要使得N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯與鹽的比例為1∶1，而是還包括其變化形式。本發(fā)明尤其優(yōu)選的金屬配合物包括氯化鈣、氯化鎂、氯化鐵、氯化鋁或硫酸鋅和N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯之間所形成的那些金屬配合物。相對(duì)于N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯而言，相信本發(fā)明的金屬配合物具有多種改善的性能。尤其是增加了水溶解性和極大提高了該成分的溶解速度。這樣Neotame金屬配合物是甜味的，相信這些甜味劑金屬配合物將具有改善的穩(wěn)定性。因此，N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的這些金屬配合物將尤其可用于飲料體系中，特別是因?yàn)樵谔峁├缱烂嫣鹞秳?tabletopsweeteners)所需快速溶解的情況下，減少了或者不必要另外的方法或機(jī)械調(diào)制?？梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法將本發(fā)明金屬配合物與公知的增量劑一起混合，制備片狀、粉末和粒狀的甜味劑。本發(fā)明金屬配合物的另一優(yōu)點(diǎn)是不具有與N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯相關(guān)的噴粉問題。將本發(fā)明高濃度的金屬配合物溶解在水或醇體系例如水、丙二醇、水／丙二醇混合液、乙醇或水／乙醇混合液中，可將該金屬配合物制備成液體低卡甜味劑。這種液體低卡甜味劑可用于例如膠凍甜食、果味飲料、谷類食品、制蛋糕用混合配料、果汁、糖漿、色拉調(diào)料、寵物食品、碳酸軟飲料、桌面甜味劑等各種食品中。這些用途并非限定性的，因?yàn)檫€有其他用途，包括咳嗽藥、滋補(bǔ)品等等。特別感興趣的本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是液體桌面甜味劑，用作蔗糖和其他已知甜味劑的替代品。這種液體低卡甜味劑一般含至多40％重量的N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的金屬配合物，當(dāng)然，其濃度取決于所需的最終應(yīng)用。下文實(shí)施例意在說明本發(fā)明某些優(yōu)選的實(shí)施方案，并不是試圖對(duì)本發(fā)明進(jìn)行限定。實(shí)施例1N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的氯化鈣配合物室溫下，將二水合氯化鈣(3．23g，0．0220mol)和N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯(8．72g，0．0220mol)溶解在80ml甲醇中。33℃和室真空(housevacuum)下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去大量甲醇。殘余溶劑用機(jī)械真空泵除去，得到標(biāo)題配合物(11．2g)。該配合物(0．2g)在不到120秒內(nèi)(經(jīng)目測(cè))和在不到140秒內(nèi)(經(jīng)分光光度法測(cè)定)溶解在水(100ml)中。實(shí)施例2N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的氯化鎂配合物室溫下，將六水合氯化鎂(6．80g，0．0334mol)和N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯(13．26g，0．0334mol)溶解在100ml甲醇中。33℃和室真空下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去大量甲醇。殘余溶劑用機(jī)械真空泵除去，得到標(biāo)題配合物(17．7g)。該配合物(0．2g)在不到120秒內(nèi)(經(jīng)目測(cè))溶解在水(100ml)中。實(shí)施例3N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的硫酸鋅配合物室溫下，將七水合氯化鋅(8．86g，0．0308mol)和N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯(12．21g，0．0308mol)溶解在120ml甲醇中。33℃和室真空下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去大量甲醇。殘余溶劑用機(jī)械真空泵除去，得到標(biāo)題配合物(17．2g)。該配合物(0．2g)在不到140秒內(nèi)(經(jīng)目測(cè))和在不到180秒內(nèi)(經(jīng)分光光度法測(cè)定)溶解在水(100ml)中。比較實(shí)施例1N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯在水中的溶解將N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯(0．1-0．2g)溶解在水(100ml)中。該化合物在5-8分鐘內(nèi)(經(jīng)目測(cè))完全溶解。1．0gN-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯溶解在100ml水中需要大約45分鐘。本發(fā)明其他變化和改進(jìn)對(duì)熟悉本領(lǐng)域的技術(shù)人員將是顯而易見的。除了權(quán)利要求所述之外，本發(fā)明不作其他限定。權(quán)利要求1．一種下式所代表的N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的金屬配合物，其中Xp+選自Al3+、Fe2+、Fe3+、Ca2+、Mg2+和Zn2+，Yq-選自Cl-、SO42-、PO43-和CH3COO-；x為1至4的數(shù)目和pn=qm。2．權(quán)利要求1的金屬配合物，其中(Xp+)n(Yq-)m是氯化鈣、氯化鎂、氯化鐵、氯化鋁或硫酸鋅。3．一種液體低卡甜味劑組合物，該組合物含有下式所代表的二肽類甜味劑金屬配合物，該鹽溶解在一種或多種可消費(fèi)的溶劑中，其濃度占組合物重量至多約40％，以提供高濃度的液體低卡甜味劑，其中Xp+選自Al3+、Fe2+、Fe3+、Ca2+、Mg2+和Zn2+，Yq-選自Cl-、SO42-、PO43-]]>和CH3COO-；x為1至4的數(shù)目和pn=qm。4．權(quán)利要求3的液體低卡甜味劑，其中溶劑是乙醇、丙二醇、水、乙醇／水或丙二醇／水。5．權(quán)利要求4的液體低卡甜味劑，其中(Xp+)n(Yq-)m是氯化鈣、氯化鐵、氯化鋁、氯化鎂或硫酸鋅。全文摘要本發(fā)明公開了二肽類甜味劑,它們是式(Ⅰ)所代表的N－[N－(3,3－二甲基丁基)－L－α－天冬氨酰]－L－苯丙氨酸1－甲基酯的金屬配合物,其中X文檔編號(hào)A23L1/236GK1278826SQ98811052公開日2001年1月3日申請(qǐng)日期1998年9月11日優(yōu)先權(quán)日1997年9月11日發(fā)明者I·普拉卡什,Z·郭申請(qǐng)人:紐特拉斯威特公司