專利名稱：三唑類抗真菌化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，是具有抗真菌作用的三唑類化合物。
隨著器官移植、腫瘤的放療和化療的開展，激素和高效抗生素的大量應(yīng)用，愛滋病的蔓延，免疫抑制劑的使用，使得真菌感染的發(fā)病率和致死率逐年上升，臨床上迫切需要高效的抗真菌藥物。1，2，4-三唑類藥物，如氟康唑(Fluconazole)和伊曲康唑(Itraconazole)，以其高效、廣譜的特點，已被廣泛用于多種深部及淺部真菌感染的治療和預(yù)防。但該類藥物還存在一些不足，如氟康唑?qū)η咕Ч^差；伊曲康唑不易透過血腦屏障。另外，對該類藥物耐藥的菌株不斷產(chǎn)生，治療真菌感染所需的藥物劑量不斷增大。因而，極需尋找高效的抗真菌藥物。
本發(fā)明的目的是提供一種新的高效的三唑類抗真菌化合物。
本發(fā)明的化學結(jié)構(gòu)式通式是具有化學式(1)的化合物或其藥理學上允許的鹽。 式中，Ar表示苯基或具有1-3個取代基的苯基，該取代基是鹵原子或三氟甲基。
X1表示氧原子、硫原子、SO、SO2。
X2表示-CO-NH-或-NH-CO-、-COO-或-OOC-。
苯基上的兩個取代基X1與X2的相對位置包括鄰位、間位、對位三種取代位置。
R表示氫原子、低級烷基、苯基或取代苯基，該取代苯基的取代基包括鹵素、硝基、氰基、氨基或被1-2個相同或不同的低級烷基取代的氨基、氰甲基、羧基、羧甲基、氨酰甲基、低級烷氧基、低級烷氧甲基、氨甲基或N被1-2個低級烷基取代的氨甲基等。
上述的鹵素原子例如是氟、氯、溴或碘，優(yōu)選的是氟、氯、溴。
上述的低級烷基例如是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，優(yōu)選的是甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環(huán)己基。
上述的低級烷氧基例如是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基，優(yōu)選的是甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基。
按化學式(1)所表示有關(guān)原子或基團的適宜的化合物為Ar是二氯苯基、二氟苯基、氯苯基、氟苯基、(三氟甲基)苯基，優(yōu)選的是2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-(三氟甲基)苯基的化合物。
X1是氧原子、硫原子、SO、SO2等。優(yōu)選的是氧原子、硫原子的化合物。
X2是-CO-NH-或-NH-CO-、-COO-或-OOC-。優(yōu)選的是-CO-NH-或-NH-CO-的化合物。
苯基上的兩個取代基X1與X2的相對位置包括鄰位、間位、對位三種取代位置。優(yōu)選間位、對位兩種取代位置的化合物，特別優(yōu)選對位取代的化合物。
R是氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、取代苯基的化合物。
當R為取代苯基時，R是甲苯基、乙基苯基、丙基苯基、丁基苯基、異丙基苯基、叔丁基苯基、溴苯基、氯苯基、碘苯基、氟苯基、甲氧苯基、乙氧苯基、丙氧苯基、異丙氧苯基、叔丁氧苯基、芐氧苯基、(氯甲基)苯基、(溴甲基)苯基、氨基苯基、(N-甲基氨基)苯基、(N-乙基氨基)苯基、(N-丙基氨基)苯基、(N-異丙基氨基)苯基、(N，N-二甲基氨基)苯基、(N，N-二乙基氨基)苯基、(N，N-二丙基氨基)苯基、(N，N-二異丙基氨基)苯基、氨甲基苯基、(N-甲基氨甲基)苯基、(N-乙基氨甲基)苯基、(N-丙基氨甲基)苯基、(N-異丙基氨甲基)苯基、(N，N-二甲基氨甲基)苯基、(N，N-二乙基氨甲基)苯基、(N，N-二丙基氨甲基)苯基、(N，N-二異丙基氨甲基)苯基、(1H-1，2，4-三唑-1基甲基)苯基、(咪唑-1基甲基)苯基的化合物。苯基上的取代基的取代位置包括2-，3-，4-三個位置，取代可以是單取代、二取代或三取代。二取代或三取代苯基的取代基可以是相同的，可以是不同的。優(yōu)選的化合物為R是4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-丙基苯基、4-丁基苯基、4-異丙基苯基、4-叔丁基苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、4-碘苯基、4-氟苯基、4-甲氧苯基、4-乙氧苯基、4-丙氧苯基、4-異丙氧苯基、4-叔丁氧苯基、4-(氯甲基)苯基、4-(溴甲基)苯基、4-(N-甲基氨基)苯基、4-(N-乙基氨基)苯基、4-(N-丙基氨基)苯基、4-(N-異丙基氨基)苯基、4-(N，N-二甲基氨基)苯基、4-(N，N-二乙基氨基)苯基、4-(N，N-二丙基氨基)苯基、4-(N，N-二異丙基氨基)苯基、4-氨甲基苯基、4-(N-甲基氫甲基)苯基、4-(N-乙基氨甲基)苯基、4-(N-丙基氨甲基)苯基、4-(N-異丙基氨甲基)苯基、4-(N，N-二甲基氨甲基)苯基、4-(N，N-二乙基氨甲基)苯基、4-(N，N-二丙基氨甲基)苯基、4-(N，N-二異丙基氨甲基)苯基的化合物。
上述適宜的化合物的例子Ar是二氟苯基，X1是氧原子、硫原子、SO2，X2是-CO-NH-、-NH-CO-、-COO-，化合物中 所示基團見表1。的表1.本發(fā)明三唑類化合物中的 基團的化學結(jié)構(gòu)舉例例號 表1中優(yōu)選的化合物例號為6、20、25、27、40、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、56、62、85、86、87、88、89、90、91、92、95、102、126、127、129、130、131、132、143、167、168、170、171、172、173、180、182、201、202、203、204；特別優(yōu)選的化合物例號為46、47、49、50、86、89、90、127、129、130、143、168、170、171、172、180、182、201、202、203、204。
本發(fā)明的三唑類化合物(1)中至少含有一個不對稱的碳原子，存在有旋光異構(gòu)體和非對映體。旋光異構(gòu)體，采用一般的光學離析方法或不對稱合成方法可以得到兩個對映體。另外，非對映體可以通過分步重結(jié)晶或采用色譜等通常的分離方法加以分離。本發(fā)明的三唑類化合物(1)包括這些異構(gòu)體中的任何一種或者它們的混合物。
本發(fā)明的三唑類化合物(1)，可以直接用來制備抗真菌藥物，或者以其藥理學上允許的鹽的形式用來制備抗真菌藥物?；衔?1)的藥理學上允許的鹽可以是鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸等無機酸的鹽，醋酸、富馬酸、馬來酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸等羧酸的鹽；甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸等磺酸的鹽；或谷氨酸、天冬氨酸等氨基酸的鹽，優(yōu)選的是羧酸鹽。
另外，本發(fā)明的水合物還包括化合物(1)的水合物以及化合物(1)的鹽的水合物。
本發(fā)明的三唑類化合物(1)及其藥理學上允許的鹽用來制備抗真菌藥物時，可以單獨將這些化合物或其鹽本身，或者將它們與藥理學上允許的賦形劑、稀釋劑等混合，制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑經(jīng)口給藥，或者制成擦劑、注射劑等非經(jīng)口給藥。
本發(fā)明的具有化學式(1)的化合物可以按下述方法制造 式中，Ar、X1、X2、R的含義同上所述。
上述反應(yīng)中使用的化合物(2)的制備方法，可參見本發(fā)明人發(fā)表的論文《1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-取代-2-丙醇的合成及抗真菌活性研究》，見《藥學學報》1997；32(12)943-949。
該反應(yīng)使用的溶劑采用甲醇、乙醇、丙醇等醇類，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)等非質(zhì)子傳遞溶劑。反應(yīng)中使用的堿是氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鋰、叔丁醇鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀，相對于化合物(2)來說，其用量是0.1-2摩爾當量。取代苯硫酚或苯酚(3)用1-3摩爾當量。反應(yīng)溫度是室溫至100℃，反應(yīng)時間是2-8小時。用常規(guī)分離純化方法處理反應(yīng)液(有機溶劑萃取、蒸除溶劑，用柱色譜或重結(jié)晶純化所得到的產(chǎn)物的粗品)，即可得到化合物(1)。
上述反應(yīng)中使用的化合物(3)分別可按下列方法制得。 式中，R是氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、取代苯基的化合物。取代苯基是甲苯基、乙基苯基、丙基苯基、丁基苯基、異丙基苯基、叔丁基苯基、溴苯基、氯苯基、碘苯基、氟苯基、甲氧苯基、乙氧苯基、丙氧苯基、異丙氧苯基、叔丁氧苯基。
反應(yīng)式(1)、(2)工藝的反應(yīng)條件和分離純化方法參見實施例1反應(yīng)式(3)、(4)、(5)工藝的反應(yīng)條件和分離純化方法參見實施例15 反應(yīng)式(6)中，X分別表示氧原子或硫原子或SO2，R表示氫原子、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、苯氧基、甲苯氧基、乙基苯氧基、丙基苯氧基、丁基苯氧基、異丙基苯氧基、叔丁基苯氧基、溴苯氧基、氯苯氧基、碘苯氧基、氟苯氧基、甲苯硫基、乙基苯硫基、丙基苯硫基、丁基苯硫基、異丙基苯硫基、叔丁基苯硫基、溴苯硫基、氯苯硫基、碘苯硫基、氟苯硫基、氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、苯氨基、芐氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二異丙氨基、二苯氨基、二芐氨基、N-甲苯氨基、N-甲基乙基氨基N-乙苯氨基、N-丙苯氨基、N-異丙苯氨基、三甲氨基、三乙氨基、N，N-二甲乙氨基、咪唑-1-基、三唑-1-基、六氫吡啶-1-基、四氫吡咯-1-基。
反應(yīng)式(6)中，氨基苯酚或氨基苯硫酚與環(huán)氧化物(2)的反應(yīng)使用的溶劑采用甲醇、乙醇、丙醇等醇類，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)等非質(zhì)子傳遞溶劑。反應(yīng)中使用的堿是氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鋰、叔丁醇鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀，相對于化合物(2)來說，其用量是0.1-2摩爾當量。硫酚或苯酚用1-3摩爾當量。反應(yīng)溫度是室溫至100℃，反應(yīng)時間是2-10小時。用常規(guī)分離純化方法處理反應(yīng)液(有機溶劑萃取、蒸除溶劑，重結(jié)晶純化所得到的產(chǎn)物的粗品)，即可得到化合物(3)?；衔?3)與對(氯甲基)苯甲酰氯的反應(yīng)的溶劑為甲醇、乙醇、丙醇等醇類，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、乙腈、乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)等非質(zhì)子傳遞溶劑。化合物(3)與對(氯甲基)苯甲酰氯的摩爾比為1∶1～1∶2，反應(yīng)溫度是-30℃至50℃，反應(yīng)時間是2-10小時。反應(yīng)過程中的縛酸劑為三乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀?；衔?4)與甲醇鈉、乙醇鈉、丙醇鈉、異丙醇鈉、丁醇鈉、異丁醇鈉、仲丁醇鈉或叔丁醇鈉、環(huán)戊醇鈉、環(huán)己醇鈉、苯酚鈉、甲苯酚鈉、乙基苯酚鈉、丙基苯酚鈉、丁基苯酚鈉、異丙基苯酚鈉、叔丁基苯酚鈉、溴苯酚鈉、氯苯酚鈉、碘苯酚鈉、氟苯酚鈉、甲苯硫酚鈉、乙基苯硫酚鈉、丙基苯硫酚鈉、丁基苯硫酚鈉、異丙基苯硫酚鈉、叔丁基苯硫酚鈉、溴苯硫酚鈉、氯苯硫酚鈉、碘苯硫酚鈉、氟苯硫酚鈉、氨、甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、苯胺、芐胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、二異丙胺、二苯胺、二芐胺、N-甲苯胺、N-乙苯胺、N-丙苯胺、N-異丙苯胺、N-甲基乙胺、N-甲基丙胺、N-甲基苯胺、N-乙基苯胺、咪唑、三唑、六氫吡啶、四氫吡咯等反應(yīng)，反應(yīng)比例為1∶1～1∶10。反應(yīng)使用的溶劑采用甲醇、乙醇、丙醇等醇類，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)等非質(zhì)子傳遞溶劑。反應(yīng)溫度為-10℃至100℃。用常規(guī)分離純化方法處理反應(yīng)液(有機溶劑萃取、蒸除溶劑，用柱色譜或重結(jié)晶純化所得到的產(chǎn)物的粗品)，即可得到化合物(1)。
反應(yīng)式(6)的制備工藝參見實施例23、24。
下面舉出實施例更詳細地說明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍不受這些例子的限制。
實施例1制備1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-(2-氟苯甲酰氨基)苯硫基)-2-丙醇 鄰氨基苯硫酚25.0g(0.20mol)溶于二甲亞砜100ml，100℃加熱16小時，倒入水中，析出黃色粘稠物，放置固化，過濾，0.2N的稀氫氧化鈉溶液洗滌，70％乙醇的水溶液重結(jié)晶，得淺黃色固體，即二(2-氨基苯基)二硫化物粗品21.0g。取二(2-氨基苯基)二硫化物2.70g(約0.01mol)溶于二氧六環(huán)50ml，加入三乙胺10ml，滴加鄰氟苯甲酰氯1.2g(0.075mol)，約1小時加完，室溫攪拌1小時，70-80℃加熱2小時，倒入100ml水中，過濾，依次用0.2N鹽酸和0.2N的氫氧化鈉水溶液及水洗滌，干燥，得二(2-鄰氟苯甲酰胺基苯基)二硫化物，不需純化，溶于乙酸30ml，加入鋅粉2.6g(0.04mol)，回流4小時，倒入水100ml中，過濾得固體，將固體溶于1N的氫氧化鈉溶液，過濾，濾液加濃鹽酸至pH1-2，過濾，水洗，得固體，用乙醇重結(jié)晶，即為2-鄰氟苯甲酰胺基苯硫酚。取KOH 2.1g(0.03mol)、2-鄰氟苯甲酰胺基苯硫酚3.8g(0.015mol)，加入乙醇50ml，攪拌，一次加入1-(2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基)-1H-1，2，4-三唑甲磺酸鹽3.33g(0.010mol)，回流4小時，回收溶劑，加水150ml，乙酸乙酯提取，無水硫酸鈉干燥，回收溶劑，用乙酸乙酯/石油醚(5∶2)重結(jié)晶，得目標化合物3.2g，收率66.1％。1H-NMR9.67(1H，s，-CONH-)，8.25(1H，s，triazole C5-H)，7.74(1H，s，triazoleC3-H)，7.94-6.81(11H，m，Ar-H)，6.37(1H，s，-OH)，4.49(2H，s，-CH2-)，4.22-4.18(1H，d，J＝13.6，C1-Hb)，3.98-3.93(1H，d，J＝13.6，C1-Ha)；IR3344，3241，3057，1670，1582，1522，1427，1313，1200，1132，1009，953，899，858，751，658MS484，214，224，238，260實施例2-13按照實施例1的方法制得如下化合物，具體見下表。 例號 R 熔點(℃)收率(％)1H-NMR(JHz，DMSO-d6) 132-4 62.29.72(1H，s，-CONH-)；8.26(1H，s，triazole C5-H)；7.76(1H，s，triazole C3-H)；7.73-6.87(11H，m，Ar-H)，6.23(1H，s，-OH)；4.59(2H，s，-CH2-)，3.71-3.66(1H，d，J＝13.1，C1-Ha)，3.34-3.29(1H，d，J＝13.4，C1-Hb)； 157-9 52.3 9.54(1H，s，-CONH-)，8.26(1H，s，triazole C5-H)，7.75(1H，s，triazole C3-H))，7.88-6.84(11H，m，Ar-H)，6.26(1H，s，-OH)，4.56(2H，s，-CH2-)，4.17-4.10(2H，q，-OCH2-)3.71-3.66(1H，d，J＝13.4，C1-Ha)，3.34-3.30(1H，d，J＝13.3，C1-Hb)，1.40-1.35(3H，t，-CH3)；103-5 34.2 9.71(1H，s，-CONH-)，8.26(1H，s，triazole C5-H)，7.89(1H，s，triazole C3-H)，7.92-6.85(12H，m，Ar-H)，6.27(1H，s，-OH)，4,56(2H，s，-CH2-)，3.72-3.68(1H，d，J＝13.4，C1-Hb)，3.35-3.31(1H，d，J＝13.4，C1-Ha)，114-6 53.2 9.77(1H，s，-CONH-)，8.24(1H，s，triazole C5-H)，7.74(1H，s，triazole C3-H)，7.91-6.81(11H，m，Ar-H)，6.23(1H，s，-OH)，4.55(2H，s，-CH2-)，3.68-3.64(1H，d，J＝13.2，C1-Hb)，3.34-3.30(1H，d，J＝13.2，C1-Ha)； 130-2 37.3 9.52(1H，s，-CONH-)，8.24(1H，s，triazole C5-H)，7.73(1H，s，triazole C3-H)，7.87-6.83(10H，m，Ar-H)，6.25(1H，s，-OH)，4.55(2H，s，-CH2-)，3.70-3.65(1H，d J＝13.4，C1-Hb)3.33-3.29(1H，d，J＝13.4，C1-Ha)；120-2 27.4 9.76(1H，s，-CONH-)，8.29(1H，s，triazole C5-H)，7.97(1H，s，triazole C3-H)，8.14-6.93(11H，m，Ar-H)，6.05(1H，s，-OH)，4.54(2H，s，-CH2-)，3.67-3.66(1H，d，J＝1.6，C1-Hb)，3.64-3.63(1H，d，J＝1.6 C1-Ha)； 162-4 30.8 9.77(1H，s，-CONH-)，8.26(1H，s，triazoleC5-H)，7.75(1H，s，triazole C3-H)，7.95-6.83(11H，m，Ar-H)，6.24(1H，s，-OH)，4.57(2H，s，-CH2-)，3.70-3.65(1H，d，J＝13.4，C1-Hb)，3.35-3.30(1H，d，J＝13.4，C1-Ha)； 206-8 61.7 14.12(1H，s，-NH-)，9.46(1H，s，triazole C5-H)，8.52(1H，s，triazole C5-H)，8.33(1H，s，triazole C3-H)，7.77-6.93(3H，m，Ar-H)，6.60(1H，s，-OH)，4.65(2H，q，-C2-Ha)，3.85(1H，d，J＝14.4，-C2-Hb)，3.71-3.66(1H，d，J＝14.4，C1-Hb)8.28(1H，s，triazole C5-H)，7.76(1H，s，triazole C3-H)，7.43-6.9410 -CH2CH2OH 90-164.5 (3H，m，Ar-H)，6.04(1H，s，-OH)，4.82(1H，s，-OH)，4.58(2H，s，-CH2-)，3.46(2H，m，-CH2-)，3.24-3.19(1H，d，J＝14.3，-C2-Hb)，3.01-2.96(1H，d，J＝9.9，C1-Hb)，2.55-2.40(2H，m，-CH2)11 -CH2COOH 162-445.9 8.21(1H，s，triazole C5-H)，7.79(1H，s，triazole C3-H)，7.55-6.78(3H，m Ar-H)，4.75(2H，q，-CH2-)，4.01(2H，s，-CH2-)，3.37-3.22(1H，q，-C2-Hb)，2.99-2.95(1H，d，J＝14.2，C1-Hb)， 133-456.7 8.28(1H，s，triazole，C5-H)；7.73(1H，s，triazole，C3-H)；7.57-6.46(7H，m，Ar-H)，5.45(1H，s，-OH)；4.76(2H，s，-CH2-)，3.75-3.71(1H，d，J＝13.5，C1-Ha)，3.46-3.42(1H，d，J＝13.5，C1-Hb)； 105-738.1 9.34(1H，s，-CONH-)，8.29(1H，s，triazoleC5-H)，7.73(1H，s，triazole C3-H)，7.62-6.82(7H，m，Ar-H)，5.50(1H，s，-OH)，4.77(2H，s，-CH2-)，3.81-3.76(1H，d，J＝12.9，C1-Hb)，3.50-3.45(1H，d，J＝12.9，C1-Ha)；2.07(3H，s，-CH3)注1.C，H，N的元素分析的測定值與理論值之差在0.5％以內(nèi)。2.指最后一步反應(yīng)的收率。
實施例14制備1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-(2-氟苯甲酰氨基)苯磺?；?-2-丙醇 取1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-(2-氟苯甲酰氨基)苯硫基)-2-丙醇0.49g(0.01mol)，加入乙酸10ml，30％雙氧水0.5ml，回流4小時，加20ml水析出結(jié)晶，過濾，甲醇重結(jié)晶，得目標化合物0.44g，收率85.3％。1H-NMR10.18(1H，s，-CONH-)，8.18(1H，s，triazole C5-H)，7.69(1H，s，triazoleC3-H)，8.39-6.73(11H，m，Ar-H)，6.20(1H，s，-OH)，4.56(2H，s，-CH2-)，3.69-3.64(1H，d，J＝15.1，C1-Hb)，3.98-3.93(1H，d，J＝15.1，C1-Ha)IR3135，1609，1489，1209，1137，882，772實施例15制備1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(2，4-二甲基)苯基氨甲酰基)苯硫基-2-丙醇
取2，4-二甲基苯胺3.63g(0.03mol)、三乙胺5ml，用50ml乙醚溶解，冰浴，滴加二硫二苯甲酰氯3.43g(0.01mol)的20ml乙醚溶液，30分鐘加完，室溫反應(yīng)2小時?；厥杖軇?，得固體用0.2N鹽酸、5％碳酸氫鈉溶液、水依次洗滌，干燥，得二硫二苯甲酰(2，4-二甲基)苯胺的粗品。將該產(chǎn)物溶于20ml冰醋酸中，加入鋅粉4.0g，加熱回流8小時。將反應(yīng)物倒入100ml水中，抽濾得固體，95％乙醇重結(jié)晶，得對巰基苯甲酰(2，4-二甲基)苯胺。
取KOH 2.1g(0.03mol)、對巰基苯甲酰(2，4-二甲基)苯胺2.9g(0.011mol)，加入乙醇50ml，攪拌，一次加入1-(2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基)-1H-1，2，4-三唑甲磺酸鹽3.33g(0.010mol)，90℃加熱8小時，回收乙醇，向反應(yīng)物中加水150ml，乙酸乙酯提取(100ml×3)，無水硫酸鈉干燥，回收溶劑，用乙酸乙酯/石油醚(5∶2)重結(jié)晶，得目標化合物3.5g，70.8％。
1H-NMR8.98(1H，s，-CONH-)，8.227(1H，s，triazoleC5-H)，7.76(1H，s，triazole C3-H)，8.00-6.87(10H，mAr-H)，5.44(1H，s，-OH)，4.80(2H，s，-CH2-)，3.92-3.87(1H，d，J＝12.9，C1-Hb)，3.62-3.58(1H，d，J＝12.9，C1-a)，2.28(3H，s，-CH3)，2.26(3H，s，-CH3)MS494，374，270，224，120實施例16-22按照實施例1的方法制得如下化合物，具體見下表。 例號R 熔點(℃) 收率(％)1H-NMR(JHz，DMSO-d6)16-COOCH2CH3124-667.4 8.32(1H，s，triazole C5-H)，7.80(1H，s，triazole C3-H)，7.81-6.94(7H，m，Ar-H)，6.35(1H，s，-OH)，4.73-4.62(2H，q，-CH2-)，4.32-4.25(2H，q，-CH2-)3.82-3.77(1H，d，J＝13.1，C1-Hb)，3.66-3.63(1H，d，J＝13.1C1-Ha)；1.23-1.28(3H，t，-CH3)144-565.8 9.07(1H，s，-CONH-)，8.29(1H，s，triazole C5-H)，7.76(1H，s，triazole C3-H)，7.90-6.86(11H，m，Ar-H)，5.53(1H，s，-OH)，4.82(2H，s，-CH2-)，3.93-3.89(1H，d，J＝12.9，C1-Ha)，3.63-3.59(1H，J＝12.9，C1-Hb)，2.32(3H，s，-CH3) 79-8142.68.28(1H，s，triazole C5-H)，7.80(1H，s，triazole C3-H))，7.83-6.85(12H，m，Ar-H)，4.80(1H，s，-OH)，4.58(2H，d，-CH2-)，3.90-3.85(1H，d，C1-Ha)，3.60-3.55(1H，d，C1-Hb)，2.93(2H，s，-CH2-)165-7 53.69.07(1H，s，-CONH-)，8.29(1H，s，triazole C5-H)，7.76(1H，s，triazole C3-H)，7.91-6.86(11H，m，Ar-H)，5.53(1H，s，-OH)，4.83(2H，s，-CH2-)，3.93-3.89(1H，d，J＝12.9，C1-Ha)，3.64-3.59(1H，J＝12.9，C1-Hb)，2.32(3H，s，-CH3) 175-6 42.29.61(1H，s，-CONH-)8.27(1H，s，triazole C5-H)，7.76(1H，s，triazole C3-H)，7.87-6.86(11H，m，Ar-H)，5.42(1H，s，-OH)，4.81(2H，2，-CH2-)，3.93-3.87(1H，d，C1-Ha)，3.63-3.58(1H，d，C1-Hb)21 -CON(CH(CH3)2)2146-8 48.3 8.31(1H，s，triazole C5-H)，7.79(1H，s，triazole C3-H)，7.46-6.94(7H，m，Ar-H)，6.24(1H，s，-OH)，4.64(2H，s，-CH2-)，3.76-3.72(1H，d，J＝13.1，C1-Hb)，3.59(2H，s，2-CH-)3.47-3.44(1H，d，C1-Ha)；1.30-1.03(12H，m，4-CH3) 170-1 58.7 10.19(1H，s，-CONH-)，8.32(1H，s，triazole C5-H)，7.80(1H，s，triazole C3-H)，7.86-6.97(12H，m，Ar-H)，6.34(1H，s，-OH)，4.68(2H，s，-CH2-)，3.82-3.78(1H，d，J＝13.1，C1-Hb)，3.54-3.50(1H，d，J＝13.1 C1-Ha)；注1.C，H，N的元素分析的測定值與理論值之差在0.5～以內(nèi)。2.指最后一步的收率。
實施例23制備1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(4-(氯甲基)苯甲酰胺基)苯硫基)-2-丙醇 KOH 2.1g(0.03mol)、4-氨基苯硫酚1.9g(0.015mol)，加入二甲甲酰胺50ml，攪拌，一次加入1-(2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基)-1H-1，2，4-三唑甲磺酸鹽3.33g(0.01mol)，90℃加熱8小時，加水150ml，乙酸乙酯提取(100ml×3)，無水硫酸鈉干燥，回收溶劑，用乙酸乙酯/石油醚(5∶2)重結(jié)晶，得化合物1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-氨基苯硫基)-2-丙醇。
取3.62g(0.01mol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-氨基苯硫基)-2-丙醇，溶于50ml無水吡啶，冰浴冷卻，滴加對氯苯甲酰氯2.0g(0.012mol)，室溫反應(yīng)2小時，加水200ml，過濾沉淀，乙酸乙酯/石油醚(3∶1)重結(jié)晶，得1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(4-(氯甲基)苯甲酰胺基)苯硫基)-2-丙醇4.5g，收率87.2％。
1H-NMR10.31(1H，s，-CONH-)，8.31(1H，s，triazole C5-H)，7.78(1H，s，triazole C3-H)，7.97-6.96(11H，m，Ar-H)，6.21(1H，s，-OH)，4.85(2H，s，-CH2-)，4.62(2H，s，-CH2-)，3.68-3.64(1H，d，J＝12.9，C1-Ha)，3.41-3.37(1H，J＝12.9，C1-Hb)實施例24制備1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(4-(N，N-二丙基)氨甲基)苯甲酰胺基)苯硫基)-2-丙醇 取2.0g(0.0039mol)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(4-(氯甲基)苯甲酰胺基)苯硫基)-2-丙醇、2.0g(0.02mol)二丙胺、50ml二甲基甲酰胺，混合攪拌，100℃加熱5小時，冷卻，加水100ml，析出固體，過濾，乙醇重結(jié)晶，得目標化合物1.8g，79.6％。
1H-NMR9.63(1H，s，-CONH-)，8.28(1H，s，triazole C5-H)，7.72(1H，s，triazole C3-H)，7.96-6.80(11H，m，Ar-H)，4.76(2H，s，-CH2-)，3.80-3.76(1H，d，J＝12.9，C1-Ha)，3.62(2H，s，-CH2-)，3.48-3.43(1H，J＝12.9，C1-Hb)，2.41-2.37(2H，m，-CH2-)，1.55-1.43(2H，m，-CH2-)，0.89-0.84(3H，s，-CH3)，IR3306；1650；1591，1503；1136；854，800MS579，550，479，217動物藥效將小鼠分成13組，每組10只，每只小鼠接種5-10×106個白念珠菌(Candida，albicans)，接種后1、4、24小時后，按20mg/Kg的劑量經(jīng)口給藥，觀察21天的存活率。比較本發(fā)明的化合物與對照藥氟康唑(市售)的抗真菌活性，結(jié)果示于表2中，試驗結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物的抗真菌活性明顯高于氟康唑的活性。
表2 本發(fā)明的化合物與氟康唑的抗真菌活性比較
本發(fā)明的優(yōu)點和積極效果本發(fā)明的化合物具有良好的抗真菌活性，可以用來制備抗真菌藥物。
權(quán)利要求
1.一種三唑類抗真菌化合物，其特征在于化學結(jié)構(gòu)式的通式為 式中，Ar表示苯基或具有1-3個取代基的苯基，該取代基是鹵素原子或三氟甲基；X1表示氧原子、硫原子、SO、SO2；X2表示-CO-NH-或-NH-CO-、-COO-或-OOC-；X1與X2在苯基上的相對位置包括鄰位、間位、對位三種取代位置；R表示氫原子、低級烷基、苯基或取代苯基；上述的鹵素原子為氟、氯、溴或碘；上述的低級烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基；上述的低級烷氧基例如是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。
2.按權(quán)利要求1所述的三唑類化合物，其特征在于Ar所表示的取代苯基為2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-(三氟甲基)苯基。
3.按權(quán)利要求1或2所述的三唑類抗真菌化合物，其特征在于R表示的取代苯基為甲苯基、乙基苯基、丙基苯基、丁基苯基、異丙基苯基、叔丁基苯基、溴苯基、氯苯基、碘苯基、氟苯基、甲氧苯基、乙氧苯基、丙氧苯基、異丙氧苯基、叔丁氧苯基、芐氧苯基、(氯甲基)苯基、(溴甲基)苯基、氨基苯基、(N-甲基氨基)苯基、(N-乙基氨基)苯基、(N-丙基氨基)苯基、(N-異丙基氨基)苯基、(N，N-二甲基氨基)苯基、(N，N-二乙基氨基)苯基、(N，N-二丙基氨基)苯基、(N，N-二異丙基氨基)苯基、氨甲基苯基、(N-甲基氨甲基)苯基、(N-乙基氨甲基)苯基、(N-甲基-N-乙基氨甲基)苯基、(N-丙基氨甲基)苯基、(N-甲基-N-丙基氨甲基)苯基、(N-異丙基氨甲基)苯基、(N，N-二甲基氨甲基)苯基、(N，N-二乙基氨甲基)苯基、(N，N-二丙基氨甲基)苯基、(N，N-二異丙基氨甲基)苯基、(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯基、(咪唑-1-基甲基)苯基、(N，N，N-三甲基氨甲基)苯基、(N，N，N-三乙基氨甲基)苯基、(N，N，N-三丙基氨甲基)苯基的化合物；苯基上的取代基的取代位置包括2-，3-，4-三個位置，取代可以是一取代、二取代或三取代，取代基可以是相同的，可以是不同的。
4.按權(quán)利要求1所述的三唑類抗真菌化合物，其特征在于Ar為2，4-二氟苯基，X1為硫原子，X2為-CONH-，X1在苯環(huán)上的取代位置為X2的對位，R為4-氯苯基。
5.按權(quán)利要求1所述的三唑類抗真菌化合物，其特征在于Ar為2，4-二氟苯基，X1為硫原子，X2為-CONH-，X1在苯環(huán)上的取代位置為X2的對位，R為4-溴苯基。
6.按權(quán)利要求1所述的三唑類抗真菌化合物，其特征在于Ar為2，4-二氟苯基，X1為硫原子，X2為-CONH-，X1在苯環(huán)上的取代位置為X2的對位，R為4-甲基苯基。
7.按權(quán)利要求1所述的三唑類抗真菌化合物，其特征在于Ar為2，4-二氟苯基，X1為硫原子，X2為-NHCO-，X1在苯環(huán)上的取代位置為X2的對位，R為4-氯苯基。
8.按權(quán)利要求1所述的三唑類抗真菌化合物，其特征在于Ar為2，4-二氟苯基，X1為硫原子，X2為-NHCO-，X1在苯環(huán)上的取代位置為X2的對位，R為4-甲基苯基。
9.按權(quán)利要求1所述的三唑類抗真菌化合物，其特征在于Ar為2，4-二氟苯基，X1為硫原子，X2為-NHCO-，X1在苯環(huán)上的取代位置為X2的對位，R為4-(氯甲基)苯基。
10.按權(quán)利要求1所述的三唑類抗真菌化合物，其特征在于Ar為2，4-二氟苯基，X1為氧原子，X2為-CONH-，X1在苯環(huán)上的取代位置為X2的對位，R為4-溴苯基。
11.按權(quán)利要求1所述的三唑類抗真菌化合物，其特征在于Ar為2，4-二氟苯基，X1為氧原子，X2為-CONH-，X1在苯環(huán)上的取代位置為X2的對位，R為4-氯苯基。
12.按權(quán)利要求1所述的三唑類抗真菌化合物，其特征在于Ar為2，4-二氟苯基，X1為氧原子，X2為-CONH-，X1在苯環(huán)上的取代位置為X2的對位，R為4-甲基苯基。
13.按權(quán)利要求1所述的三唑類抗真菌化合物，其特征在于Ar為2，4-二氟苯基，X1為氧原子，X2為-NHCO-，X1在苯環(huán)上的取代位置為X2的對位，R為4-(N，N-二丙氨甲基)苯基。
14.按權(quán)利要求1所述的三唑類抗真菌化合物，其特征在于Ar為2，4-二氟苯基，X1為氧原子，X2為-NHCO-，X1在苯環(huán)上的取代位置為X2的對位，R為4-(N，N-二甲氨甲基)苯基。
15.按權(quán)利要求1所述的三唑類抗真菌化合物，其特征在于Ar為2，4-二氟苯基，X1為氧原子，X2為-NHCO-，X1在苯環(huán)上的取代位置為X2的對位，R為4-(N-甲基-N-乙基氨甲基)苯基。
16.按權(quán)利要求1所述的三唑類抗真菌化合物，其特征在于Ar為2，4-二氟苯基，X1為氧原子，X2為-NHCO-，X1在苯環(huán)上的取代位置為X2的對位，R為4-(N-甲基-N-苯基氨甲基)苯基。
17.按權(quán)利要求1所述的三唑類抗真菌化合物，其特征在于Ar為2，4-二氟苯基，X1為氧原子，X2為-NHCO-，X1在苯環(huán)上的取代位置為X2的對位，R為4-溴苯基。
18.按權(quán)利要求1所述的三唑類抗真菌化合物，其特征在于Ar為2，4-二氟苯基，X1為氧原子，X2為-NHCO-，X1在苯環(huán)上的取代位置為X2的對位，R為4-甲基苯基。
19.按權(quán)利要求1所述的三唑類抗真菌化合物，其特征在于Ar為2，4-二氟苯基，X1為氧原子，X2為-NHCO-，X1在苯環(huán)上的取代位置為X2的對位，R為4-(氯甲基)苯基。
20.按權(quán)利要求1所述的三唑類抗真菌化合物，其特征在于Ar為2，4-二氟苯基，X1為硫原子，X2為-NHCO-，X1在苯環(huán)上的取代位置為X2的對位，R為4-(溴甲基)苯基。
21.按權(quán)利要求1所述的三唑類抗真菌化合物，其特征在于Ar為2，4-二氟苯基，X1為硫原子，X2為-NHCO-，X1在苯環(huán)上的取代位置為X2的對位，R為4-(N，N-二丙氨甲基)苯基。
22.按權(quán)利要求1所述的三唑類抗真菌化合物，其特征在于Ar為2，4-二氟苯基，X1為硫原子，X2為-NHCO-，X1在苯環(huán)上的取代位置為X2的對位，R為4-(N，N-二甲氨甲基)苯基。
23.按權(quán)利要求1所述的三唑類抗真菌化合物，其特征在于Ar為2，4-二氟苯基，X1為硫原子，X2為-NHCO-，X1在苯環(huán)上的取代位置為X2的對位，R為4-(N-甲基-N-乙基氨甲基)苯基。
24.按權(quán)利要求1所述的三唑類抗真菌化合物，其特征在于Ar為2，4-二氟苯基，X1為硫原子，X2為-NHCO-，X1在苯環(huán)上的取代位置為X2的對位，R為4-(N-甲基-N-苯基氨甲基)苯基。
25.權(quán)利要求1至24所述的三唑類抗真菌化合物及其藥理學上允許的鹽用于制備抗真菌藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，是三唑類抗真菌化合物，其化學結(jié)構(gòu)式的通式如圖式中，Ar表示苯基或具有1－3個取代基的苯基，該取代基是鹵素原子或三氟甲基；X
文檔編號A01N43/64GK1393131SQ0111348
公開日2003年1月29日 申請日期2001年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月21日
發(fā)明者張大志, 張萬年, 姜遠英, 吳義杰, 周廷森 申請人:中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學