N?鄰苯二甲?；鶎?(二羥乙基)氨基?l?苯丙氨酸乙酯的合成工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種N?鄰苯二甲酰基對?(二羥乙基)氨基?L?苯丙氨酸乙酯的合成工藝，所述工藝包括以下步驟：(1)氨基保護反應(yīng)，(2)酯化反應(yīng)，(3)還原反應(yīng)，(4)取代反應(yīng)。本發(fā)明提供的合成工藝采用鄰苯二甲酸酐保護氨基，再經(jīng)酯化，還原，取代得到產(chǎn)品。本發(fā)明具有成本低，反應(yīng)條件溫和，毒性低，工藝操作方便，收率高以及適合工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點。
【專利說明】
N-鄰苯二甲醜基對-(二哲乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙醋的合成 工藝
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及N-鄰苯二甲酯基對-(二徑乙基)氨基-k苯丙氨酸乙醋的合成工藝，屬 于藥物中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] N-鄰苯二甲酯基對-(二徑乙基)氨基-k苯丙氨酸乙醋，其結(jié)構(gòu)式為：
[0003]
[0004] N-鄰苯二甲酯基對-(二徑乙基)氨基-k苯丙氨酸乙醋是一種抗腫瘤藥物美法侖 的中間體，美法侖是一種周期非特異的抗腫瘤藥物，由于其結(jié)構(gòu)的特異性，可進入腫瘤細胞 內(nèi)而發(fā)生作用，導致腫瘤細胞死亡，從而起到抗腫瘤的作用。臨床證明，美法侖可用來治療 多發(fā)性骨髓瘤，乳腺癌，卵巢癌，慢性淋己細胞和粒細胞型白血病，惡性淋己瘤，多發(fā)性骨髓 瘤，惡性黑色素瘤，骨肉瘤及軟組織瘤等，其應(yīng)用十分廣泛，并且效果值得肯定。
[0005] 目前已經(jīng)有一些關(guān)于該藥物的中間體N-鄰苯二甲酯基對-(二徑乙基）氨基-心苯 丙氨酸乙醋的合成工藝報道，但是普遍都存在路線長，成本高，產(chǎn)率低和毒性大等缺點。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種合成路線簡單、成本低、產(chǎn)率高、毒性小并能適合工業(yè)化 生產(chǎn)的N-鄰苯二甲酯基對-(二徑乙基)氨基-k苯丙氨酸乙醋的合成工藝。
[0007] 本發(fā)明要解決的是現(xiàn)有N-鄰苯二甲酯基對-(二徑乙基)氨基-1^-苯丙氨酸乙醋合 成工藝中存在的合成路線長、成本高、產(chǎn)率低及毒性大等缺點。
[000引本發(fā)明的技術(shù)方案是:本發(fā)明提供了一種N-鄰苯二甲酯基對-(二徑乙基)氨基-L- 苯丙氨酸乙醋的合成工藝，采用鄰苯二甲酸酢保護氨基，采用乙醇保護簇基，再經(jīng)還原，取 代，得到N-鄰苯二甲酯基對-仁徑乙基)氨基-k苯丙氨酸乙醋。合成路線如下：
[0009]
[0010] 具體的合成步驟如下：
[0011] (1)氨基保護反應(yīng)：用溶劑和Ξ乙胺溶解原料對硝基-1^-苯丙氨酸一水合物，向得 到的原料混合物中加入鄰苯二甲酸酢，加熱回流進行反應(yīng)，得到的反應(yīng)液倒入鹽酸溶液中， 充分攬拌后，得到N-鄰苯二甲酯基對硝基苯丙氨酸；
[0012] (2)醋化反應(yīng):用乙醇溶解步驟1所得產(chǎn)物，向得到的混合液中加入氯化劑，加熱回 流進行反應(yīng)，得到N-鄰苯二甲酯基對硝基A-苯丙氨酸乙醋；
[0013] (3)還原反應(yīng):用溶劑溶解步驟2所得產(chǎn)物，得到的混合液置入反應(yīng)器中，向反應(yīng)器 中加入催化劑，在一定條件下通入氨氣反應(yīng)，得到N-鄰苯二甲酯基對氨基-1^-苯丙氨酸乙 醋；
[0014] (4)取代反應(yīng)：用醋酸和水溶解步驟3所得產(chǎn)物，得到的混合液中加入環(huán)氧乙燒進 行反應(yīng)，再將所得反應(yīng)液中過量的環(huán)氧乙燒除去，向其中加入溶劑進行萃取，用弱堿調(diào)節(jié)溶 液的抑為6~7,再分出有機層，水洗并干燥有機層，除去溶劑后可得到N-鄰苯二甲酯基對- (二徑乙基)氨基-心苯丙氨酸乙醋。
[0015] 優(yōu)選的，所述步驟1中的溶劑為氯仿、乙酸乙醋、苯、甲苯、二甲苯中的一種或幾種 的混合物。
[0016] 優(yōu)選的，所述步驟1中的鹽酸溶液的濃度為0.1摩爾/升~2摩爾/升。
[0017] 優(yōu)選的，所述步驟2中的氯化劑為氯化亞諷、Ξ氯氧憐、Ξ氯化憐、五氯化憐中的一 種。
[0018] 優(yōu)選的，所述步驟2中N-鄰苯二甲酯基對硝基A-苯丙氨酸與氯化劑的摩爾比為1: 1.5~1:3,醋化反應(yīng)溫度為50~80°C，醋化反應(yīng)時間為2~6小時。
[0019] 優(yōu)選的，所述步驟3中的溶劑為冰醋酸、甲醇、乙酸乙醋、乙醇中的一種或幾種的混 合物。
[0020] 優(yōu)選的，所述步驟3中的催化劑為鈕炭、銷炭、雷尼儀、二氧化銷中的一種。
[0021 ] 優(yōu)選的，所述步驟3中的還原反應(yīng)溫度為10~40°C，還原反應(yīng)時間為5~24小時;所 述反應(yīng)器中加入催化劑后，先用氮氣置換反應(yīng)器中的空氣，再通入氨氣進行還原反應(yīng)。
[0022] 優(yōu)選的，所述步驟4中的溶劑為二氯甲燒、氯仿、乙酸乙醋、甲苯中的一種或幾種的 混合物。
[0023] 優(yōu)選的，所述步驟4中的弱堿為碳酸氨鋼、碳酸鋼、氨水、醋酸鋼、憐酸二氨鋼中的 一種。
[0024] 本發(fā)明產(chǎn)生的有益效果是:本發(fā)明所提供的合成工藝，具有反應(yīng)條件溫和，安全性 高，操作簡便，產(chǎn)物的純化處理簡單，純度高，質(zhì)量穩(wěn)定，原料價格低廉易得，總收率高等優(yōu) 點，使總成本得到了大大降低，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的需求。
【具體實施方式】
[0025]下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步說明。
[00%] 實施例1
[0027] 一種N-鄰苯二甲酯基對-(二徑乙基)氨基-k苯丙氨酸乙醋的合成工藝，所述工藝 的具體步驟如下：
[002引（1)氨基保護反應(yīng)：
[0029] 在Ξ口燒瓶中，加入120克對硝基-1^-苯丙氨酸的水合物、500毫升甲苯和100毫升 Ξ乙胺混合，攬拌下加入85克鄰苯二甲酸酢，加熱至回流，反應(yīng)3小時，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室 溫，將得到的反應(yīng)液倒入鹽酸溶液中，充分攬拌后，過濾得到158克N-鄰苯二甲酯基對硝基- k苯丙氨酸固體，該步驟的收率為90%。
[0030] (2)醋化反應(yīng)：
[0031] 取100克N-鄰苯二甲酯基對硝基苯丙氨酸和500毫升乙醇置入Ξ 口燒瓶中混 合，邊攬拌邊滴加80克氯化亞諷，滴加完畢后，加熱至回流，反應(yīng)3小時，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至 室溫，向反應(yīng)液中加入石油酸100克，充分攬拌后，過濾得到100克N-鄰苯二甲酯基對硝基- k苯丙氨酸乙醋固體，該步驟的收率為93%。
[0032] (3)還原反應(yīng)：
[0033] 取100克N-鄰苯二甲酯基對硝基A-苯丙氨酸乙醋和800毫升乙醇置入Ξ 口燒瓶中 混合，加入3克鈕炭和50克水，用氮氣置換反應(yīng)器中的空氣兩次，再用氨氣置換反應(yīng)器中的 氮氣兩次，攬拌下通入氨氣進行反應(yīng)，經(jīng)薄層色譜法(TLC)判斷反應(yīng)終點，反應(yīng)結(jié)束后，過濾 除去鈕炭，減壓蒸去溶劑，得到91克N-鄰苯二甲酯基對氨基苯丙氨酸乙醋固體，該步驟 的收率為99 %。
[0034] (4)取代反應(yīng)：
[0035] 取91克N-鄰苯二甲酯基對氨基苯丙氨酸乙醋固體和600毫升質(zhì)量分數(shù)為50% 的醋酸水溶液置入Ξ 口燒瓶中混合，攬拌下加入環(huán)氧乙燒進行反應(yīng)，經(jīng)薄層色譜法(TLC)判 斷反應(yīng)終點，反應(yīng)結(jié)束后，加熱除去過量的環(huán)氧乙燒，降溫后加入乙酸乙醋，攬拌下緩慢加 入碳酸氨鋼調(diào)節(jié)溶液的pH為6~7,分出有機層后，再用乙酸乙醋萃取兩次，合并有機層，水 洗并干燥有機層，減壓蒸去溶劑得到110克N-鄰苯二甲酯基對-(二徑乙基)氨基-k苯丙氨 酸乙醋，該步驟的收率為96%。
[0036] W上整個合成工藝的總收率為79.5%。
[0037] 實施例2
[003引N-鄰苯二甲酯基對-(二徑乙基)氨基-k苯丙氨酸乙醋的合成工藝，所述工藝包括 W下步驟：
[0039] (1)氨基保護反應(yīng)：用溶劑和Ξ乙胺溶解原料對硝基-1^-苯丙氨酸的水合物，向得 到的原料混合物中加入鄰苯二甲酸酢，加熱回流進行反應(yīng)，得到的反應(yīng)液倒入鹽酸溶液中， 充分攬拌后，得到N-鄰苯二甲酯基對硝基苯丙氨酸；
[0040] (2)醋化反應(yīng):用乙醇溶解步驟1所得產(chǎn)物，向得到的混合液中加入氯化劑，加熱回 流進行反應(yīng)，得到N-鄰苯二甲酯基對硝基A-苯丙氨酸乙醋；
[0041 ] (3)還原反應(yīng):用溶劑溶解步驟2所得產(chǎn)物，得到的混合液置入反應(yīng)器中，向反應(yīng)器 中加入催化劑，在一定條件下通入氨氣反應(yīng)，得到N-鄰苯二甲酯基對氨基-1^-苯丙氨酸乙 醋；
[0042] (4)取代反應(yīng)：用醋酸和水溶解步驟3所得產(chǎn)物，得到的混合液中加入環(huán)氧乙燒進 行反應(yīng)，再將所得反應(yīng)液中過量的環(huán)氧乙燒除去，向其中加入溶劑進行萃取，用弱堿調(diào)節(jié)溶 液的抑為6~7,再分出有機層，水洗并干燥有機層，除去溶劑后可得到N-鄰苯二甲酯基對- (二徑乙基)氨基-心苯丙氨酸乙醋。
[0043] 所述步驟1中的溶劑為氯仿、乙酸乙醋、苯、甲苯、二甲苯中的一種或幾種的混合 物。
[0044] 所述步驟1中的鹽酸溶液的濃度為0.1mol/L~2mol/L。
[0045] 所述步驟2中的氯化劑為氯化亞諷、Ξ氯氧憐、Ξ氯化憐、五氯化憐中的一種。
[0046] 所述步驟2中N-鄰苯二甲酯基對硝基A-苯丙氨酸與氯化劑的摩爾比為1:1.5~1: 3，醋化反應(yīng)溫度為50~80°C，醋化反應(yīng)時間為2~6小時。
[0047] 所述步驟3中的溶劑為冰醋酸、甲醇、乙酸乙醋、乙醇中的一種或幾種的混合物。
[0048] 所述步驟3中的催化劑為鈕炭、銷炭、雷尼儀、二氧化銷中的一種。
[0049] 所述步驟3中的還原反應(yīng)溫度為10~40°C，還原反應(yīng)時間為5~24小時;所述反應(yīng) 器中加入催化劑后，先用氮氣置換反應(yīng)器中的空氣，再通入氨氣進行還原反應(yīng)。
[0050] 所述步驟4中的溶劑為二氯甲燒、氯仿、乙酸乙醋、甲苯中的一種或幾種的混合物。
[0051] 所述步驟4中的弱堿為碳酸氨鋼、碳酸鋼、氨水、醋酸鋼、憐酸二氨鋼中的一種。 [0化2]實施例3
[0053] N-鄰苯二甲酯基對-(二徑乙基)氨基-k苯丙氨酸乙醋的合成工藝，所述工藝包括 W下步驟：
[0054] (1)氨基保護反應(yīng)：用溶劑和Ξ乙胺溶解原料對硝基-1^-苯丙氨酸的水合物，向得 到的原料混合物中加入鄰苯二甲酸酢，加熱回流進行反應(yīng)，得到的反應(yīng)液倒入鹽酸溶液中， 充分攬拌后，得到N-鄰苯二甲酯基對硝基苯丙氨酸；
[0055] (2)醋化反應(yīng):用乙醇溶解步驟1所得產(chǎn)物，向得到的混合液中加入氯化劑，加熱回 流進行反應(yīng)，得到N-鄰苯二甲酯基對硝基A-苯丙氨酸乙醋；
[0056] (3)還原反應(yīng):用溶劑溶解步驟2所得產(chǎn)物，得到的混合液置入反應(yīng)器中，向反應(yīng)器 中加入催化劑，在一定條件下通入氨氣反應(yīng)，得到N-鄰苯二甲酯基對氨基-1^-苯丙氨酸乙 醋；
[0057] (4)取代反應(yīng)：用醋酸和水溶解步驟3所得產(chǎn)物，得到的混合液中加入環(huán)氧乙燒進 行反應(yīng)，再將所得反應(yīng)液中過量的環(huán)氧乙燒除去，向其中加入溶劑進行萃取，用弱堿調(diào)節(jié)溶 液的抑為6~7,再分出有機層，水洗并干燥有機層，除去溶劑后可得到N-鄰苯二甲酯基對- (二徑乙基)氨基-心苯丙氨酸乙醋。
[0058] 所述步驟1中的溶劑為氯仿、乙酸乙醋、苯、甲苯、二甲苯中的一種或幾種的混合 物。
[0059] 所述步驟2中的氯化劑為氯化亞諷、Ξ氯氧憐、Ξ氯化憐、五氯化憐中的一種。
[0060] 所述步驟3中的溶劑為冰醋酸、甲醇、乙酸乙醋、乙醇中的一種或幾種的混合物。
[0061] 所述步驟3中的催化劑為鈕炭、銷炭、雷尼儀、二氧化銷中的一種。
[0062] 所述步驟4中的溶劑為二氯甲燒、氯仿、乙酸乙醋、甲苯中的一種或幾種的混合物。
[0063] 所述步驟4中的弱堿為碳酸氨鋼、碳酸鋼、氨水、醋酸鋼、憐酸二氨鋼中的一種。
[0064] 實施例4
[0065] N-鄰苯二甲酯基對-(二徑乙基)氨基-k苯丙氨酸乙醋的合成工藝，所述工藝包括 W下步驟：
[0066] (1)氨基保護反應(yīng)：用溶劑和Ξ乙胺溶解原料對硝基-1^-苯丙氨酸的水合物，向得 到的原料混合物中加入鄰苯二甲酸酢，加熱回流進行反應(yīng)，得到的反應(yīng)液倒入鹽酸溶液中， 充分攬拌后，得到N-鄰苯二甲酯基對硝基苯丙氨酸；
[0067] (2)醋化反應(yīng):用乙醇溶解步驟1所得產(chǎn)物，向得到的混合液中加入氯化劑，加熱回 流進行反應(yīng)，得到N-鄰苯二甲酯基對硝基A-苯丙氨酸乙醋；
[0068] (3)還原反應(yīng):用溶劑溶解步驟2所得產(chǎn)物，得到的混合液置入反應(yīng)器中，向反應(yīng)器 中加入催化劑，在一定條件下通入氨氣反應(yīng)，得到N-鄰苯二甲酯基對氨基-1^-苯丙氨酸乙 醋；
[0069] (4)取代反應(yīng)：用醋酸和水溶解步驟3所得產(chǎn)物，得到的混合液中加入環(huán)氧乙燒進 行反應(yīng)，再將所得反應(yīng)液中過量的環(huán)氧乙燒除去，向其中加入溶劑進行萃取，用弱堿調(diào)節(jié)溶 液的抑為6~7,再分出有機層，水洗并干燥有機層，除去溶劑后可得到N-鄰苯二甲酯基對- (二徑乙基)氨基-心苯丙氨酸乙醋。
[0070] 實施例5
[0071] 在實施例4的基礎(chǔ)上，本發(fā)明還可W包括如下之一，或者如下任意一條技術(shù)方案或 者多條組合技術(shù)方案：
[0072] 所述步驟1中的溶劑為氯仿、乙酸乙醋、苯、甲苯、二甲苯中的一種或幾種的混合 物。
[0073] 所述步驟1中的鹽酸溶液的濃度為0.1mol/L~2mol/L。
[0074] 所述步驟2中的氯化劑為氯化亞諷、Ξ氯氧憐、Ξ氯化憐、五氯化憐中的一種。
[0075] 所述步驟2中N-鄰苯二甲酯基對硝基A-苯丙氨酸與氯化劑的摩爾比為1:1.5~1: 3，醋化反應(yīng)溫度為50~80°C，醋化反應(yīng)時間為2~6小時。
[0076] 所述步驟3中的溶劑為冰醋酸、甲醇、乙酸乙醋、乙醇中的一種或幾種的混合物。
[0077] 所述步驟3中的催化劑為鈕炭、銷炭、雷尼儀、二氧化銷中的一種。
[007引所述步驟3中的還原反應(yīng)溫度為10~40°C，還原反應(yīng)時間為5~24小時;所述反應(yīng) 器中加入催化劑后，先用氮氣置換反應(yīng)器中的空氣，再通入氨氣進行還原反應(yīng)。
[0079] 所述步驟4中的溶劑為二氯甲燒、氯仿、乙酸乙醋、甲苯中的一種或幾種的混合物。
[0080] 所述步驟4中的弱堿為碳酸氨鋼、碳酸鋼、氨水、醋酸鋼、憐酸二氨鋼中的一種。
【主權(quán)項】
1. N-鄰苯二甲?；鶎?(二羥乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯的合成工藝，其特征在于所述 工藝包括以下步驟： (1) 氨基保護反應(yīng)：用溶劑和三乙胺溶解原料對硝基-L-苯丙氨酸的水合物，向得到的 原料混合物中加入鄰苯二甲酸酐，加熱回流進行反應(yīng)，得到的反應(yīng)液倒入鹽酸溶液中，充分 攪拌后，得到N-鄰苯二甲?；鶎ο趸?L-苯丙氨酸； (2) 酯化反應(yīng):用乙醇溶解步驟1所得產(chǎn)物，向得到的混合液中加入氯化劑，加熱回流進 行反應(yīng)，得到N-鄰苯二甲?；鶎ο趸?L-苯丙氨酸乙酯； (3) 還原反應(yīng):用溶劑溶解步驟2所得產(chǎn)物，得到的混合液置入反應(yīng)器中，向反應(yīng)器中加 入催化劑，在一定條件下通入氫氣反應(yīng)，得到N-鄰苯二甲?；鶎Π被?L-苯丙氨酸乙酯； (4) 取代反應(yīng)：用醋酸和水溶解步驟3所得產(chǎn)物，得到的混合液中加入環(huán)氧乙烷進行反 應(yīng)，再將所得反應(yīng)液中過量的環(huán)氧乙烷除去，向其中加入溶劑進行萃取，用弱堿調(diào)節(jié)溶液的 pH為6~7,再分出有機層，水洗并干燥有機層，除去溶劑后可得到N-鄰苯二甲?；鶎?(二羥 乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯。2. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的N-鄰苯二甲?；鶎?(二羥乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯的合 成工藝，其特征在于所述步驟1中的溶劑為氯仿、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯中的一種或幾 種的混合物。3. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的N-鄰苯二甲酰基對-(二羥乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯的合 成工藝，其特征在于所述步驟1中的鹽酸溶液的濃度為0. lmol/L~2mol/L。4. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的N-鄰苯二甲?；鶎?(二羥乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯的合 成工藝，其特征在于所述步驟2中的氯化劑為氯化亞砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷中的 一種。5. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的N-鄰苯二甲?；鶎?(二羥乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯的合 成工藝，其特征在于所述步驟2中N-鄰苯二甲?；鶎ο趸?L-苯丙氨酸與氯化劑的摩爾比為 1:1.5~1:3,酯化反應(yīng)溫度為50~80°C，酯化反應(yīng)時間為2~6小時。6. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的N-鄰苯二甲酰基對-(二羥乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯的合 成工藝，其特征在于所述步驟3中的溶劑為冰醋酸、甲醇、乙酸乙酯、乙醇中的一種或幾種的 混合物。7. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的N-鄰苯二甲?；鶎?(二羥乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯的合 成工藝，其特征在于所述步驟3中的催化劑為鈀炭、鉑炭、雷尼鎳、二氧化鉑中的一種。8. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的N-鄰苯二甲?；鶎?(二羥乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯的合 成工藝，其特征在于所述步驟3中的還原反應(yīng)溫度為10~40°C，還原反應(yīng)時間為5~24小時； 所述反應(yīng)器中加入催化劑后，先用氮氣置換反應(yīng)器中的空氣，再通入氫氣進行還原反應(yīng)。9. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的N-鄰苯二甲酰基對-(二羥乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯的合 成工藝，其特征在于所述步驟4中的溶劑為二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯中的一種或幾種 的混合物。10. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的N-鄰苯二甲?；鶎?(二羥乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯的 合成工藝其特征在于所述步驟4中的弱堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、氨水、醋酸鈉、磷酸二氫鈉中 的一種。
【文檔編號】C07D209/48GK106083693SQ201610424323
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月14日 公開號201610424323.2, CN 106083693 A, CN 106083693A, CN 201610424323, CN-A-106083693, CN106083693 A, CN106083693A, CN201610424323, CN201610424323.2
【發(fā)明人】王健
【申請人】王健