專利名稱：4-烷氧基-2，6-二叔丁基苯酚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是涉及防止LDL的氧化變性的化合物、具體地說涉及作為動脈硬化、心肌梗塞等治療劑的有用的化合物，更詳細(xì)地說，本發(fā)明是涉及用下述通式(Ⅰ)表示的化合物以及合成此化合物時，作為有用的合成中間體的用式(Ⅱ)表示的化合物。
(式中R1表示氫原子或?；?、R2表示低級烷基、R3表示氫原子或低級烷基、R4、R5、R6可以相同或不同、表示氫原子，也可是有取代基的烷基、烯基、炔基、芳基，另外，R2和R4也可連在一起形成五元環(huán)、R5和R6也可以一起形成環(huán)烷基、或者環(huán)烷基環(huán)上的1個以上的任意的亞甲基被氧原子、硫原子或者烷基取代了的氮原子取代而形成雜環(huán)基。但是R2和R4一起形成的環(huán)是苯并呋喃時，R6不存在)。
(式中，R3表示與上述相同的意義、A表示保護(hù)基、Ra表示氫原子或低級烷基、m表示0或1的整數(shù)。)粥狀動脈硬化癥是心絞痛、心肌梗塞、腦中風(fēng)等缺血性疾病的主要原因。此粥狀動脈硬化癥的發(fā)病、進(jìn)行機(jī)理，是與由于用生體反應(yīng)來修飾的LDL(變性LDL、變性LOWDensityLipoprotein)通過凈化受體等隨意地被攝取到巨噬細(xì)胞內(nèi)，引起了膽甾醇過剩的積蓄的所謂的凈化通路等的巨噬細(xì)胞泡沫化現(xiàn)象密切相關(guān)的。
LDL的修飾是通過內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等而發(fā)生的，通過凈化通路等被攝取到巨噬細(xì)胞內(nèi)。另外，已經(jīng)知道用上述細(xì)胞對LDL的修飾是與用Cu2+對LDL的氧化的變性相類似的。
LDL主要是由膽甾醇酯、磷脂、阿樸B-100而構(gòu)成的。通過氧化的變性引起了由于脂質(zhì)自由基的分裂等的阿樸B-100的變化、脂質(zhì)過氧化生成物質(zhì)和阿樸B-100中的賴氨酸殘基的游離氨基的反應(yīng)和向磷脂酰膽堿的溶解體轉(zhuǎn)化。另外，作為脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的結(jié)果，確認(rèn)了在LDL中硫巴比土酸反應(yīng)物質(zhì)(TBARSThiobar-bituric AcidReactiveSubstance)生成量的增加。經(jīng)過這樣的氧化變性的LDL(氧化LDL)引起了由凈化劑經(jīng)路等導(dǎo)致的膽甾醇積蓄、巨噬細(xì)胞的泡沫化。
因此，具有抗氧化作用、抑制脂質(zhì)過氧化作用的化合物，通過防止LDL的氧化變性可以抑制動脈硬化病變的發(fā)生、進(jìn)展，從而可以作為動脈硬化病的治療劑。
另外，對于腦中風(fēng)和心肌梗塞等的缺血性器官疾病，當(dāng)缺血部位的血液再灌流時，產(chǎn)生了各種的活性氧，由于脂質(zhì)過氧化反應(yīng)引起的細(xì)胞膜破壞，使得組織障礙惡化。具有抗氧化作用的化合物，通過除去各種的活性氧和過氧化脂質(zhì)，可以防止缺血病變部位的組織障礙，可以作為治療缺血性器官障礙病的治療劑。
維生素E作為天然的抗氧化劑是人所共知的，以此為基本骨架也進(jìn)行了抗氧化劑的研究，但是作為抗氧化劑尚未能得到滿意的效果。
用通式(Ⅰ)表示的本發(fā)明化合物中的一部分化合物，在特開平2-121975號公報中，公開了其上位概念用通式(Ⅲ)表示的化合物。
(式中，R7代表碳數(shù)2～4的直鏈或支鏈的低級烷基、R8代表碳數(shù)1～4的直鏈或支鏈的低級烷基)。
進(jìn)而，本發(fā)明化合物中的一部分，在特開平2-76869號公報、美國專利4966907號等上也表示了其上位概念。
本發(fā)明的目的在于提供為了制造對于治療由于動脈硬化癥引起的心肌梗塞、腦中風(fēng)等缺血性器官障礙有用的抗氧化劑及其化合物的有用中間體。
本發(fā)明者認(rèn)為，在特開平2-121975號公報上記載的化合物等，其公知的抗氧化劑的效力不充分的原因，是由于其脂質(zhì)過氧化阻礙作用的反應(yīng)特異性低，而在達(dá)到標(biāo)的部位前，其活性就已完全喪失的緣故，因而，把開發(fā)更大反應(yīng)特異性的高效率的抗氧化劑作為目的，進(jìn)行了不斷地銳意研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了用通式(Ⅰ)表示的化合物可以完成最初的目的，從而完成了本發(fā)明。進(jìn)而，發(fā)現(xiàn)了用通式(Ⅱ)表示的化合物是文獻(xiàn)未記載的新化合物，是合成用通式(Ⅰ)表示的化合物時有用的合成中間體。
即，用通式(Ⅰ)表示的本發(fā)明的化合物具有如下3個特征。
(1)是脂溶性的抗氧化劑，在生物體膜、脂質(zhì)中可有效地抑制脂質(zhì)過氧化。
(2)在涉及到氧化的多種自由基中，可以有效地與擔(dān)當(dāng)脂質(zhì)過氧化連鎖反應(yīng)的自由基種進(jìn)行反應(yīng)，因此可以強力地抑制脂質(zhì)過氧化。
(3)為了表達(dá)在脂質(zhì)中的特異的阻礙脂質(zhì)過氧化作用，與水溶液中的所謂活性氧(超過氧化物、單線態(tài)氧等)的反應(yīng)性低。
用通式(Ⅰ)表示的本發(fā)明的化合物是在酚羥基的兩鄰位上有叔丁基的化合物，是文獻(xiàn)中未記載的新化合物。本發(fā)明化合物中的一部分，作為其上位概念的用式(Ⅲ)表示的化合物記載于特開平2-121975公報中、另外一部分在特開平2-76869公報上、在美國專利4966907號雖已公開了其上位概念，但在該公報中并未具體地記載著本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明中的在酚羥基的兩鄰位上具有叔丁基的用通式(Ⅰ)表示的化合物是屬于用通式(Ⅲ)表示的化合物和特開平2-76869公報、美國專利4966907號記載的化合物，與其他化合物比較，正如后面試驗例所表示的那樣，具有極其優(yōu)良的效果，基于此點完成了本發(fā)明。
在本發(fā)明中式中的?；梢耘e出乙?；?、甲?；?、丙?；⒈郊柞；?、芐氧羰基等、優(yōu)選的是乙?；?。低級烷基是指碳數(shù)1～6的直鏈或支鏈的烷基，可舉出如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。另外，R4、R5、R6的烷基是指碳數(shù)1～20的直鏈或支鏈的烷基，可舉出如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。烯基是指碳數(shù)2～20的直鏈或支鏈的烯基，可舉出如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、香葉基、法泥基等。炔基是指碳數(shù)2～20的直鏈或支鏈的炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。芳基是指從芳烴中去掉1個氫原子的1價取代基，例如苯基、甲苯基、二甲苯基、聯(lián)苯基、萘基、蒽基、菲基等。另外，芳環(huán)上的氫原子也可以被鹵原子、低級烷基、羥基、烷氧基、氨基、硝基、三氟甲基等中1種以上的取代基取代。作為取代基可舉出鹵原子、羥基、氨基、烷氧基、芳氧基等。R2和R4一起形成的5元環(huán)、可舉出呋喃環(huán)、二氫呋喃環(huán)等，作為整體就形成了苯并呋喃環(huán)、苯并二氫呋喃環(huán)等。環(huán)烷基是指碳數(shù)3～8元環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。環(huán)烷基環(huán)上的1個以上的任意的亞甲基可以被氧原子、硫原子或者被烷基取代了的氮原子取代而成為雜環(huán)基，例如可舉出四氫呋喃基等。作為保護(hù)基可以舉出，如乙?；?、苯甲酰基、甲基、甲氧甲基甲氧乙氧甲基、芐基、三甲基甲硅烷基、芐氧羰基、四氫吡喃基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基等，優(yōu)選的是乙?；?br> 本發(fā)明的化合物可按以下的步驟合成。
(方法A)
(方法C)
(式中，X表示鹵原子，R、R′可以相同，也可不同表示，也可有取代基的烷基、芳基。)(方法D) (式中，A表示保護(hù)基。)
(方法E) (式中，A表示保護(hù)基。)
(方法G) (式中，A表示保護(hù)基，R3、R5、R6表示與上述相同的定義。)
(方法H)
(式中，A1，A2表示保護(hù)基、n表示3～10的整數(shù))在方法A中，由式(1)的化合物制備式(2-1)及(2-2)的化合物的反應(yīng)是在-20℃-室溫下，在氯仿、二氯甲烷等的溶劑中，將甲磺酸加到式(1)的化合物(J.Org.Chem.，53，4135，1988)、叔丁醇中攪拌來完成的。由式(2-1)制備式(3)的反應(yīng)，是通過向式(2-1)的化合物中加入三乙基甲硅烷和三氟醋酸的還原反應(yīng)等來完成的。
在方法B中，由式(4)的化合物制備式(5)的化合物反應(yīng)，是通過在氯仿、二氯甲烷等的溶劑中，在-20℃-室溫下將甲磺酸加到式(4)的化合物(J.Org.Chem.，53，4135，1988)，叔丁醇中，并加以攪拌來完成的。
在方法C中，從式(1)的化合物制備式(6)的化合物的反應(yīng)，是通過在乙醚、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺、丙酮等的溶劑中，在碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等的堿存在下，在0-50℃下，將芐基溴加到式(1)的化合物中，并加以攪拌來完成的，由式(6)的化合物得到式(7)化合物的反應(yīng)是用畢爾斯馬亞(ウィルスマイヤ-)試劑進(jìn)行甲?；瘉硗瓿傻摹Ｍㄟ^將式(7)的化合物接觸還原，得到式(8)的化合物，再將其用亞硫酰氯、亞硫酰溴等的鹵化劑轉(zhuǎn)換成式(9)的化合物，將其按與方法B相同的操作可以得到式(10)的化合物。
從式(7)的化合物制備式(14)的化合物時，首先通過維悌希反應(yīng)等將式(7)化合物轉(zhuǎn)換成式(11)化合物，通過接觸還原，將其變成式(12)的化合物。式(12)化合物通過使用三乙基甲硅烷、三氟醋酸反應(yīng)等進(jìn)行還原，得到式(13)化合物，將其按照與方法(B)同樣的操作得到式(14)的化合物。
另外，從式(7)化合物制備式(49)化合物時，首先將式(7)化合物接觸還原，得到(48)的化合物，此后按與方法B同樣的操作得到式(49)化合物。
在方法D中，通過對式(15)化合物的酚羥基的保護(hù)，得到式(16)化合物，式(16)化合物通過使用碘化三甲基甲硅烷等，得到脫甲基的式(17)的化合物。式(17)化合物在氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等的堿存在下、在四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、丙酮等的溶劑中，與3-氯-2-甲基-1-丙烯等的烯基鹵化物反應(yīng)得到式(18)的化合物，將其在N，N-二甲基苯胺的溶劑中，通過加熱進(jìn)行轉(zhuǎn)位，得到式(19)的化合物，必要時通過脫保護(hù)得到式(20)的化合物。
在方法E中，從式(17)的化合物制備式(25)化合物的反應(yīng)，首先，在氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等的堿存在下，在四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、丙酮等的溶劑中將3-溴-1-丙烯等的烯烴鹵化物加到式(17)的化合物中，得到式(21)的化合物，將得到的化合物通過在N，N-二甲基苯胺等溶劑中的加熱，進(jìn)行轉(zhuǎn)位反應(yīng)，轉(zhuǎn)換成式(22)的化合物。將式(22)的化合物進(jìn)行接觸還原后，按照方法D中從式(17)化合物得到式(18)、(19)、(20)化合物的相同方法，得到式(23)、(24)、(25)的化合物。
在方法F中，從式(22)化合物制備式(27)化合物的反應(yīng)，可將式(22)化合物溶解在氯仿、二氯甲烷等溶劑中，通過與三氟化硼醚合物等的路易斯酸作用得到式(26)的化合物，必要時通過脫保護(hù)得到式(27)的化合物。
在方法G中，從式(17′)化合物制備式(30)化合物的反應(yīng)，可將式(17′)的化合物溶解在鹽酸、硫酸、醋酸或者這些酸的混合物中，在0℃～50℃，優(yōu)選的是在室溫下將N-羥乙基-2-氯乙酰胺加入到上述溶液中，通過攪拌得到式(28)、(29)的化合物，再將得到的化合物溶解在甲醇、乙醇等的有機(jī)溶劑和濃鹽酸等酸性水溶液的混合溶劑中，通過加熱分解來完成。從式(30)化合物制備式(31)化合物的反應(yīng)，是通過將式(30)化合物溶解在酸性水溶液中，加入六亞甲基四胺后進(jìn)行加熱、優(yōu)選的是溶解在醋酸水溶液中，加熱回流后，再加入鹽酸水溶液加熱回流來進(jìn)行的。將式(31)化合物與格林雅試劑、有機(jī)鋰化合物等反應(yīng)而得到的式(32)或式(33)化合物溶解在氯仿、二氯甲烷等的溶劑中，通過與三氟化硼醚合物等的路易斯酸作用，得到式(34)化合物，必要時通過脫保護(hù)基得到式(35)化合物。
在方法H中，由式(36)化合物(Chem.Ber.109，1530-1548(1976).)制備式(37)化合物的反應(yīng)是通過式(36)化合物與硼氫化鈉等還原劑作用來完成的。式(37)化合物的二個酚羥基分別選擇性地加以保護(hù)，通過脫保護(hù)經(jīng)過式(38)、(39)的化合物而得到式(40)的化合物。在氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿存在下，在四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、丙酮等的溶劑中，使式(40)化合物與烷基鹵化物、烯基鹵化物、炔基鹵化物等進(jìn)行反應(yīng)，得到式(41)化合物，必要時，脫保護(hù)后得到式(42)的化合物。
在制備式(44)及式(47)的化合物時，首先是通過在氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿存在下，在四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、丙酮等的溶劑中，使1，3-二溴丙烷、1-溴-3-氯-丙烷、等鹵化物與式(40)化合物作用后，以下按照從式(40)化合物制備式(41)化合物的相同方法處理時，可得到式(43)和式(46)化合物。必要時，通過脫保護(hù)基，分別得到式(44)、式(47)的化合物。
下面通過試驗例1～6，說明本發(fā)明化合物作為選擇性高的抗氧化劑其顯著優(yōu)良的效果。
此外，使用的化合物如下所示。






試驗例1硫代巴比土酸反應(yīng)性物質(zhì)量按照 Havel等的方法(Havel R.J.et al，J.Clin.Invest.，34，1345(1955))向配制好的兔子LDL中加入Cu2+5μM，加溫，以生成的硫代巴比土酸反應(yīng)性物質(zhì)量(TBARS量)作為指標(biāo)，研究化合物的抗氧化作用。
TBARS生成量＝ (添加檢體時的TBARS生成量)/(溶劑中的TBARS生成量) ×100(%)結(jié)果表示在表1中。
表1化合物TBARS生成量(%)化合物濃度 10-6M 10-5Ma52.210.3b53.88.9c55.39.2d76.99.4e86.313.5f81.612.2g82.68.8h74.010.6i90.810.3j93.111.6k93.011.1l11.58.1m85.311.8n76.215.6o91.29.0p91.822.0q97.456.8r74.230.1s75.739.2t81.768.0u87.747.3v99.380.3w71.317.2x96.342.1y85.472.3z77.522.9
試驗例2對于亞油酸的自動氧化產(chǎn)生的過氧化脂質(zhì)自由基的效果作為過氧化脂質(zhì)自由基的增敏劑是使用海螢屬螢光素衍生物(2-甲基-6-(對甲氧苯基)-3，7-二氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-酮MCLA)，研究對亞油酸自動氧化產(chǎn)生的過氧化脂質(zhì)自由基的效果。將MCLA(0.2μM)、含有亞油酸(10mM)的0.5ml正丁醇加到測定發(fā)光的小瓶中，測定在37℃恒溫槽中自動氧化而產(chǎn)生的光。
MCLA＝ (添加檢體時的發(fā)光強度變化)/(添加溶劑時的發(fā)光強度變化) ×100(%)結(jié)果表示在表2中。
表2化合物MCLA(%)化合物濃度 2×10-5M 2×10-4Ma212b242c181d362e231f393g312h333i725j6610k554l243m241n231o261p443q111r9768s7836t9341u8330v10115w352x132y161z102α134
試驗例3對于兔子LDL的AAPH產(chǎn)生的螢光性變性效果使用不通過活性氧的作為脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的自由基引發(fā)劑的2，2′-偶氮(2-脒基丙烷)氫氯化物(AAPH)(SatoK.etal，Arch.Biochem.Biophis.，279，402(1990))，研究化合物對于兔子LDL引起的螢光性變化的效果。在按照Havel等的方法(HavelR.J.et al.，J.Clin.Invest.，34，1345(1955))配制的兔子的LDL中加入AAPH2mM，在37℃下加溫24小時，用凝膠過濾HPLC分離后，用EX.360nm、Em.430nm處的螢光測定LDL組分的螢光性變性。
AAPH＝ (添加檢體時LDL組分的螢光量)/(添加溶劑時的LDL組分的螢光量) ×100(%)結(jié)果表示在表3中。
表3化合物AAPH(%)化合物濃度 10-4Ma8b17c16d49e42f63g66h42i27j2k65m45n46o31p70t85u78v72w39x31y84
從以上試驗例1～3的結(jié)果可明顯地看出，本發(fā)明的化合物具有優(yōu)良的抗氧化性。進(jìn)而，在試驗例1的TBARS的實驗系中，認(rèn)為由Cu2+產(chǎn)生的活性氧是直接的自由基引發(fā)劑，在此系統(tǒng)中即使水溶性的活性氧去除劑也是有效的，但是本發(fā)明的化合物在使用試驗3的AAPH實驗系中也是有效的，從這點可明確地看出本發(fā)明的化合物可以抑制用水溶性的活性氧去除劑不能抑制的由Carbon-centered自由基產(chǎn)生的過氧化連鎖反應(yīng)。這個事實告訴了我們本發(fā)明的化合物可進(jìn)入LDL內(nèi)部的脂質(zhì)層，顯示出有效的抗氧化作用。
試驗例4亞油酸-MCLA系的化學(xué)發(fā)光用以下條件，研究了由亞油酸的自動氧化而產(chǎn)生的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。
亞油酸10mMMCLA2μM1-丁醇溶液作為反應(yīng)液是使用將亞油酸和MCLA(2-甲基-6-(對甲氧苯基)-3，7-二氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-酮)混合在1-丁醇中，并保存在冰中的混合物。將反應(yīng)液分取在測定化學(xué)發(fā)光用的比色池中、使用測定用恒溫槽，分配后立即測定在37℃下，隨時間的由自動氧化而產(chǎn)生的化學(xué)發(fā)光。標(biāo)準(zhǔn)發(fā)光強度的測定是在發(fā)光約達(dá)到最大時的2～4分鐘后進(jìn)行。結(jié)果表示在表4中。
表4化合物50%阻止?jié)舛?μM)比較化合物162比較化合物254比較化合物354比較化合物442比較化合物541比較化合物619比較化合物77h9c7a7q5f8m7n9x5z6從表4表示的結(jié)果可以明確地看出在酚羥基的兩鄰位有高疏水性基的化合物具有很高的抗氧化活性。
試驗例5對黃嘌呤氧化酶(過氧化生成系)的抑制效果。
用以下條件，在水溶液中研究由黃嘌呤氧化酶(XOD)-次黃嘌呤(HX)系引起的反應(yīng)。
黃嘌呤過氧化酶0.1U/ml次黃嘌呤400μm魯米諾400μmHepes緩沖液(pH7.4)100μm將次嘌呤和魯米諾混合在Hepes緩沖液中并保存在冰中作為反應(yīng)液使用。在37℃下反應(yīng)液被保溫10分鐘，通過加入黃嘌呤過氧化酶溶液開始反應(yīng)。測定是在添加黃嘌呤、并攪拌后進(jìn)行，標(biāo)準(zhǔn)是測定在反應(yīng)后的發(fā)光強度。在此實驗中，檢測對來自黃嘌呤過氧化酶的酶反應(yīng)而生成過氧化物的魯米諾的依存性發(fā)光，可以測定對過氧化物的反應(yīng)性。結(jié)果表示在表5中。
表5化合物化學(xué)發(fā)光強度(與對照物相比%)化合物濃度20μM200μM比較化合物123.96.3比較化合物232.73.2比較化合物521.98.2比較化合物631.924.0比較化合物755.817.5g88.6104.8a41.826.1f91.0102.4m83.189.8n100.3104.9x84.585.6y94.2110.2z99.2107.5試驗例6乳過氧化物酶系(單線態(tài)氧系)的抑制效果用以下的條件，檢查對乳過氧化物酶的反應(yīng)系的效果。
乳過氧化物酶10μg/mlH2O20.1%NaBr20mM魯米諾400μM乙酸緩沖液pH4.5100μM
將過氧化氫、溴化鈉和魯米諾混合在乙酸緩沖液中并保存在冰中作為反應(yīng)液使用。把反應(yīng)液在37℃下保溫約10分鐘，通過添加乳過氧化物酶溶液開始反應(yīng)。測定是在添加、攪拌乳過氧化酶后立即進(jìn)行、標(biāo)準(zhǔn)是測定反應(yīng)從一開始的發(fā)光強度，在此實驗中，檢測對來自黃嘌呤過氧化酶的酶反應(yīng)生成的單線態(tài)氧的魯米諾的依存性化學(xué)發(fā)光。能測定出對單線態(tài)氧的反應(yīng)性。結(jié)果表示在表6中。
表6化合物化學(xué)發(fā)光強度(與對照物相比%)化合物濃度20μM200μM比較化合物177.66.0比較化合物282.115.1比較化合物595.34.5比較化合物6105.88.1比較化合物786.20.8g97.076.0a94.556.6q104.073.4從試驗例5，6的結(jié)果可以明顯地看出，在酚羥基的兩鄰位有高疏水性基的化合物與所謂過氧化物、單線態(tài)氧的活性氧的反應(yīng)性低。特別是在單線態(tài)氧的系統(tǒng)中，在酚羥基的兩鄰位上是叔丁基的本發(fā)明化合物與鄰位的一方是仲丁基的化合物(比較化合物7)比較，其反應(yīng)性特別低。這說明了本發(fā)明的化合物與特開平2-121975號公報等上記載的以往的抗氧化劑相比顯示了在與氧化有關(guān)的多種自由基中，對擔(dān)當(dāng)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的自由基種類可有效地進(jìn)行反應(yīng)，阻止脂質(zhì)過氧化作用的選擇性非常高。
下述實施例用以詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受這些實施例的限制。
實施例12，4，6-三叔丁基-5-羥基苯并呋喃(化合物t)及4，6-二叔丁基-5-羥基苯并呋喃(化合物r)的合成往35g(0.18mol)4-叔丁基-5-羥基苯并呋喃(J.Org.Chem.53，4135(1988))，70g(0.84mol)叔丁醇及50ml氯仿形成的溶液中于冰冷卻下滴加140ml甲磺酸。于0℃攪拌20分鐘后傾入冰水中，接著，將混合物用1N氫氧化鈉水溶液中和，用乙酸乙酯提取，提取液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，濃縮物用硅膠色譜(用正己烷洗脫)精制，得10.87g(收率20%)2，4，6-三叔丁基-5-羥基苯并呋喃。同時還得到較低收率的4，6-三叔丁基-5-羥基苯并呋喃。
2，4，6-三叔丁基-5-羥基苯并呋喃熔點115.5℃(淡黃色微粒狀結(jié)晶)質(zhì)譜302(M+)，287，571H NMR(60MHz，CDCl3)δppm 1.33(s，9H)，1.47(s，9H)，1.62(s，9H)，5.06(s，1H)，6.58(s，1H)，7.29(s，1H)IR(cm-1)3641，2969
4，6-二叔丁基-5-羥基苯并呋喃熔點60.3℃(淡黃色微粒狀結(jié)晶)質(zhì)譜246(M+)，231，571H NMR(60MHz，CDCl3)δppm 1.49(s，9H)，1.62(s，9H)，5.11(s，1H)，7.02(d，1H，J＝2.4Hz)，7.35(s，1H)，7.43(d，1H，J＝2.4Hz)IR(cm-1)3648，2960實施例22，4，6-三叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃(化合物h)的合成往24.7g(82mmol)2，4，6-三叔丁基-5-羥基苯并呋喃中加76ml三乙基硅烷，冰冷卻下滴加38ml三氟乙酸，0℃下攪拌15分鐘，室溫下攪拌15分鐘后，加到冰水中將混合液用1N氫氧化鈉水溶液中和，用乙酸乙酯提取。提取液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，濃縮物用硅膠色譜(氯仿)精制得19.0g(收率76%)2，4，6-三叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃。
熔點91.4℃(白色針狀結(jié)晶、用正己烷重結(jié)晶)質(zhì)譜304(M+)，289，571H NMR(60MHz，CDCl3)δppm0.97(s，9H)，1.40(s，9H)，1.50(s，9H)，3.22(dd，2H，J＝8.0Hz)，J＝11.0Hz)，4.24(dd，1H，J＝8.0Hz，J＝11.0Hz)，4.66(s，1H)6.67(s，1H)IR(cm-1)3669，2973
實施例34，6-二叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃(化合物a)的合成冰冷卻下往2.84g(15mmol)4-叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃(J.Org.Chem.53，4135(1988)，10g(120mmol)叔丁醇及20ml氯仿形成的溶液中滴加10ml甲磺酸，0℃下攪拌15分鐘后注入冰水中，混合液用1N氫氧化鈉水溶液中和，用乙酸乙酯提取。提取液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，濃縮物用硅膠色譜(用正己烷洗脫)提純，得210mg(收率6%)4，6-二叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃。
熔點113.4℃(無色微粒狀結(jié)晶、從正己烷中重結(jié)晶)質(zhì)譜248(M+)，233，191，571H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.42(s，9H)，1.50(s，9H)，3.40(t，2H，J＝8.0Hz)，4.37(t，2H，J＝8.0Hz)，4.72(s，1H)6.68(s，1H)IR(cm-1)3623，2969參考例15-芐氧基-4-叔丁基苯并呋喃的合成將40g(0.21mol)4-叔丁基-5-羥基苯并呋喃(J.Org.Chem.53，4135(1988)，43g(0.25mol)芐基溴及28.8g(0.21mol)碳酸鉀溶于200mlN，N-二甲基甲酰胺中，室溫下攪拌一晝夜，蒸出N，N-二甲基甲酰胺之后，加水并用乙酸乙酯提取，提取液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，濃縮物用硅膠色譜(用含10%乙酸乙酯的正己烷洗脫)提純，得49.1g(收率83%)5-芐氧基-4-叔丁基苯并呋喃，為無色油狀物。
質(zhì)譜280(M+)，224，189，161，911H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.57(s，9H)，5.06(s，2H)，6.86-7.43(m，9H)參考例25-芐氧基-4-叔丁基-2-甲酰基苯并呋喃的合成于冰冷卻下，往17ml(0.22mol)N，N-二甲基甲酰胺中滴加26.2ml(0.29mol)氧氯化磷，繼續(xù)滴加40g(0.14mol)5-芐氧基-4-叔丁基苯并呋喃于10mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液，室溫下攪拌20分鐘后，80℃下攪拌2小時，冷卻后把反應(yīng)液注入水中用乙酸乙酯提取，提取液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，濃縮物用硅膠色譜(用含10%乙酸乙酯的正己烷洗脫)提純，得16.2g(收率36%)5-芐氧基-4-叔丁基-2-甲酰基苯并呋喃。
熔點135.7℃質(zhì)譜308(M+)，911H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.58(s，9H)，5.10(s，2H)，7.20-7.48(m，7H)，7.92(s，H)，9.76(s，1H)參考例34-叔丁基-5-羥基-2-羥甲基-2，3-二氫苯并呋喃將5.0g(16mmol)5-芐氧基-4-叔丁基-2-甲酰基苯并呋喃溶于260ml的25∶1的乙酸乙酯-乙酸混合液中，加5.0g10%鈀/炭于氫氣氛中攪拌48小時，過濾鈀/炭后，濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，將濃縮物吸附于硅膠色譜，用4∶1的己烷-乙酸乙酯混合溶劑洗脫，得3.1g(收率87%)4-叔丁基-5-羥基-2-羥甲基苯并呋喃，為無色油狀物。
質(zhì)譜 222(M+)，207，571H NMR(60MHz，CDCl3)δppm 1.44(s，9H)，2.95(bs，1H)，3.09-3.91(m，4H)，4.51-4.93(m，1H)，6.04(bs，1H)，6.46(s，2H)參考例44-叔丁基-2-氯甲基-5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃的合成于430mg(1.9mmol)4-叔丁基-5-羥基-2-羥甲基-2，3-二氫苯并呋喃的苯(15ml)溶液中加180mg(2.2mmol)吡啶，繼之于冰冷卻下滴加310mg(2.6mmol)亞硫酰氯，恢復(fù)至室溫后回流加熱一晝夜.冷后加水，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液，繼之用水洗，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，濃縮物用硅膠色譜(氯仿洗脫)提純，得280mg(收率61%)4-叔丁基-2-氯甲基-5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃，為無色油狀物。
質(zhì)譜 242(M+2)，240，(M+)，227，225，571H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.45(s，9H)，3.07-3.83(m，4H)，4.56-5.02(m，1H)，5.39(s，1H)，6.47(s，2H)實施例44，6-二叔丁基-2-氯甲基-5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃(化合物1)的合成于冰冷卻下，往280mg(1.2mol)4-叔丁基-2-氯甲基-5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃和500mg(6.0mmol)叔丁醇的氯仿溶液中滴加1.2ml甲磺酸，于0℃下攪拌15分鐘后注入水中，混合液用1N氫氧化鈉水溶液中和，用乙酸乙酯提取，提取液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，濃縮物用硅膠色譜(用正己烷洗脫)提純，得10mg4，6-二叔丁基-2-氯甲基-5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃，為淡黃色油狀物。
質(zhì)譜 298(M+2)，296，(M+)，283，281，571H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.41(s，9H)，1.50(s，9H)3.19-3.91(m，4H)，4.58-5.03(m，1H)，4.76(s，1H)，6.69(s，2H)IR(cm-1)3640，2960參考例55-芐氧基-4-叔丁基-2-(1-辛烯基)苯并呋喃的合成于氮氣氛下，往1.84g(4.2mmol)正庚基三苯基鏻溴化物的四氫呋喃(10ml)溶液中滴加2.6ml(4.2mmol)1.6M的正丁基鋰的戊烷溶液，室溫攪拌30分鐘后，滴加1.0g(3.2mmol)5-芐氧基-4-叔丁基-2-甲?；讲⑦秽乃臍溥秽?10ml)溶液，接著，在室溫下再攪拌30分鐘后，注入到冰水中用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用飽和碳酸鈉水溶液及水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，濃縮物用硅膠色譜(氯仿洗脫)提純得1.14g(收率91%)5-芐氧基-4-叔丁基-2-(1-辛烯基)苯并呋喃質(zhì)譜 392(M+)，301，277，167，91，57
1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm0.89(t，3H)，1.13-1.72(m，8H)，1.56(s，9H)，1.93-2.62(m，2H)，5.03(s，2H)，6.02-6.40(m，2H)，6.78-7.46(m，8H)參考例64-叔丁基-5-羥基-2-辛基苯并呋喃的合成于1.1g(2.9mmol)5-芐氧基-4-叔丁基-2-(1-辛烯基)苯并呋喃的乙酸(50ml)溶液中加1.1g10%鈀/炭于氫氣氛中攪拌36小時，濾去鈀/炭后于蒸發(fā)器中蒸出溶劑，濃縮物用硅膠色譜(氯仿)提純，得600mg(收率69%)4-叔丁基-5-羥基-2-辛基苯并呋喃，為淡黃色油狀物。
質(zhì)譜 302(M+)，287，571H NMR(60MHz，CDCl3)δppm0.87(t，3H)，1.06-1.83(m，12H)，1.57(s，9H)，2.70(t，2H)，4.67(s，1H)，6.50(d，1H，J-8.4Hz)，6.68(s，1H)，7.07(d，1H，J＝8.4Hz)參考例74-叔丁基-5-羥基-2-辛基苯并呋喃的合成往300mg(1.0mmol)4-叔丁基-5-羥基-2-辛基苯并呋喃中加2.8ml三乙基硅烷，冰冷卻下滴加1.4ml三氟乙酸，0℃下攪拌15分鐘，室溫下攪拌1小時后，注入冰水中，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用飽水碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，濃縮物用硅膠色譜(氯仿)提純，得52mg(收率83%)4-叔丁基-5-羥基-2-辛基-2，3-二氫苯并呋喃，為無色油狀物。
質(zhì)譜 304(M+)，289，137，571H NMR(60MHz，CDCl3)δppm0.87(t，3H)，1.12-1.75(m，14H)，1.44(s，9H)，2.75-3.70(m，2H)，4.09-4.68(m，1H)，4.45(s，1H)，6.42(s，2H)實施例54，6-二叔丁基-5-羥基-2-辛基-2，3-二氫苯并呋喃(化合物8)的合成于冰冷卻下，往510mg(1，7mmol)4-叔丁基-5-羥基-2-辛基-2，3-二氫苯并呋喃，850mg(10.0mmol)叔丁醇及2ml氯仿形成的溶液中滴加1.5ml甲磺酸，0℃下攪拌15分鐘，注入冰水中;混合液用1N氫氧化鈉水溶液中和，乙酸乙酯提取，提取液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，濃縮，濃縮物用硅膠色譜(正己烷)提純，得83mg4，6-二叔丁基-5-羥基-2-辛基-2，3-二氫苯并呋喃，為淡黃色油狀物。
質(zhì)譜360(M+)，345，571H NMR(60MHz，CDCl3)δppm0.90(t，3H)，1.12-1.95(m，14H)，1.42(s，9H)，1.50(s，9H)，2.80-3.70(m，2H)，4.35-4.80(m，1H)，4.67(s，1H)，6.63(s，2H)IR(cm-1)3624，2935參考例84-乙酰氧基-3，5-二叔丁基苯甲醚的合成將23.6g4-羥基-3，5-二叔丁基苯甲醚溶于150ml乙酐中，加0.5ml濃硫酸，70℃下攪拌2小時。減壓下濃縮反應(yīng)液，加飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，將析出的固體用甲醇-水(2∶1)重結(jié)晶，得24.5g(收率88%)4-乙酰氧基-3，5-二叔丁基苯甲醚，白色固體。
熔點96.6℃1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.06(s，18H)，2.02(s，3H)，3.47(s，3H)，6.53(s，2H)質(zhì)譜 278(M+)參考例94-乙酰氧基-3，5-二叔丁基苯酚的合成將0.50g4-乙酰氧基-3，5-二叔丁基苯甲醚溶于2ml二氯甲烷中，冰冷后滴加0.31ml三甲基甲硅烷碘，慢慢回到室溫下攪拌2天后，往反應(yīng)液中加飽和碳酸氫鈉水溶液，將其用乙醚提取，有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，濃縮后用硅膠色譜(含15%乙酸乙酯的正己烷)提純，得0.38g(收率80%)4-乙酰氧基-3，5-二叔丁基苯酚，白色固體熔點156.9℃1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.27(s，18H)，2.27(s，3H)，5.22(brs，1H)，6.67(s，2H)質(zhì)譜 222(M+)參考例94-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-1-(2-甲基-2-丙烯氧基)苯的合成冰冷攪拌下，于30分鐘內(nèi)向0.18g60%氫化鈉(油中)的10mlN，N-二甲基甲酰胺的懸浮液中滴加溶于5mlN，N-二甲基甲酰胺中的1g 4-乙酰氧基-3，5-二叔丁基苯酚，反應(yīng)液回到室溫后滴加0.45ml3-氯-2-甲基-1-丙烯，室溫下攪拌2小時，反應(yīng)液中加15ml飽和氯化銨水溶液，用乙醚提取有機(jī)層用水，飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，濃縮物用硅膠色譜(含10%乙酸乙酯的正己烷)提純，得1.08g(收率90%)4-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-1-(2-甲基-2-丙烯氧基)苯，為無色透明液體。
1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.30(s，18H)，1.83(s，3H)，2.30(s，3H)，4.37(brs，J＝6.6Hz，2H)，6.83(s，2H)質(zhì)譜 318(M+)實施例65-乙酰氧基-4，6-二叔丁基-2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃的合成將2.22g4-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-1-(2-甲基-2-丙烯氧基苯溶于8mlN，N-二甲基苯胺中，氮氣氛中回流36小時，降至室溫后真空濃縮，加1N鹽酸5ml和10ml乙醚攪拌15分鐘，分出有機(jī)層，水層用乙醚提取，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，濃縮物用硅膠色譜(含5%乙酸乙酯的正己烷)提純，得1.19g(收率54%)5-乙酰氧基-4，6-二叔丁基-2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃，為白色固體。
熔點97.7℃1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.16-1.60(m，24H)，2.25(s，3H)，3.18(s，2H)，6.63(s，2H)質(zhì)譜 318(M+)實施例75-羥基-4，6-二叔丁基-2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃(化合物C)的合成于氮氣氛中，往懸浮于5ml四氫呋喃中的0.10g氫化鋰鋁中滴加溶于6ml四氫呋喃中的0.86g5-乙酰氧基-4，6-二叔丁基-2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃，回流4小時，回到室溫后，滴加水，以分解過量的氫化鋰鋁，加5ml氫氧化鈉水滴液用乙醚提取，有機(jī)層用飽和食水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，濃縮物用硅膠色譜(含5%乙酸乙酯的正己烷)提純，得0.62g(收率83%)5-羥基-4，6-二叔丁基-2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃，為白色固體。
熔點139.6℃1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.42(s，18H)，1.50(s，6H)，3.25(s，2H)，4.70(s，1H)，6.66(s，1H)質(zhì)譜 276(M+)IR(cm-1)3632，2964，1404，1386，1134參考例104-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-1-(2-丙烯氧基)苯的合成10g4-乙酰氧基-3，5-二叔丁基苯酚和15.6g碳酸鉀溶于300ml丙酮中，加6.55ml3-溴-1-丙烯回流一晝夜。將反應(yīng)液減壓濃縮，加水，用乙醚提取，有機(jī)層用水，飽和含鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，濃縮物用硅膠色譜(含10%乙酸乙酯的正己烷)提純，定量地得到11g4-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-1-(2-丙烯氧基)苯，無色液體。
1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.30(s，18H)，2.27(s，3H)，4.47(d，J＝5.0Hz，2H)，5.05-5.57(brm，2H)，5.68-6.37(brm，1H)，6.81(s，2H)質(zhì)譜 304(M+)參考例114-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-1-(2-丙烯氧基)苯酚的合成11.0g4-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-1-(2-丙烯氧基)苯溶于50mlN，N-二甲基苯胺中，氮氣氛下回流18小時，回到室溫后，減壓濃縮，用硅膠色譜(含15%乙酸乙酯的正己烷)提純，得8.84g(收率77%)4-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-1-(2-丙烯氧基)苯酚，白色固體。
熔點103.6℃1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.30(s，9H)，1.42(s，9H)，2.28(s，3H)，3.52-3.84(m，2H)，4.88-5.42(m，3H)，5.68-6.45(m，1H)，6.79(s，1H)質(zhì)譜 304(M+)參考例124-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-1-(2-甲基-2-丙烯氧基)-2-丙基苯的合成0.90g4-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-2-(2-丙烯氧基)苯酚溶于15ml乙酸乙酯中，往其中加0.005g10%鈀/炭，于氫氣氛下激烈攪拌18小時，過濾鈀/炭后濃縮，將其溶于5mlN，N-二甲基甲酰胺中。冰冷卻下滴加懸浮于7mlN，N-二甲基甲酰胺中的0.14g氫化鈉(60%，油中)。反應(yīng)液回到室溫后滴加0.35ml3-氯-2-甲基-1-丙烯，在室溫攪2小時后，往反應(yīng)液中加15ml水，用乙醚提取，有機(jī)層用水，飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，濃縮物用硅膠色譜(含5%乙酸乙酯的正己烷)提純，得0.82g(收率77%)4-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-1-(2-甲基-2-丙烯氧基)-2-丙基苯，無色液體。
1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm0.70-1.72(s，23H)，1.86(s，3H)，2.28(s，3H)，2.65-3.12(m，2H)，4.39(m，2H)，5.06(d，J＝9.0Hz，2H)，6.82(s，1H)質(zhì)譜 360(M+)實施例85-乙酰氧基-4，6-二叔丁基-2，2-二甲基-7-丙基-2，3-二氫苯并呋喃的合成0.82g4-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-1-(2-甲基-2-丙烯氧基)-2-丙基苯溶于8mlN，N-二甲基苯胺中，氮氣氛中回流18小時，回到室溫后，減壓濃縮，加1N鹽酸5ml和10ml乙醚攪15分鐘，分離有機(jī)層，用乙醚提取水層，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并濃縮，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，濃縮物用硅膠色譜(含5%乙酸乙酯的正己烷)提純，得0.60g(收率73%)5-乙酰氧基-4，6-二叔丁基-2，2-二甲基-7-丙基-2，3-二氫苯并呋喃，淡黃色固體。
熔點106.0℃1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm0.55-2.08(s，9H)，2.23(s，3H)，2.72(t，J＝7.0Hz，2H)，3.17(s，2H)質(zhì)譜 360(M+)實施例95-羥基-4，6-二叔丁基-2，2-二甲基-7-丙基-2，3-二氫苯并呋喃(化合物q)的合成氮氣氛下，將0.08g氫化鋰鋁懸浮于5ml四氫呋喃中，滴加溶于5ml四氫呋喃中的0.60g5-乙酰氧基-4，6-二叔丁基-2，2-二甲基-7-丙基-2，3-二氫苯并呋喃，回流4小時?；氐绞覝睾蠹铀纸獾暨^量的氫化鋰鋁，加1N氫氧化鈉溶液5ml，用乙醚提取，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，濃縮物用硅膠色譜(含5%乙酸乙酯的正己烷)提純，得0.17g(收率32%)的5-羥基-4，6-二叔丁基-2，2-二甲基-7-丙基-2，3-二氫苯并呋喃，淡黃色固體。
熔點90.3℃(分解)1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm0.70-2.10(s，9H)，2.57-3.10(m，4H)，3.23(s，2H)，4.83(s，1H)質(zhì)譜 318(M+)IR(cm-1)3648，2952，2868，1368，1366，1290，1260，1152，924實施例104，6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃(化合物b)的合成將1.0g(3.3mmol)4-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-2-(2-丙烯氧基)苯酚溶于10ml二氯甲烷中，氮氣氛下滴加0.7ml三氟化硼-乙醚，室溫下攪一晝夜，加水后，用乙酸乙酯提取，提取液用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，濃縮物溶于5ml四氫呋喃中，氮氣氛下滴加到懸浮于5ml四氫呋喃的76ml氫化鋰鋁懸浮液中，回流3小時，回到室溫后，滴加水，加入1N氫氧化鈉溶液，用乙醚提取·有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥并濃縮，濃縮物用硅膠色譜(含10%乙酸乙酯的正己烷)提純，得450mg(收率52%)4，6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃。
熔點86.8℃1H NMR(60MHz，CDCl3)質(zhì)譜262(M+)，247，205，57δppm1.40(d，3H)，1.42(s，9H)，1.50(s，9H)，2.80-3.80(m，2H)，4.42-4.92(m，1H)，4.71(s，1H)6.70(s，1H)IR(cm-1)3616，2960參考例134-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-2-(氯乙酰氨基甲基)苯酚和6-乙酰氧基-5，7-二叔丁基-3-(2-氯乙?；?-2，3-二氫-1，3，4H-苯并噁嗪的合成29g(0.11mmol)4-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-苯酚溶于200ml乙酸和硫酸(9∶1)的混合液中，加34g(0.28mol)N-羥甲基-2-氯乙酰胺，室溫攪拌48小時，然后將反應(yīng)液注入水中，用1N氫氧化鈉水溶液中和后，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥并濃縮即可用于下述反應(yīng)。將一部分濃縮物用硅膠吸咐，用己烷-乙酸乙酯(4∶1)的混合溶劑洗脫，生成物是4-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-2-(氯乙酰氨基甲基)苯酚和6-乙酰氧基-5，7-二叔丁基-3-(2-氯乙?；?-2，3-二氫-1，3，4H-苯并噁嗪。
4-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-2-(氯乙酰氨基甲基)苯酚(無色油狀物)質(zhì)譜 369(M+)，327，234，571H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.30(s，9H)，1.43(s，9H)，2.28(s，3H)，4.00(s，2H)，4.73(d，2H，J＝6.0Hz)，6.88(s，1H)，7.54(t，1H，J＝6.0Hz，)6-乙酰氧基-5，7-二叔丁基-3-(2-氯乙?；?-2，3-二氫-1，3，4H-苯并噁嗪(無色油狀物)質(zhì)譜 381(M+)，339，304，571H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.30(s，9H)，1.47(s，9H)，2.30(s，3H)，4.17(s，2H)，5.00(s，2H)，5.33(s，2H)，6.83(s，1H)參考例144-乙酰氧基-2-氨基甲基-3，5-二叔丁基苯酚的合成將參考例13得到的濃縮物溶于550ml乙醇-濃鹽酸(10∶3)混合溶液中加熱回流2小時，冷后將反應(yīng)液注入水中，用1N氫氧化鈉水溶液和后，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥并濃縮，即可用于下述反應(yīng)，將一部分濃縮物用硅膠色譜吸咐，用氯仿-甲醇(4∶1)的混合溶劑洗脫，主要得到4-乙酰氧基-2-氨基甲基-3，5-二叔丁基苯酚。
4-乙酰氧基-2-氨基甲基-3，5-二叔丁基苯酚(無色油狀物)。
質(zhì)譜 293(M+)，234，191，571H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.27(s，9H)，1.37(s，9H)，2.25(s，3H)，4.22(s，2H)，5.13(bs，2H)，6.85(s，1H)實施例115-乙酰氧基-4，6-二叔丁基-2-羥基苯甲醛的合成把參考例14得到的濃縮物溶于636ml乙酸-水(11∶3)的混合物中，加19.3g(0.11mol)六亞甲基四胺，加熱回流4小時，接著加4.5N鹽酸85ml，加熱回流20分鐘，冷后將反應(yīng)液注入水中，用1N氫氧化鈉水溶液中和，用乙酸酯提取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥并濃縮，濃縮物用硅膠色譜(氯仿)精制，得19.0g5-乙酰氧基-4，6-二叔丁基-2-羥基苯甲醛熔點79.0℃質(zhì)譜 292(M+)，250，235，217，571H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.35(s，9H)，1.54(s，9H)，2.35(s，3H)，6.92(s，1H)，10.67(s，1H)，12.32(s，1H)IR(cm-1)2976，1758參考例154-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-2-(2-乙基-1-丁烯基)苯酚的合成于氮氣氛下，往1.3g(8.6mmol)-溴戊烷的四氫呋喃(10ml)溶液中加0.21g(8.6mg，atom)Mg，?；筛窭艩栐噭?，往其中滴加1.0g(3.4mmol)5-乙酰氧基-4，6-二叔丁基-2-羥基苯甲醛的四氫呋喃(5ml)溶液，室溫攪拌30分鐘，往反應(yīng)液中加7ml水-濃鹽酸(5∶2)的混合液，室溫攪30分鐘，反應(yīng)液用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥并濃縮，濃縮物用硅膠色譜(含10%乙酸乙酯的正己烷)提純，得0.85g(收率72%)4-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-2-(2-乙基-1-丁烯基)苯酚質(zhì)譜 346(M+)，304，289，571H NMR(60MHz，CDCl3)
δppm 0.78-1.57(m，6H)，1.33(s，9H)，1.37(s，9H)，1.37-2.48(m，4H)，2.27(s，3H)，5.38(d，1H)，6.17(s，1H)，6.87(s，1H)實施例125-乙酰氧基-4，6-二叔丁基-2，2-二乙基，2，3-二氫苯并呋喃的合成0.85g(2.5mmol)4-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-2-(2-乙基-1-丁烯基)苯酚溶于10ml二氯甲烷中，氮氣氛下滴加0.4ml BF3-乙醚，室溫攪3小時，加水后用乙酸乙酯提取，提取液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗凈，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，濃縮物用硅膠色譜(含10%乙酸乙酯的正己烷)提純，得0.45g(收率 53%)5-乙酰氧基-4，6-二叔丁基-2，2-二乙基-2，3-二氫苯并呋喃。
質(zhì)譜 346(M+)，304，571H NMR(60MHz，CDCl3)δppm0.80-1.79(m，10H)，1.29(s，9H)，1.37(s，9H)，2.26(s，3H)，3.10(s，2H)，6.71(s，1H)實施例134，6-二叔丁基-2，2-二乙基-5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃的(化合物d)的合成氮氣氛下，向5ml四氫呋喃中懸浮著76mg氫化鋰鋁的懸浮液中滴加0.17g(0.5mmol)5-乙酰氧基-4，6-二叔丁基-2，2-二乙基，2，3-二氫苯并呋喃的四氫呋喃(5ml)溶液，加熱回流3小時，回到室溫，加5ml1N氫氧化鈉水溶液，用乙醚提熱回流3小時，回到室溫，加5ml1N氫氧化鈉水溶液，用乙醚提取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥并濃縮，濃縮物用硅膠色譜(含10%乙酸乙酯的正己烷)提純，得130mg(收率87%)4，6-二叔丁基-2，2-二乙基-5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃。
質(zhì)譜 304(M+)，289，163，571H NMR(60MHz，CDCl3)δppm0.92(t，3H)，1.20-1.87(m，8H)，1.43(s，9H)，1.51(s，9H)，3.17(s，2H)，4.62(s，1H)，6.62(s，1H)IR(cm-1)3663，2975用同樣方法合成下述化合物4，6-二叔丁基-2，2-二正丙基-5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃(化合物e)1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm0.92(t，3H)，1.17-1.82(m，8H)，1.40(s，9H)，1.49(s，9H)，3.17(s，2H)，4.59(s，1H)，6.60(s，1H)IR(cm-1)3662，2971質(zhì)譜 332(M+)，4，6-二叔丁基-2，2-二正丁基-5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃(化合物f)質(zhì)譜 360(M+)
1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm0.90(t，6H)，1.11-1.75(m，12H)，1.41(s，9H)，1.48(s，9H)，3.17(s，2H)，4.63(s，1H)，6.61(s，1H)IR(cm-1)3663，29644，6-二叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-2-螺-1′-環(huán)戊烷(化合物m)熔點101.5℃質(zhì)譜 302(M+)1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.40(s，9H)，1.49(s，9H)，1.67-2.02(m，8H)，3.43(s，2H)，4.68(s，1H)，6.63(s，1H)IR(cm-1)3644，29794，6-二叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-2-螺-1′-環(huán)己烷(化合物n)熔點124.5℃質(zhì)譜 316(M+)1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.20-1.90(m，10H)，1.39(s，9H)，1.47(s，9H)，3.15(s，2H)，4.61(s，1H)，6.61(s，1H)IR(cm-1)3650，29344，6-二叔丁基-2，2-二苯基-5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃(化合物j)熔點115.3℃質(zhì)譜 400(M+)1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.27(s，9H)，1.48(s，9H)，4.72(s，1H)，4.91(d，1H，J＝2.0Hz)，5.26(d，1H，J＝2.0Hz)，6.88-7.41(m，11H)IR(cm-1)3642，29614，6-二叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-2-螺-1′-環(huán)庚烷(化合物o)熔點91.6℃質(zhì)譜 344(M+)1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.30-2.03(m，12H)，1.38(s，9H)，1.47(s，9H)，3.20(s，2H)，4.62(s，1H)，6.61(s，1H)IR(cm-1)3646，2927
4，6-二叔丁基-2，2-二芐基-5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃(化合物k)熔點128.5℃質(zhì)譜 328(M+)1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.39(s，18H)，2.96(s，4H)，3.23(s，2H)，4.56(s，1H)，6.63(s，1H)，7.20(s，10H)IR(cm-1)3661，29704，6-二叔丁基-2，2-二異丙基-5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃(化合物i)質(zhì)譜332(M+)1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm0.92(dd，12H，J＝6.0Hz)，1.39(s，9H)，1.50(s，9H)，2.01(m，2H)，3.10(s，2H)，5.52(s，1H)，6.52(s，1H)IR(cm-1)3658，29724，6-二叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-2-螺-1′-環(huán)辛烷(化合物p)質(zhì)譜 344(M+)1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.40(s，9H)，1.47-1.94(m，14H)，1.50(s，9H)，3.18(s，2H)，4.67(s，1H)，6.63(s，1H)IR(cm-1)3660，29334，6-二叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-2-螺-4′-四氫吡喃熔點181.4℃質(zhì)譜 318(M+)1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.41(s，9H)，1.50(s，9H)，1.72-1.92(m，4H)，3.23(s，2H)，3.74-3.96(m，4H)，4.72(s，1H)，6.73(s，1H)IR(cm-1)3365，29724，6-二叔丁基-2，2-二正戊基-5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃(化合物x)1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm0.88(t，6H)，1.30(br，12H)，1.40(s，9H)，1.49(s，9H)，1.62(m，4H)，3.18(s，2H)，4.66(s，1H)，6.62(s，1H)IR(cm-1)3652，2956質(zhì)譜 388(M+)4，6-二叔丁基-2，2-二正辛基-5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃(化合物y)1H NMR(270MHz，CDCl3)
δppm0.88(m，6H)，1.26(bs，24H)，1.40(s，9H)，1.49(s，9H)，1.59-1.65(m，4H)，3.18(s，2H)，4.66(s，1H)，6.62(s，1H)質(zhì)譜 472(M+)4，6-二叔丁基-2，2-二正庚基-5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm0.87(t，6H)，1.27(br，20H)，1.40(s，9H)，1.49(s，9H)，1.62(m，4H)，3.18(s，2H)，4.66(s，1H)，6.62(s，1H)IR(cm-1)3656，2928質(zhì)譜 444(M+)4，6-二叔丁基-2，2-二正己基-5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm 0.87(t，6H)，1.28(br，16H)，1.40(s，9H)，1.49(s，9H)，1.63(m，4H)，3.19(s，2H)，4.65(s，1H)，6.62(s，1H)IR(cm-1)3650，2920質(zhì)譜 416(M+)
參考例162，6-二叔丁基-3-甲基-4-四氫吡喃氧基苯酚的合成將49g2，6-二叔丁基-3-甲基-1，4-苯醌溶于300ml二氯甲烷中，氮氣氛中加15g硼化鈉，進(jìn)而滴加30ml甲醇，攪拌3小時后，注入5%鹽酸中用二氯甲烷提取，提取液用水洗后用無水硫酸鈉干燥，蒸出溶劑。殘留物溶于200ml二氯甲烷中，加26ml3，4-2H-二氫吡喃和催化量的對甲苯磺酸，于室溫攪拌一夜。反應(yīng)液用水洗，用硫酸鈉干燥，蒸出溶劑。殘留物用硅膠色譜(含10%乙酸乙酯的正己烷)提純，得54.4g(收率81%)2，6-二叔丁基-3-甲基-4-四氫吡喃氧基苯酚，無色油狀物。
質(zhì)譜320(M+)1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm0.8-1.9(br，6H)，1.39(s，9H)，1.56(s，9H)，3.6-4.0(m，2H)，2.37(s，3H)，4.95(s，1H)，5.15(br，1H)，6.9(s，1H)參考例171-乙酰氧基-2，6-二叔丁基-3-甲基-4-四氫吡喃氧基苯的合成4.4g2，6-二叔丁基-3-甲基-4-四氫吡喃氧基苯酚溶于50ml四氫呋喃中，于氮氣氛及0℃下，滴加1.1當(dāng)量的正丁基鋰的正己烷溶液攪拌30分鐘后，加1.08(1.1當(dāng)量)乙酰氯，回到室溫攪拌3小時，將反應(yīng)液倒入飽和氯化銨水溶液中，用乙醚提取，提取液用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，蒸出溶劑，殘留物用硅膠色譜(含10%乙酸乙酯的正己烷)提純，得4.09g(收率82%)1-乙酰氧基-2，6-二叔丁基-3-甲基-4-四氫吡喃氧基苯。
質(zhì)譜362(M+)1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm0.8-1.8(br，6H)，1.30(s，9H)，1.42(s，9H)，2.26(s，3H)，2.35(s，3H)，3.4-4.1(m，2H)，5.28(m，1H)，7.07(s，1H)參考例184-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-2-甲基苯酚4.09g1-乙酰氧基-2，6-二叔丁基-3-甲基-4-四氫吡喃氫基苯溶于20ml四氫呋喃中，加3ml10%鹽酸，室溫攪拌3小時，將反應(yīng)液倒入水中，用乙醚提取，提取液用5%碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水滌，用無水硫酸鈉干燥，蒸出溶劑，殘留物用正己烷重結(jié)晶，得3.1g4-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-2-甲基苯酚1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.31(s，9H)，1.44(s，9H)，2.30(s，3H)，2.35(s，3H)，4.73(m，1H)，6.72(s，1H)實施例141-乙酰氧基-2，6-二叔丁基-3-甲基-4-丙氧基苯的合成將100mg氫化鈉懸浮于5mlN，N-二甲基甲酰胺中，于0℃下往其中滴加0.5g4-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-2-甲基苯酚的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液，20分鐘后加0.2ml丙基溴，攪拌2小時后，倒入飽和氯化銨水溶液中，用乙醚提取。提取液用水，飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，蒸出溶劑，用TLC提純，得到幾乎很純的1-乙酰氧基-2，6-二叔丁基-3-甲基-4-丙氧基苯，直接用于下述反應(yīng)。
1H NMR(60MHz，CDCl3)δ ppm1.33(s，9H)，1.45(s，9H)，1.84(s，3H)，2.27(s，3H)，2.34(s，3H)，3.87(m，2H)，6.74(s，1H)實施例152，6-二叔丁基-3-甲基-4-丙氧基苯酚(化合物u)的合成于氮氣氛中，往懸浮于5ml四氫呋喃中的100ml氫化鋰鋁懸浮液中滴加1-乙酰氧基-2，6-二叔丁基-3-甲基-4-丙氧基苯的四氫呋喃(5ml)溶液，回流3小時，冰冷下往反應(yīng)液中加飽和氯化銨水溶液，將沉淀物和無水硫酸鈉一起濾掉，濃縮母液，用硅膠色譜(含10%乙酸乙酯的正己烷)提純，得150mg2，6-二叔丁基-3-甲基-4-丙氧基苯酚，為無色油狀物。
質(zhì)譜 278(M+)1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.06(t，3H，J＝6Hz)，1.45(s，9H)，1.61(s，9H)，1.80(m，2H)，2.38(s，3H)，3.85(t，2H，J＝6Hz)，4.90(m，1H)，6.75(s，1H)實施例161-乙酰氧基-4-烯丙氧基-2，6-二叔丁基-3-甲基苯和1，3-雙(4-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-2-甲基苯氧基)丙烷的合成。
將110mg氫化鈉懸浮于5mlN，N-二甲基甲酰胺中，于0℃向其中滴加在5mlN，N-二甲基甲酰胺中溶有0.6g4-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-2-甲基苯酚。30分鐘后一次加入0.36ml1，3-二溴丙烷，攪拌2小時，把反應(yīng)液倒入飽和氯化銨水溶液中，用乙醚提取，提取液用水及飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，蒸出溶劑，殘留物溶于5mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入上述方法配制的溶液(0.4g4-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-2-甲基苯酚，氫氧化鈉86mg，N，N-二甲基甲酰胺5ml)，從0℃升至室溫，2小時后，注入到飽和氯化銨水溶液中，用上述方法處理，殘留物用硅膠色譜(含10%乙酸乙酯的正己烷)提純，從最初的流份中得到370mg1-乙酰氧基-4-烯丙氧基-2，6-二叔丁基-3-甲基苯;從其后的流份中得到200mg1，3-雙(4-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-2-甲基苯氧基)丙烷。
1-乙酰氧基-4-烯丙氧基-2，6-二叔丁基-3-甲基苯
1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.30(s，9H)，14.2(s，9H)，2.25(s，3H)，2.35(s，3H)，4.44(m，2H)，5.0-5.5(m，2H)，5.83-6.43(m，1H)，6.72(s，1H)1，3-雙(4-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-2-甲基苯氧基)丙烷1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm 1.32(s，18H)，1.37(s，18H)，1.85(m，2H)，2.25(s，6H)，2.33(s，6H)，4.12(m，4H)，6.76(s，2H)實施例174-烯丙氧基-2，6-二叔丁基-3-甲基苯酚(化合物v)的合成將1-乙酰氧基-4-烯丙氧基-2，6-二叔丁基-3-甲基苯按照實施例15同樣的方法處理，定量地得4-烯丙氧基-2，6-二叔丁基-3-甲基苯酚，淡黃色油狀物。
質(zhì)譜 276(M+)1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.39(s，9H)，1.58(s，9H)，2.33(s，3H)，4.84(s，1H)，4.35(m，2H)，5.0-5.5(m，2H)，5.7-6.3(m，1H)，6.64(s，1H)
實施例181，3-雙(3，5-二叔丁基-4-羥基-2-甲基苯氧基)丙烷(化合物w)的合成將1，3-雙(4-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-2-甲基苯氧基)丙烷按照實施例15同樣的方法處理，得到1，3-雙(3，5-二叔丁基-4-羥基-2-甲基苯氧基)丙烷，產(chǎn)率76%，無色晶體。
質(zhì)譜 512(M+)1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.42(s，18H)，1.60(s，18H)，2.15-2.4(m，2H)，2.35(s，6H)，4.06(t，4H，J＝6Hz)，4.90(s，2H)，6.72(s，1H)熔點120.4℃實施例193-乙酰氧基-2，4-二叔丁基-6-羥基-5-甲基苯甲醛的合成將4-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-2-甲基苯酚按照和參考例13，14-和實施例11相同的方法處理，得到3-乙酰氧基-2，4-二叔丁基-6-羥基-5-甲基苯甲醛，總收率7%，淡黃色晶體。
質(zhì)譜 292(M+)1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.44(s，9H)，1.50(s，9H)，2.27(s，3H)，2.35(s，3H)，10.54(s，1H)，12.66(s，1H)
參考例194-叔丁基-5-羥基-2-甲基苯并呋喃的合成700mg(2.3mmol)5-芐氧基-4-叔丁基-2-甲?；讲⑦秽苡?0ml乙酸中，加700mg10%的鈀/炭，在氫氣壓力下(5個大氣壓)攪拌8小時，濾出鈀/炭，濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，將濃縮物用硅膠色譜吸咐，用己烷-乙酸乙酯(4∶1)混合溶劑洗脫，得320mg(收率68%)4-叔丁基-5-羥基-2-甲基苯并呋喃，淡黃色微粒狀結(jié)晶。
熔點49.9℃質(zhì)譜 204(M+)，1891H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.48(s，9H)，2.29(s，3H)，4.87(s，1H)，6.43(d，1H，J＝8.8Hz)，6.60(s，1H)，6.90(d，1H，J＝8.8Hz)實施例204，6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基苯并呋喃(化合物s)的合成冰冷卻下，往250mg(1.2mmol)4-叔丁基-5-羥基-2-甲基-苯并呋喃和500mg(6.0mmol)叔丁醇的氯仿溶液中滴加1.2ml甲磺酸，在0℃攪拌15分鐘后注入冰水中?；旌弦河?N氫氧化鈉化溶液中和，用乙酸乙酯提取，提取液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，濃縮物用硅膠色譜(正己烷)提純，得35mg4，6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基苯并呋喃，淡黃色油狀物。
質(zhì)譜 260(M+)，245，57
1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.46(s，9H)，1.61(s，9H)，2.37(s，3H)，5.07(s，1H)，6.63(s，1H)，7.27(s，1H)IR(cm-1)3651，2964參考例204-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-2-(1′-羥基-2′，6′，10′，14′-四甲基十五碳烷基)苯酚的合成氮氣氛下，往0.25g(10.2mgatom)鎂中加3.4g(10.2mmol)2-溴-6，10，14-三甲基十五碳烷的四氫呋喃(15ml)溶液，配制成格利雅爾試劑。往其中滴加1.0g(3.4mmol)5-乙酰氧基-4，6-二叔丁基-2-羥基苯甲醛的四氫呋喃(5ml)溶液，室溫攪拌30分鐘后，向反應(yīng)液中加飽和氯化銨水溶液，反應(yīng)液用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥并濃縮，濃縮物用硅膠色譜(含10%乙酸乙酯的正己烷)提純，得0.11g(收率6%)的4-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-2-(1′-羥基-2′，6′，10′，14′-四甲基十五碳烷基)苯酚，為無色油狀物。
質(zhì)譜 486(M+)，571H NMR(60MHz，CDCl3)δ ppm0.85(d，15H)，1.02-1.95(m，22H)，1.27(s，9H)，1.37(s，9H)，2.23(s，3H)，2.95(d，1H，J＝3.4Hz)，5.08(dd，1H，J＝3.4Hz，J＝9.6Hz)，6.73(s，1H)，7.88(s，1H)
實施例214，6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2-(4′-8′-12′-三甲基十三碳烷基)-2，3-二氫苯并呋喃的合成將0.11g(0.2mmol)4-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-2-(1′-羥基-2′，6′，10′，14′-四甲基十五碳烷基)苯酚溶于5ml二氯甲烷中，氮氣氛下滴加0.2ml BF3-乙醚，室溫攪一晝夜，加水，用乙酸乙酯提取。提取液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無硫酸鎂干燥并濃縮，濃縮物用3ml四氫呋喃溶解，氮氣氛下滴加到懸浮于2ml四氫呋喃的10mg氫化鋰鋁的懸浮液中，回流2小時，回到室溫，滴加水，加1N氫氧化鈉水溶液5ml，用乙醚提取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥并濃縮，濃縮物用硅膠色譜(正己烷)提純，得54mg(收率 56%)4，6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2-(4′-8′-12′-三甲基十三碳烷基)-2，3-二氫苯并呋喃，無色油狀物。
質(zhì)譜 486(M+)，471，149，571H NMR(270MHz，CDCl3)δppm0.83-0.88(m，12H)，1.08-1.64(m，18H)，1.36(s，3H)，1.41(s，9H)，1.49(s，9H)，3.14(d，1H，J＝15.7Hz)，3.27(d，1H，J＝15.7Hz)，4.68(s，1H)6.63(s，1H)IR(cm-1)3656，2956參考例214-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-2-(2，2-二異戊基-1-羥乙基)苯酚的合成氮氯氛下，將24.3g5-乙酰氧基-4，6-二叔丁基-2-羥基苯甲醛和47.0g5-溴-2，8-二甲基壬烷溶于200ml四氫呋喃中，冰冷下往其中加2.8g鋰，攪拌一夜。將反應(yīng)液注入水中，用飽和氯化銨水溶液中和，用乙醚提取，提取液用飽和鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥，蒸出溶劑，殘留物用硅膠色譜(用含10%正己烷洗脫)提純，得17.0g(收率46%)4-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-2-(2，2-二異戊基-1-羥乙基)苯酚，無色油狀物。
1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm0.80-1.81(m，11H)，0.87(d，12H)，1.25(s，9H)，1.37(s，9H)，2.24(s，3H)，3.51(br，1H)，5.19(d，1H)，6.72(s，1H)，7.92(s，1H)質(zhì)譜 448(M+)實施例225-乙酰氧基-2，2-二異戊基-4，6-二叔丁基-2，3-二氫苯并呋喃的合成氮氣氛下，將17.0g 4-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-2-(2，2-二異戊基-1-羥乙基)苯酚溶于 200ml 二氯甲烷中，冰冷卻下往其中滴加4.7mlBF3-乙醚，室溫攪一夜，加飽和碳酸氫鈉水溶液，分出有機(jī)層后，水層用二氯甲烷提取，合并的提取液用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，蒸出溶劑，得15.5g(收率 95%)5-乙酰氧基-2，2-二異戊基-4，6-二叔丁基-2，3-二氫苯并呋喃，無色油狀物。
1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm0.87(d，12H)，1.04-1.93(m，10H)，1.28(s，9H)，1.35(s，9H)，2.25(s，3H)，3.14(s，2H)，6.67(s，1H)IR(cm-1)2956，1764質(zhì)譜 430(M+)實施例232，2-二異戊基-4，6-二叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃(化合物2)的合成氮氣氛下，將1.90g氫化鋰鋁懸浮于200ml四氫呋喃中，冰冷卻下往其中滴加17.4g5-乙酰氧基-2，2-二異戊基-4，6-二叔丁基-2，3-二氫苯并呋喃的四氫呋喃(60ml)溶液，加熱回流一夜，回至室溫后順次加水，飽和氯化銨水溶液，用硅藻土過濾生成的不溶物，濾液用乙醚提取，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，蒸出溶劑，殘留物用硅膠色譜(用正己烷洗脫)提純，得9.0g(收率57%)2，2-二異戊基-4，6-二叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃，無色油狀物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm0.89(d，12H)，1.19-1.69(m，10H)，1.41(s，9H)，1.49(s，9H)，3.17(s，2H)，4.66(s，1H)，6.62(s，1H)IR(cm-1)3652，2956質(zhì)譜 388(M+)實施例244，6-二叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃的合成
1)4-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-2-(2-丙烯基)苯甲醚的合成30g4-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-2-(2-丙烯基)苯酚和13.8g碳酸鉀溶于300ml丙酮中，往其中加28g碘甲烷，回流一晝夜。冷后將反應(yīng)液減壓濃縮，加水后用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用水，飽和食鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，濃縮物用硅膠色譜(用含10%乙酸乙酯的正己烷洗脫)提純，定量地得到31g4-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-2-(2-丙烯基)苯甲醚。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.34(m，9H)，1.43(s，9H)，2.30(s，3H)，3.63-3.68(m，2H)，3.78(s，3H)，4.88-5.02(m，2H)，5.89-6.02(m，1H)，6.83(s，1H)質(zhì)譜 318(M+)2)4-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-2-甲酰甲基苯甲醚的合成19g4-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-2-(2-丙烯基)苯甲醚溶于200ml四氫呋喃-水(1∶1)中，往其中加0.21g四氧化鋨和26.9g過碘酸鈉，室溫攪拌48小時，反應(yīng)后加飽和硫代硫酸鈉水溶液，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用水，飽和食鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，濃縮物用硅膠色譜(用含25%乙酸乙酯的正己烷洗脫)提純，得16g(收率83%)4-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-2-甲酰甲基苯甲醚。
1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.36(m，9H)，1.40(s，9H)，2.30(s，3H)，3.77(s，3H)，3.87(bs，2H)，6.89(s，1H)，9.63(bs，1H)質(zhì)譜 320(M+)3)5-乙酰氧基-4，6-二叔丁基苯并呋喃的合成16g 4-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-2-甲酰甲基苯甲醚溶于100ml二氯甲烷中，冰冷下往其中滴加7.1ml碘化二甲基硅烷，室溫攪拌1小時，加飽和硫代酸鈉水溶液，用氯仿提取，有機(jī)層用水，飽和食鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，濃縮物用硅膠色譜(用含10%乙酸乙酯的正己烷洗脫)提純，定量地得到14.3g5-乙酰氧基-4，6-二叔丁基苯并呋喃，白色固體。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.39(m，9H)，1.51(s，9H)，2.35(s，3H)，6.98(d，1H，J＝2.3Hz)，7.46(s，1H)，7.55(d，1H，J＝2.3Hz)質(zhì)譜 288(M+)熔點87.7℃4)4，6-二叔丁基-5-羥基苯并呋喃(化合物r)的合成氮氣氛下將1.13g氫化鋰鋁懸浮于150ml四氫呋喃中，冰冷下往其中滴加10g5-乙酰氧基-4，6-二叔丁基苯并呋喃的四氫呋喃(100ml)溶液。加熱回流3小時，回到室溫后滴加水并加10%鹽酸水溶液100ml，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥并濃縮，濃縮物用硅膠色譜(用含10%乙酸乙酯的正己烷洗脫)提純，得8.3g(收率98%)的4，6-二叔丁基-5-羥基苯并呋喃。
5)4，6-二叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃(化合物a)的合成6.0g4，6-二叔丁基-5-羥基苯并呋喃溶于50ml乙酸中，加10%鈀/炭5.0g，在氫氣壓力為4個大氣壓下攪拌15分鐘，濾去鈀/炭，將濾液減壓濃縮，濃縮物用硅膠色譜(用含10%乙酸乙酯的正己烷)提純，得4.4g(收率73%)4，6-二叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃，為無色粒狀晶體。
實施例254，6-二叔丁基-5-羥基-2-辛基-2，3-二氫苯并呋喃的合成1)5-乙酰氧基-4，6-二叔丁基-2-甲酰基苯并呋喃的合成冰冷卻下往0.4gN，N-二甲基甲酰胺中滴加1.1g氧氯化磷，繼之滴加1.0g5-乙酰氧基-4，6-二叔丁基苯并呋喃的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液，室溫攪拌20分鐘，80℃加熱攪拌75分鐘，冷后將反應(yīng)液注入水中，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用水，飽和食鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，濃縮物用硅膠色譜(用含10%乙酸乙酯的正己烷洗脫)提純，得0.95g(收率86%)5-乙酰氧基-4，6-二叔丁基-2-甲?；讲⑦秽?，無色粒狀結(jié)晶。
1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.40(m，9H)，1.54(s，9H)，2.37(s，3H)，7.57(s，1H)，7.83(s，1H)，9.88(s，1H)質(zhì)譜 316(M+)熔點159.9℃
2)5-乙酰氧基-4，6-二叔丁基-2-(1-辛烯基)苯并呋喃的合成氮氣氛下，將4.2g正庚基三苯基鏻溴溶于30ml四氫呋喃中，往其中滴加1.6M正丁基鋰的戊烷溶液6.0ml，室溫攪90分鐘，滴加2.54g5-乙酰氧基-4，6-二叔丁基-2-甲?；讲⑦秽乃臍溥秽?200ml)溶液，再加熱回流一小時，冷卻后加飽和氯化銨水溶液，加水，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用水，飽和食鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，濃縮物用硅膠色譜(用含10%乙酸乙酯的正己烷洗脫)提純，得3.1g(收率97%)5-乙酰氧基-4，6-二叔丁基-2-(1-辛烯基)苯并呋喃，無色油狀物。
1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm0.88(t，3H)，1.15-1.54(m，8H)，1.37(s，9H)，1.48(s，9H)，2.31(s，3H)，2.51(m，2H)，6.10(m，1H)，6.27(m，1H)，6.67(s，1H)，7.33(s，1H)質(zhì)譜 398(M+)3)5-乙酰氧基-4，6-二叔丁基-2-辛基苯并呋喃的合成3.1g5-乙酰氧基-4，6-二叔丁基-2-(1-辛烯基)苯并呋喃溶于50ml含10%乙酸的乙酸乙酯中，加10%的鈀/炭0.3g，于氫氣氛下攪3小時，濾去鈀/炭，將濾液減壓濃縮，濃縮物用硅膠色譜(用含10%乙酸乙酯的正己烷洗脫)提純，得2.95g(收率96%)5-乙酰氧基-4，6-二叔丁基-2-辛基苯并呋喃，無色油狀物。
17.4ml三乙基硅烷，冰冷下滴加8.7ml三氟乙酸，0℃攪拌1小時，注入冰水中，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液洗，無水硫酸鎂干燥并濃縮，將濃縮物用硅膠色譜(用正己烷洗脫)提純，得0.6g(收率27%)4，6-二叔丁基-5-羥基-2-辛基-2，3-二氫苯并呋喃。
參考例224-乙酰氧基-2-乙酰基-3，5-二叔丁基苯甲醚的合成氮氣氛下，將2.96g氯化鈀，16.5g氯化銅加到88mlN，N-二甲基甲酰胺-水(7∶1)中，室溫攪1小時，然后加入53.2g4-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-2-(2-丙烯基)苯酚的7∶1的N，N-二甲基甲酰胺∶水(48ml)中，室溫攪拌48小時，反應(yīng)后往其中加水，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用水，飽和食鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，濃縮物用硅膠色譜(用含25%乙酸乙酯的正己烷洗脫)提純，得33g(收率59%)4-乙酰氧基-2-乙?；?3，5-二叔丁基苯甲醚，無色微粒狀晶體。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.34(s，9H)，1.40(s，9H)，2.20(s，3H)，2.31(s，3H)，3.74(s，3H)，3.90(d，1H，J＝7.8Hz)，4.02(d，1H，J＝17.8Hz)，6.83(s，1H)質(zhì)譜 334(M+)熔點133.2℃
17.4ml三乙基硅烷，冰冷下滴加8.7ml三氟乙酸，0℃攪拌1小時，注入冰水中，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液洗，無水硫酸鎂干燥并濃縮，將濃縮物用硅膠色譜(用正己烷洗脫)提純，得0.6g(收率27%)4，6-二叔丁基-5-羥基-2-辛基-2，3-二氫苯并呋喃。
參考例224-乙酰氧基-2-乙?；?3，5-二叔丁基苯甲醚的合成氮氣氛下，將2.96g氯化鈀，16.5g氯化銅加到88mlN，N-二甲基甲酰胺-水(7∶1)中，室溫攪拌1小時，然后加入53.2g4-乙酰氧基-3，5-二叔丁基-2-(2-丙烯基)苯酚的7∶1的N，N-二甲基甲酰胺∶水(48ml)中，室溫攪拌48小時，反應(yīng)后往其中加水，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用水，飽和食鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，濃縮物用硅膠色譜(用含25%乙酸乙酯的正己烷洗脫)提純，得33g(收率59%)4-乙酰氧基-2-乙?；?3，5-二叔丁基苯甲醚，無色微粒狀晶體。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.34(s，9H)，1.40(s，9H)，2.20(s，3H)，2.31(s，3H)，3.74(s，3H)，3.90(d，1H，J＝7.8Hz)，4.02(d，1H，J＝17.8Hz)，6.83(s，1H)質(zhì)譜 334(M+)熔點133.2℃
參考例234-乙酰氧基-2-[4-(1，3-二氧-2-環(huán)戊基)-2-羥基-2-甲基丁基]-3，5-二叔丁基苯甲醚的合成氮氣氛下，往6.6g鎂中加50g2-(2-溴乙基)-1，3-二噁烷的四氫呋喃(200ml)溶液配制格利雅爾試劑，往其中滴加4-乙酰氧基-2-乙?；?3，5-二叔丁基苯甲醚的四氫呋喃(200ml)溶液，室溫攪拌3小時，加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用水，飽和食鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，濃縮物用硅膠色譜(用含33%乙酸乙酯的正己烷洗脫)提純，得27.9g(收率69%)4-乙酰氧基-2-[4-(1，3-二氧-2-環(huán)戊基)-2-羥基-2-甲基丁基]-3，5-二叔丁基苯甲醚，無色油物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.33(s，9H)，1.36(s，9H)，1.38(s，3H)，1.52-1.89(m，4H)，2.28(s，3H)，3.26(s，2H)，3.73-3.88(m，2H)，3.82(s，3H)，4.06-4.15(m，3H)，4.56(t，1H)，6.82(s，1H)質(zhì)譜 436(M+)實施例265-乙酰氧基-2-[2-(1，3-二氧-2-環(huán)戊基)乙基]-4，6-二叔丁基-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃的合成27.9g4-乙酰氧基-2-[4-(1，3-二氧-2-環(huán)戊基)-2-羥基-2-甲基丁基]-3，5-二叔丁基苯甲醚溶于200ml二氯甲烷中，冰冷卻下滴加12.8ml碘化三甲基硅烷，室溫下攪拌5分鐘，加飽和硫代硫酸鈉水溶液，用氯仿提取，有機(jī)層用水，飽和食鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，濃縮物用硅膠色譜(含25%乙酸乙酯的正己烷洗脫)提純，得17.3g(收率67%)5-乙酰氧基-2-[2-(1，3-二氧-2-環(huán)戊基)乙基]-4，6-二叔丁基-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃，無色油狀物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.29(s，9H)，1.36(s，9H)，1.37(s，3H)，1.69-1.83(m，4H)，2.29(s，3H)，3.06-3.33(m，2H)，3.75(t，2H)，4.07-4.13(m，2H)，4.51-4.56(m，1H)，6.70(s，1H)質(zhì)譜 404(M+)實施例275-乙酰氧基-4，6-二叔丁基-2-(2-甲?；一?-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃的合成17.3g5-乙酰氧基-2-[2-(1，3-二氧-2-環(huán)戊基)乙基]-4，6-二叔丁基-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃溶于80%的乙酸150ml中，回流1小時，冷后減壓蒸出乙酸，加水，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用水，飽和食鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，濃縮物用硅膠色譜(含25%乙酸乙酯的正己烷洗脫)提純，得15.53g5-乙酰氧基-4，6-二叔丁基-2-(2-甲?；一?-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃，無色油狀物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.30(s，9H)，1.37(s，9H)，1.39(s，3H)，1.91-2.12(m，2H)，2.30(s，3H)，2.59(q，2H)，3.13-3.32(m，2H)，6.71(m，1H)，9.78(m，1H)質(zhì)譜 360(M+)
實施例285-乙酰氧基-4，6-二叔丁基-2-(4-乙氧羰基-4-甲基-3(E)-丁烯基)-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃的合成15.5g5-乙酰氧基-4，6-二叔丁基-2-(2-甲?；一?-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃和32.4g2-(三苯基磷)丙酸乙酯溶于250ml苯中，加熱回流1小時，冷后用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用水，飽和食鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，濃縮物用硅膠色譜(含10%乙酸乙酯的正己烷洗脫)提純，得13.2g5-乙酰氧基-4，6-二叔丁基-2-(4-乙氧羰基-4-甲基-3(E)-丁烯基)-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃，無色油狀物，其中含2.4g(27%)Z異構(gòu)體。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.28(t，3H，J＝7.3Hz)，1.30(s，9H)，1.37(s，9H)，1.41(s，3H)，1.74-1.88(m，2H)，2.21-2.36(m，2H)，2.30(s，3H)，3.11-3.34(m，2H)，4.18(q，2H，J＝7.3Hz)，6.73(m，1H)，6.72-6.78(m，1H)質(zhì)譜 444(M+)實施例295-乙酰氧基-4，6-二叔丁基-2-(5-羥基-4-甲基-3(E)-戊烯基)-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃的合成13.2g5-乙酰氧基-4，6-二叔丁基-2-(4-乙氧羰基-4-甲基-3(E)-丁烯基)-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃溶于250ml苯中，冰冷卻下，往其中滴加1M二異丁基鋁氫化物的四氫呋喃溶液60ml，攪拌1小時，加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用水，飽和食鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，濃縮物用硅膠色譜(含33%乙酸乙酯的正己烷洗脫)提純，得3.9g(33%)5-乙酰氧基-4，6-二叔丁基-2-(5-羥基-4-甲基-3(E)-戊烯基)-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃，無色油狀物。同時還得到4.2g(收率39%)4，6-二叔丁基-5-羥基-2-(5-羥基-4-甲基-3(E)-戊烯基)-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃，無色油狀物。
5-乙酰氧基-4，6-二叔丁基-2-(5-羥基-4-甲基-3(E)-戊烯基)-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.30(s，9H)，1.37(s，9H)，1.44(s，3H)，1.64(d，3H)，1.68-1.80(m，2H)，2.05-2.22(m，2H)，2.29(s，3H)，3.08-3.34(m，2H)，3.97(bs，2H)，5.41(m，1H)，6.73(m，1H)質(zhì)譜 402(M+)4，6-二叔丁基-5-羥基-2-(5-羥基-4-甲基-3(E)-戊烯基)-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.39(s，9H)，1.41(s，9H)，1.49(s，3H)，1.65(s，3H)，1.69-1.76(m，2H)，2.12-2.20(m，2H)，3.17(d，1H，J＝15.5Hz)，3.98(bs，2H)，4.70(s，1H)，5.42(m，1H)，6.63(m，1H)
質(zhì)譜 360(M+)IR(cm-1)3648，3440，2964實施例305-乙酰氧基-2-(5-氯-4-甲基-3(E)-戊烯基)-4，6-二叔丁基-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃的合成150mgN-氯丁二酰亞胺懸浮于4ml二氯甲烷中，于-5℃下滴加甲硫醚，攪拌15分鐘，然后滴加0.4g5-乙酰氧基-4，6-二叔丁基-2-(5-羥基-4-甲基-3(E)-戊烯基)-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃的二氯甲烷(1ml)溶液，-5℃下攪90分鐘，反應(yīng)后減壓蒸出二氯甲烷，將濃縮物用硅膠色譜(含25%乙酸乙酯的正己烷洗脫)提純，得0.3g(收率70%)5-乙酰氧基-2-(5-氯-4-甲基-3(E)-戊烯基)-4，6-二叔丁基-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃，無色油狀物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.30(s，9H)，1.37(s，9H)，1.43(s，3H)，1.72(d，3H)，1.78(m，2H)，2.17(m，2H)，2.29(s，2.29(s，3H)，3.15-3.34(m，2H)，3.98(s，2H)，5.53(m，1H)，6.73(m，1H)質(zhì)譜 422(m+2)，420(M+)
實施例315-乙酰氧基-4，6-二叔丁基-2-甲基-2-(6-對甲苯磺?；?4，8，12-三甲基-3(E)，7(E)，11-十三碳三烯基)-2，3-二氫苯并呋喃的合成將用常規(guī)方法合成的0.26g3，7-二甲基-1-(對甲苯磺?；?-2-(E)，6-辛二烯溶于2ml四氫呋喃-六甲基磷三酰胺(4∶1)中，于-78℃滴加1.6M正丁基鋰的戊烷溶液0.55ml，攪2小時，-78℃滴加0.3g5-乙酰氧基-2-(5-氯-4-甲基-3(E)-戊烯基)-4，6-二叔丁基-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃的四氫呋喃(1ml)溶液，攪4小時，反應(yīng)后加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用水，飽和食鹽水洗，無水硫酸劑干燥并濃縮，濃縮物用硅膠色譜(用含25%乙酸乙酯的正己烷洗脫)提純，得0.26g(收率55%)5-乙酰氧基-4，6-二叔丁基-2-甲基-2-(6-對甲苯磺?；?4，8，12-三甲基-3(E)，7(E)，11-十三碳三烯基)-2，3-二氫苯并呋喃，無色油狀物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.21(s，3H)，1.29(s，9H)，1.36(s，9H)，1.39(s，3H)，1.47(m，4H)，1.52(s，3H)，1.58(s，3H)，1.67(s，3H)，1.93-2.12(m，4H)，2.22(d，1H)，2.29(s，3H)，2.42(s，3H)，2.85(d，1H)，3.17(m，2H)，3.87(m，1H)，4.88(d，1H)，5.02(m，1H)，5.15(m，1H)，6.71(s，1H)，7.29(d，2H，J＝7.26Hz)，7.71(d，2H，J＝7.26Hz)質(zhì)譜 676(M+)
實施例325-乙酰氧基-4，6-二叔丁基-2-甲基-2-(4，8，12-三甲基-3(E)，7(E)，11-十三碳三烯基)-2，3-二氫苯并呋喃的合成氮氣氛下，將0.26g5-乙酰氧基-4，6-二叔丁基-2-(6-對甲苯磺酰基-4，8，12-三甲基-3(E)，7(E)，11十三碳三烯基)-2，3-二氫苯并呋喃溶于2ml四氫呋喃中，于0℃下加23mg常規(guī)方法合成的氯化鈀[1，4-雙(二苯膦)丁烷]絡(luò)合物，再滴加1M三乙基鋰硼氫化物的四氫呋喃溶液0.76ml，于-20℃下攪一晝夜，反應(yīng)后加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用水，飽和食鹽水洗，無水硫酸劑干燥并濃縮，濃縮物用硅膠色譜(含10%乙酸乙酯的正己烷洗脫)提純，得0.11g(收率55%)5-乙酰氧基-4，6-二叔丁基-2-甲基-2-(4，8，12-三甲基-3(E)，7(E)，11-十三碳三烯基)-2，3-二氫苯并呋喃，無色油狀物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.30(s，9H)，1.37(s，12H)，1.43(s，3H)，1.59(s，6H)，1.67(s，3H)，1.98-2.11(m，12H)，2.29(s，3H)，3.07-3.35(m，2H)，5.10(m，3H)，6.73(s，1H)質(zhì)譜 522(M+)實施例334，6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2-(4，8，12-三甲基-3(E)，7(E)，11-十三碳三烯基)-2，3-二氫苯并呋喃的合成氮氣氛下，將8mg氫化鋰鋁懸浮于3ml四氫呋喃中，冰冷卻下往其中滴加0.11g5-乙酰氧基-4，6-二叔丁基-2-甲基-2-(4，8，12-三甲基-3(E)，7(E)，11-十三碳三烯基)-2，3-二氫苯并呋喃的四氫呋喃(2ml)溶液，加熱回流3小時，降至常溫后滴加水，加10%鹽酸水溶液，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥并濃縮，濃縮物用硅膠色譜(正己烷洗脫)提純，得70mg(收率69%)4，6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2-(4，8，12-三甲基-3(E)，7(E)，11-十三碳三烯基)-2，3-二氫苯并呋喃，無色油狀物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.38(s，3H)，1.41(s，9H)，1.43(s，3H)，1.49(s，9H)，1.59(s，6H)，1.67(s，3H)，1.90-2.14(m，12H)，3.15(d，1H，J＝15.7Hz)，3.31(d，1H，J＝15.7Hz)，(bs，2H)，4.68(s，1H)，5.10(m，3H)，6.63(m，1H)質(zhì)譜 480(M+)IR(cm-1)3648，2964本發(fā)明所示的通式(Ⅰ)化合物具有選擇性高的抗氧化作用，可用作心肌梗塞，腦中風(fēng)，動脈硬化等的治療劑。另外，本發(fā)明所示的通式(Ⅱ)化合物是制備通式(Ⅰ)化合物的合適的中間體化合物。
權(quán)利要求
1.用通式(Ⅰ)表示的化合物 (式中，R1表示氫原子或酰基、R2表示低級烷基、R3表示氫原子或低級烷基、R4、R5、R6可以相同或不同、表示氫原子，也可是有取代基的烷基、烯基、炔基、芳基，另外，R2和R4也可連在一起形成五元環(huán)、R5和R6也可以一起形成環(huán)烷基、或者環(huán)烷基環(huán)上的1個以上的任意的亞甲基被氧原子、硫原子或者烷基取代了的氮原子取代而形成雜環(huán)基。但是R2和R4一起形成的環(huán)是苯并呋喃時，R6不存在)。
2.用通式(Ⅱ)表示的化合物 (式中，R3表示與上述相同的意義、A表示保護(hù)基、Ra表示氫原子或低級烷基、m表示0或1的整數(shù))。
全文摘要
用通式(I)表示的化合物以及其合成中間體，(式中，R
文檔編號C07C43/23GK1112115SQ93120400
公開日1995年11月22日 申請日期1993年10月16日 優(yōu)先權(quán)日1992年10月16日
發(fā)明者田村邦雄, 加藤好章, 吉田光孝, 進(jìn)士修, 大場康博 申請人:中外制藥株式會社