一種甲芬那酸的合成方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種甲芬那酸的合成方法，以鄰氯苯甲酸為原料，在縛酸劑存在下，采用非質(zhì)子極性溶劑，成鹽得到鄰氯苯甲酸鹽；在脫水劑作用下，以金屬錳粉或錳鹽為催化劑，鄰氯苯甲酸鹽與2,3?二甲基苯胺進(jìn)行縮合反應(yīng)，再經(jīng)酸化得到甲芬那酸。本發(fā)明提供了一種甲芬那酸的合成方法，具有反應(yīng)收率高、產(chǎn)物品質(zhì)高以及生產(chǎn)成本低的優(yōu)點(diǎn)，解決了現(xiàn)有制備方法中存在的產(chǎn)品收率較低和產(chǎn)品顏色較深的問(wèn)題。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
一種甲芬那酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成的技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種甲芬那酸的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 甲芬那酸，又名甲滅酸、撲熱痛等，英文名為Mefenamic Acid，化學(xué)名為N-2,3-二 甲苯基鄰氨基苯甲酸，結(jié)構(gòu)式如下式所示。
[0004] 甲芬那酸是一種非留體抗炎藥，主要作用是通過(guò)抑制前列腺素的合成和抑制蛋白 質(zhì)分解酶，從而穩(wěn)定細(xì)胞膜的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，干擾組織代謝過(guò)程而發(fā)揮作用。
[0005] 與同類(lèi)型的非留體抗炎藥相比，甲芬那酸的抗炎作用明顯強(qiáng)于氟滅酸和氯滅酸， 因此應(yīng)用更加廣泛。臨床上主要用于風(fēng)濕性、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛經(jīng)、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛 以及術(shù)后其他炎癥性疼痛的治療。此外，甲芬那酸還可用于吖啶類(lèi)抗瘧藥和抗癌藥的前體。
[0006] 早期傳統(tǒng)的甲芬那酸的合成主要是先將鄰氯苯甲酸與無(wú)機(jī)堿反應(yīng)先生成鄰氯苯 甲酸鈉鹽，鄰氯苯甲酸鈉鹽再與2，3-二甲基苯胺在水相縮合制得，但產(chǎn)品收率較低，導(dǎo)致生 產(chǎn)成本較高而被淘汰。
[0007] 由于DMF、DMS0及環(huán)丁砜等溶劑對(duì)鄰氯苯甲酸鈉鹽具有一定的溶解性，故以后的合 成方法基本上用DMF、DMS0及環(huán)丁砜等溶劑取代了水，并取得了較好的轉(zhuǎn)化率。
[0008] 0呢00910154422.3和0呢00910114917.3等文獻(xiàn)提到了鄰氯苯甲酸與2,3-二甲基 苯胺以氯化銅、硫酸銅、硝酸銅、醋酸銅、氧化銅和銅粉等作為縮合反應(yīng)催化劑，取得了很好 的收率，但反應(yīng)過(guò)程中特別是反應(yīng)后期產(chǎn)生了大量焦油，制得的甲芬那酸粗品顏色偏深，通 常為紫黑色，并含有一定的焦油，粘性較大，即使通過(guò)溶劑精制顏色變淺，但損失較大，更由 于銅離子的因素，產(chǎn)品往往發(fā)綠，不夠白。因此該合成方法也具有一定的局限性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明提供了一種甲芬那酸的合成方法，具有反應(yīng)收率高、產(chǎn)物品質(zhì)高以及生產(chǎn) 成本低的優(yōu)點(diǎn)，解決了現(xiàn)有制備方法中存在的產(chǎn)品收率較低和產(chǎn)品顏色較深的問(wèn)題。
[0010] 本發(fā)明公開(kāi)了一種甲芬那酸的合成方法，包括以下步驟：
[0011] (1)以鄰氯苯甲酸為原料，在縛酸劑存在下，采用非質(zhì)子極性溶劑，成鹽得到鄰氯 苯甲酸鹽；
[0012] (2)在脫水劑作用下，以金屬錳粉或錳鹽為催化劑，鄰氯苯甲酸鹽與2,3_二甲基苯 胺進(jìn)行縮合反應(yīng)，再經(jīng)酸化得到甲芬那酸。
[0013] 本發(fā)明主要從縮合反應(yīng)的催化劑入手，摒棄銅粉及含銅化合物的使用，改用金屬 錳粉或錳鹽，反應(yīng)副反應(yīng)明顯減少，同時(shí)降低了焦油產(chǎn)生量，產(chǎn)品外觀改善明顯。
[0014] 作為優(yōu)選，上述合成方法中：
[0015] 鄰氯苯甲酸、2,3_二甲基苯胺、縛酸劑和催化劑的質(zhì)量比為1:0.8~1.0:0.8~ 1.2:0.01~0.03;
[0016] 非質(zhì)子極性溶劑與鄰氯苯甲酸的質(zhì)量比為0.3~0.5:1;
[0017] 脫水劑與鄰氯苯甲酸的質(zhì)量比為0.8~1.2:1。
[0018] 作為優(yōu)選，步驟(1)中，所述的縛酸劑為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
[0019] 本發(fā)明中，摒棄水做溶劑，采用非質(zhì)子極性溶劑作為反應(yīng)溶劑，使得收率得到提 高。作為優(yōu)選，步驟(1)中，所述的非質(zhì)子極性溶劑為DMF、DMS0或環(huán)丁砜。
[0020] 為保證鄰氯苯甲酸的完全溶解及充分成鹽，作為優(yōu)選，步驟（1)中，溶解及成鹽反 應(yīng)在加熱至80 °C下進(jìn)行。
[0021] 由于縮合反應(yīng)生成水，引入脫水劑，利用共沸將反應(yīng)產(chǎn)生的水及時(shí)移走，大大縮短 了反應(yīng)時(shí)間。作為優(yōu)選，步驟(2)中，所述的脫水劑為苯或甲苯。
[0022] 作為優(yōu)選，步驟(2)中，所述的錳鹽為醋酸錳或硫酸錳。
[0023]作為優(yōu)選，步驟(2)中，所述縮合反應(yīng)的溫度為120~130°C。
[0024] 作為優(yōu)選，步驟(2)中，所述的酸化是將縮合產(chǎn)物經(jīng)稀硫酸調(diào)節(jié)至pH為1~2,再經(jīng) 過(guò)濾得到所述的甲芬那酸。
[0025] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：
[0026] 本發(fā)明首次在甲芬那酸的合成中采用金屬錳粉或錳鹽作為催化劑，明顯減少了副 反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)降低了焦油產(chǎn)生量，明顯改善了產(chǎn)品外觀。
[0027]本發(fā)明中采用DMF、DMS0或環(huán)丁砜等為反應(yīng)溶劑，提高了產(chǎn)物的收率;還引入苯或 甲苯作為脫水劑，大大縮短了縮合反應(yīng)的時(shí)間。
【具體實(shí)施方式】
[0028]下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于 此：
[0029]實(shí)施例1甲芬那酸的制備
[0030] 在250mL四口燒瓶中投入lOgDMF，升溫至80°C，投入27g鄰氯苯甲酸，直至鄰氯苯甲 酸全溶后，加入25g碳酸鈉進(jìn)行成鹽，80°C保溫半小時(shí)。接分水器，加入25g甲苯進(jìn)行分水，直 至無(wú)水分出。后投入催化劑醋酸錳〇. 5g和2，3-二甲基苯胺22.5g，溫度保持在120~130 °C。 取樣HPLC中控，當(dāng)鄰氯苯甲酸〈1 %時(shí)，加入100mL水，加稀硫酸調(diào)節(jié)pH至2,抽濾，烘干，得到 約39.5g灰白色固體，摩爾收率94.8%，核磁檢測(cè)數(shù)據(jù)及反應(yīng)式分別如下。
[0031] 9.46(s,-NH).
[0033]實(shí)施例2甲芬那酸的制備
[0034] 在250mL四口燒瓶中投入lOgDMF，升溫至80 °C，投入27g鄰氯苯甲酸，直至鄰氯苯甲 酸全溶后，加入25g碳酸鈉進(jìn)行成鹽，80°C保溫半小時(shí)。接分水器，加入25g甲苯進(jìn)行分水，直 至無(wú)水分出。后投入催化劑硫酸錳〇. 5g和2，3-二甲基苯胺22.5g，溫度保持在120~130 °C。 取樣HPLC中控，當(dāng)鄰氯苯甲酸〈1 %時(shí)，加入100mL水，加稀硫酸調(diào)節(jié)pH至2,抽濾，烘干，得到 約38.7g灰白色固體，摩爾收率93.0 %，核磁檢測(cè)數(shù)據(jù)如下：
[0035] 9.46(s,-NH)〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種甲芬那酸的合成方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 以鄰氯苯甲酸為原料，在縛酸劑存在下，采用非質(zhì)子極性溶劑，成鹽得到鄰氯苯甲 酸鹽； (2) 在脫水劑作用下，以金屬錳粉或錳鹽為催化劑，鄰氯苯甲酸鹽與2,3_二甲基苯胺進(jìn) 行縮合反應(yīng)，再經(jīng)酸化得到甲芬那酸。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲芬那酸的合成方法，其特征在于， 鄰氯苯甲酸、2，3_二甲基苯胺、縛酸劑和催化劑的質(zhì)量比為1:0.8~1.0 :0.8~1.2: 0.01 ~0.03; 非質(zhì)子極性溶劑與鄰氯苯甲酸的質(zhì)量比為〇. 3~0.5:1; 脫水劑與鄰氯苯甲酸的質(zhì)量比為〇. 8~1.2:1。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的甲芬那酸的合成方法，其特征在于，步驟（1)中，所述的縛 酸劑為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀。4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的甲芬那酸的合成方法，其特征在于，步驟（1)中，所述的非 質(zhì)子極性溶劑為DMF、DMSO或環(huán)丁砜。5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的甲芬那酸的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，所述的脫 水劑為苯或甲苯。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲芬那酸的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，所述的錳鹽為 醋酸錳或硫酸錳。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲芬那酸的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，所述縮合反應(yīng) 的溫度為120~130°C。
【文檔編號(hào)】C07C227/08GK105949075SQ201610475862
【公開(kāi)日】2016年9月21日
【申請(qǐng)日】2016年6月24日
【發(fā)明人】吳文良, 盧小逸, 張啟明, 王誠(chéng)
【申請(qǐng)人】江蘇倍合德化工有限公司, 浙江啟明藥業(yè)有限公司