有機-無機雜化環(huán)糊精手性固定相的制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種有機-無機雜化環(huán)糊精手性介孔固定相的制備方法。具體地說以硅基-β -環(huán)糊精衍生物與硅烷化試劑為混合硅源，以表面活性劑為模板劑，采用水熱合成法制備出孔道中具有環(huán)糊精衍生物基團、平均孔徑為2.5納米、粒徑在5-8微米的球形有機-無機雜化環(huán)糊精手性介孔硅球固定相。應用于高效液相色譜對映體的手性拆分領域。
【背景技術】
[0002]手性是自然界及生命過程中的一種基本特征。手性藥物在藥理學性質上有重大差異，有些手性分子藥物的一個對映體有很好的藥效，而另一對映體卻沒有藥效甚至有毒性。目前，臨床使用的藥物中，50%以上為手性藥物，其中近85%-90%的手性藥物仍然屬于外消旋體。因此，開展用于手性藥物拆分的新型手性固定相制備方法及其相關應用研究對保護人們健康具有重大意義。
[0003]色譜法以其高的分離效能成為手性化合物分離的首選，手性固定相是手性色譜拆分技術的核心，新型手性固定相的制備方法研究是開展手性藥物分離的關鍵。環(huán)糊精類手性固定相是一種常用于手性藥物拆分的手性固定相之一。近年來，Armsrong等人開發(fā)的環(huán)糊精衍生物鍵合硅膠固定相，由于能在反相、正相和極性有機相模式下分離廣泛的手性客體而倍受青睞(D.W.Armstrong, Y.B.Liu, K.H.Erthoryott.Chirality, 1995,7(6):474-497)。一些環(huán)糊精衍生物鍵合硅膠固定相柱己被商品化?，F(xiàn)有環(huán)糊精固定相中大多采用鍵合技術，即采用后嫁接法通過硅膠表面的硅羥基先于偶聯(lián)劑反應，再環(huán)糊精引入到材料表面。如美國專利(USP4539399.1985)就是采用這種方式。達世祿等人在中國專利(CN 200410013253.9)利用環(huán)糊精鈉鹽與鍵合鹵代丙基在硅膠表面經固相縮合反應，得環(huán)糊精鍵合硅膠固定相，但此類方法過程復雜，反應條件苛刻，而且硅羥基表面羥基的數(shù)量限制了環(huán)糊精的鍵合量。
[0004]有機-無機雜化介孔材料是一種新型的功能化介孔材料。通常以含有機基團的硅烷作為硅源，采用共縮聚法將有機基團直接引入到材料中，即得到了目標產品。鄒漢法等人在中國專利(CN201110098411.5 )中發(fā)明了一種具有特定環(huán)糊精衍生物基團的、多孔有機-無機雜化手性分離整體材料制備方法。此外，有機-無機雜化材料對酸堿穩(wěn)定(I < pH< 14)好滲透性能好，將手性有機配體雜合到基質的孔道中，所得的分離材料具有負載量高和配體分布均勻，從而可克服傳統(tǒng)手性固定相負載量低、拆分能力有限的缺點，可避免傳統(tǒng)手性固定相復雜的鍵合反應和后處理過程，有望成為一類新型手性固定相，在高效液相色譜手性拆分領域中得到廣泛的應用。

【發(fā)明內容】

[0005]本發(fā)明的目的在于提供一種有機-無機雜化制備環(huán)糊精手性固定相的方法，制備過程簡單，避免傳統(tǒng)手性固定相復雜的鍵合反應和后處理過程。該方法制備的環(huán)糊精手性固定相具有環(huán)糊精負載均勻、負載量可控，拆分性能好等特點。本發(fā)明制備的有機-無機雜化環(huán)糊精手性固定相在手性化合物拆分方面具有較大的應用潛力。
[0006]為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術方案為:
本發(fā)明主要分為硅基-β -環(huán)糊精衍生物合成、水熱合成法制備有機-無機雜化環(huán)糊精手性固定相以及環(huán)糊精手性固定相的疏水性改性三個過程。硅基環(huán)糊精衍生物合成是以環(huán)糊精單氯三嗪與氨丙基硅烷衍生物制備硅基環(huán)糊精衍生物。水熱合成法制備有機-無機雜化環(huán)糊精手性固定相制備過程分別以硅基-β -環(huán)糊精衍生物和硅烷化試劑為混合硅源，以表面活性劑為模板，通過水熱反應直接制備出有機-無機雜化環(huán)糊精手性固定相。環(huán)糊精手性固定相的疏水性改性主要是環(huán)糊精羥基與苯基異氰酸酯衍生物反應，生成苯基氨基甲酸酯，增強了雜化環(huán)糊精手性固定相的手性識別能力。
[0007]一種有機-無機雜化環(huán)糊精手性固定相的制備方法，其特征在于該方法步驟為:
1)硅基-β-環(huán)糊精衍生物的制備過程
將β-環(huán)糊精衍生物、氨丙基硅烷衍生物和碳酸氫鈉置于水中，在50°C中攪拌反應完成后，加入乙醇，硅基-β -環(huán)糊精衍生物沉淀析出，過濾收集沉淀，干燥備用；
2)水熱合成法制備有機-無機雜化環(huán)糊精手性固定相過程
將步驟I)制備的硅基-β -環(huán)糊精衍生物、硅烷化試劑和表面活性劑溶于水、乙醇及氫氧化鈉混合液中，室溫下攪拌溶解，將混合溶液在80°C下反應，過濾，收集白色粉末，60°C干燥；取白色粉末產物，在含有1%的36%鹽酸的乙醇溶液中，50°C下攪拌，去除表面活性劑，過濾，產物用乙醇洗劑，50°C下干燥，得到有機-無機雜化環(huán)糊精手性固定相；
3)有機-無機雜化環(huán)糊精手性固定相疏水性改性
將步驟2)制備的雜化環(huán)糊精固定相加入到吡啶，加入苯基異氰酸酯化合物，80-90°C攪拌反應冷卻后，抽濾，依次分別用吡啶、甲醇和乙醇洗滌，所得固體在50°C真空干燥，得到苯基氨基甲酸酯衍生化的有機-無機雜化環(huán)糊精手性固定相。
[0008]本發(fā)明步驟I)所述的β_環(huán)糊精衍生物為一氯三嗪-β_環(huán)糊精；所述的氨丙基硅烷衍生物包括氨丙基三乙氧基硅烷和氨丙基三甲氧基硅烷；反應過程所用試劑的比例關系為，環(huán)糊精衍生物:氨丙基硅烷衍生物:碳酸氫鈉:水:乙醇=3_6g:2_4g:1.5g:50mL:80mLo
[0009]本發(fā)明步驟2)所述的表面活性劑為十六烷基三甲基溴化銨、十六烷基三甲基氯化銨、十八烷基三甲基氯化銨、十八烷基三甲基溴化銨、十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉。所述的硅烷化試劑為正硅酸乙酯、1，2-雙(三乙氧基硅基)乙烷、1，2-雙(三甲氧基硅基)乙燒、1,4-雙(二乙氧基娃基)苯；反應過程所用試劑的比例關系為，娃基_ β _環(huán)糊精衍生物:硅烷化試劑:表面活性劑:水:乙醇:氫氧化鈉=0.3-0.5g:l.5-2g:l-l.5g:25mL:12mL:15mL。
[0010]本發(fā)明步驟3)所述的苯基異氰酸酯衍生物為苯基異氰酸酯、3，5- 二甲基苯基異氰酸酯、3，5- 二氯苯基異氰酸酯、4-氟苯基異氰酸酯和4-甲基苯基異氰酸酯。
[0011]本發(fā)明制備的有機-無機雜化環(huán)糊精手性固定相結構新穎，材料具有良好的化學穩(wěn)定性和優(yōu)越的手性分離環(huán)境:一方面，孔道內壁環(huán)糊精的包結作用提供了較高的手性分離選擇性；另一方面，二氧化硅骨架中雜化了有機基團，材料可在pH=l-14范圍使用，能靈活地選用不同模式來分離更廣泛的手性客體，這是傳統(tǒng)鍵合環(huán)糊精手性固定相所不可比擬的。同時，通透性的孔道有利于待分離手性客體與環(huán)糊精進行動態(tài)手性識別作用，加快傳質，改善柱滲透性，增強固定相手性分離性能。
[0012]為補充現(xiàn)有的環(huán)糊精手性固定相制備方法的不足，本發(fā)明發(fā)展了一種有機-無機雜化環(huán)糊精手性固定相的制備方法，該方法制備的環(huán)糊精手性固定相具有機械強度高、有機溶劑使用范圍廣等特點，同時該制備方法還具有以下優(yōu)點:1、制備方法簡單，反應條件溫和，容易控制、重現(xiàn)性好；2、環(huán)糊精雜化負載量高，并且負載量可控；3、硅膠表面的環(huán)糊精均可進行后期改性；4、手性化合物拆分性能好。
【附圖說明】
[0013]圖1本發(fā)明有機-無機雜化環(huán)糊精手性固定相掃描電子顯微鏡圖。
[0014]圖2是本發(fā)明實施例1制備的有機-無機雜化環(huán)糊精手性固定相，在反相色譜條件下對手性化合物1-苯基-2-丙醇拆分色譜圖。
【具體實施方式】
[0015]下面結合實施例對本發(fā)明作進一步詳細說明。如下實施例不限制本發(fā)明的保護范圍，只是作為對本發(fā)明的進一步解釋和說明。
[0016]實施例1有機-無機雜化環(huán)糊精手性固定相的制備方法，具體實施步驟如下:
(I)硅基-β -環(huán)糊精衍生物的制備過程
將3g —氯三嗪-β -環(huán)糊精、2g氨丙基三乙氧基硅烷和1.5g碳酸氫鈉置于盛有50mL水的圓底燒瓶中，在50°C水浴中磁力攪拌30min。反應完成后，加入80mL乙醇，硅基-β -環(huán)糊精衍生