一種α-生育酚自旋標記衍生物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種α?生育酚自旋標記衍生物，該衍生物的結構式為：。本發(fā)明還公開該衍生物的制備方法，在抗氧化活性天然產物分子中引入具有特殊結構的吡咯啉氮氧自由基，衍生物合成條件溫和、易于純化且收率高。
【專利說明】
一種α-生育酚自旋標記衍生物及其制備方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及一種α-生育酚自旋標記衍生物及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 天然維生素 Ε作為營養(yǎng)補充劑，其包含八種異構體即生育酚(α、β、γ、δ)和生育酚 三烯(α、β、γ、δ)，它們是人體及其他動物不可缺少的營養(yǎng)成分。維生素 Ε同時也是一種抗氧 化劑，在醫(yī)療等領域中研究其生物活性已有很長一段時間(Vijay K，Singh L A，Beat Τ ，ei a_/.Journal of Radiation Research.54:973~98 8[2013])。隨著研究的不斷深入， 研究者發(fā)現，對藥物結構修飾能夠改善藥理活性、延長藥效、降低毒性等。
[0003] 在生育酚修飾方面，金萱等(金萱.天然維生素 E醋的制備[D].浙江大學.2005.)以 乙酸酐和α-生育酚為原料，濃鹽酸和氧化鋅催化下，室溫反應制得α-生育酚醋酸酯粗品，后 續(xù)多步處理得純品；同時作者也制備了生育酚琥珀酸單酸酯和α_生育酚煙酸酯，均得到 車交好的產率。Vanda mm e, Thierry 等（Vanda mm e, Thierry , Li X , e t a 1. TO2013121284A1.[2013])通過DCC、DMAP催化酯化合成了α、β、γ、δ-生育酚-2，3，5-三碘 苯甲酸酯，這種合成方法簡單，總收率較高。
[0004] 氮氧自由基具有高效清除活性有害自由基的活性，穩(wěn)定氮氧自由基修飾天然藥物 已是藥物研究的一個新的方向。Wei Bi等(Wei Bi，Jian hui Cai .Med. Chem. Lettl8 : 1788-1794 [2008])先合成氮氧自由基部分，然后將氮氧自由基以酰胺鍵形式引入天然氨 基酸，合成兩種氮氧自由基修飾的新化合物NNP和NNK。
[0005] 鬼白毒素是具有抗腫瘤、抗病毒等藥理活性，但因其發(fā)揮藥效時有較大毒副作用， 研究者對其結構修飾做了大量的工作。其中，張甲強等(張甲強.穩(wěn)定氮氧自由基自旋標記 的鬼白類化合物的合成及杭癌、抗氧化活性研究[D].蘭州大學.[2010])同樣先合成自由基 部分，再合成吡咯啉類和哌啶類穩(wěn)定氮氧自由基標記的鬼白衍生物且標記衍生物低毒，普 遍具有抗癌活性，也不乏有活性更有的衍生物。
[0006] 目前，文獻報道的氮氧自由基修飾天然藥物分子，主要是先合成氮氧自由基部分， 再通過酰胺鍵或者酯鍵將其也引入到天然藥物分子，從而提高藥物活性。對生育酚修飾主 要是通過酯化引入水溶性或者脂溶性活性基團來改善藥物活性。本發(fā)明在生育酚酚羥基引 入穩(wěn)定氮氧自由基，來改善其藥理活性，開發(fā)具有藥用價值的新藥。

【發(fā)明內容】

[0007] 本發(fā)明的目的之一是因 α-生育酚存在不穩(wěn)定、易被氧化問題而提供一種α-生育酚 自旋標記衍生物。
[0008] 本發(fā)明的目的之二在于提供一種α-生育酚自旋標記衍生物的制備方法。
[0009] 本發(fā)明技術方案： 一種α-生育酚自旋標記衍生物，其特征在于該衍生物的結構式為：
[0010]如上所述α-生育酚自旋標記衍生物的制備方法，其特征在于具體步驟如下： 1) 以α-生育酚和4-甲酰苯甲酸為反應物，二氯甲烷為溶劑，以Ν，Ν'_二環(huán)己基碳二亞胺 (DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)為催化縮合體系，合成4-甲酰苯甲酸-2, 5, 7, 8-四甲基-2-(4, 8，12-三甲基十三烷基）-6-色滿酯，即化合物1; 2) 以化合物1和2,3_二甲基-2,3-二羥胺基丁烷為反應物，甲醇或乙醇和二氯甲烷或氯 仿為溶劑，回流反應，產物經純化得化合物2; 3) 以化合物2和高碘酸鈉為反應物，在二氯甲烷或三氯甲烷溶劑中，經高碘酸鈉或過氧 化鉛氧化，分離純化，得4-[2-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3-二氧基-2-吡咯啉基）]苯甲酸-2， 5，7, 8-四甲基-2-(4, 8，12-三甲基十三烷基）-6-色滿酯，即化合物3(α-生育酚自旋 標記衍生物）。
[0011] 步驟1)中所述α-生育酚、4-甲酰苯甲酸、DCC和DMAP的摩爾比為1~4: 1~10 : 1~ 40: 0.05~0.5,反應溫度為20°C~25°C，反應時間為10 h~24 h。
[0012] 步驟2)中所述化合物1和2，3-二甲基-2，3-二羥胺基丁烷的摩爾比為1~2: 3~6，反 應溫度為38°O50°C，反應時間為72 h~96 h。
[0013] 步驟3)中所述化合物2和高碘酸鈉或過氧化鉛的摩爾比為1~4 : 1~40,反應溫度 為0°O15°C，反應時間為20 min~3 h。
[0014] 所述純化為柱層析分離，所用硅膠均為200~300目。
[0015] 本發(fā)明與現有技術相比具有以下優(yōu)點： 本發(fā)明技術優(yōu)點之一是在抗氧化活性天然產物分子中引入具有特殊結構的吡咯啉氮 氧自由基，衍生物合成條件溫和、易于純化且收率高。
[0016] 本發(fā)明技術優(yōu)點之二是可利用電子順磁共振和造影成像技術研究藥物代謝、體內 分布及作用機制。
[0017] 本發(fā)明技術優(yōu)點之三是自旋標記衍生物分子可能有更好的抗氧化活性和抗輻射 活性。
【附圖說明】
[0018] 圖1本發(fā)明所述生育酚自旋標記衍生物的液相色譜分析譜圖。
[0019] 圖2本發(fā)明所述α_生育酚自旋標記衍生物的高分辨質譜譜圖。
[0020] 圖3本發(fā)明所述化合物2和α-生育酚自旋標記衍生物的紅外光譜譜圖。
[0021] 圖4本發(fā)明所述α_生育酚自旋標記衍生物的順磁共振波普譜圖。
【具體實施方式】
[0022] 本發(fā)明所得的生育酚自旋標記衍生物采用Α300-9. 5/12型電子順磁波譜儀 (Bruker，德國）進行檢測。
[0023] 實施例1 (1)2, 3-二甲基-2, 3-二硝基丁烷的制備 在冰水浴條件下，將46.8 mL (0.50 mol)的2-硝基丙烷加入到500 mL的圓底燒瓶中， 再將配制的氫氧化鈉溶液(0.50 mol)83.3 mL加入燒瓶，攪拌反應0.5 h后，滴加液溴12.8 mL (0.25 mol)，反應0.5 h，然后加入150 mL的無水乙醇，溫度在84°O90°C回流3 h，再將 反應液趁熱倒入400 mL的冰水中，抽濾，蒸餾水洗滌，真空干燥，得白色片狀固體33.92 g， 產率為77.1 %，熔點為11Γ0112 °C。
[0024] (2) 2, 3-二甲基-2, 3-二羥胺基丁烷的制備 稱取4 g (22.7 mmol) 2, 3-二甲基-2，3-二硝基丁烷溶于盛有90 mL四氫呋喃的圓 底燒瓶，再加入含5 g (93.5 mmol)氯化銨30 mL的水溶液。冰浴且氮氣保護下，將8 g Zn粉 (122.4 mmol) 1 h-2 h內加入體系反應，之后撤去冰浴和氮氣，室溫下攪拌反應12 h，然后 抽濾反應液，濾液減壓旋蒸除去四氫呋喃，然后加入150 mL乙醇，攪拌溶解固體，再次抽濾， 收集濾液。在冰浴條件下，緩慢滴入25 %的乙醇的硫酸溶液，調pH至3。繼續(xù)攪拌0.5 h，抽 濾，用乙醇洗滌濾餅，干燥得白色固體2.96 g。產率為52.9 %，熔點為175°C~178°C。
[0025] 冰浴下，將2, 3-二甲基-2, 3-二羥氨基丁烷的硫酸鹽2.46 g (10.0 mmol)加入 到盛有50 mL甲醇的圓底燒瓶中，再稱取0.74 g (18.5 mmol)氫氧化鈉加入燒瓶，攪拌2 h， 將混合液倒入離心管離心，之后傾出上清液，減壓濃縮后，加入四氫呋喃后過濾，濾液旋干， 最后用正己烷洗滌固體，得白色固體1.17 g，產率為79.1 %，熔點146°0148 °C。
[0026] (3)化合物1的合成 分別稱取4.31 g (10.0 mmol) α-生育酸和1.55 g (10.3 mmol) 4-甲酰苯甲酸于100 mL圓底燒瓶中，再移入無水二氯甲燒60 mL，攪拌下向圓底燒瓶中加入0.12 g (1.0 mmol) 的DMAP，10 min后緩慢滴加20 mL含有3.09 g (15.0 mmol) DCC的無水二氯甲烷溶液，22 h 后將反應混合物過濾，濾液旋干后柱層析純化，得黃綠色油狀物5.57 g (化合物1)，產率為 98.9 %，Rf=0.65 (乙酸乙酯：石油釀=1:4，v/v)〇HR-ESI_MS m/z: Calcd for C37H54O4 {[M +NH4]+} 580.4360， found 580.4356;咕 MIR (400 MHz, CDCI3) δ 10.16 (s， 1H， PhCHO), 8.41 (d, /= 8.2 Hz, 2H, ArH), 8.04 (d, /= 8.3 Hz, 2H, ArH), 2.63 (t, /= 6.8 Hz, 2H, PhCH2), 2.12 (s, /= 6.7 Hz, 3H, PhCHs), 2.06 (s, 3H, PhCHs), 2.02 (s, 3H, PhCHs), 1.83 (ddd, /= 17.6, 12.0, 5.9 Hz, 2H, CH2), 1.57 (d, /= 10.8 Hz, 2H, CH2), 1.55 (s, 3H, CH3), 1.49-1.31 (m, 3H, CH), 1.23 (dd, /= 31.5, 16.9 Hz, 10H, CH2), 1.14-0.97 (m, 6H, CH2), 0.85 (dd, /= 11.8, 5.0 Hz, 12H, CH3). (4)化合物2的合成 稱取2，3-二甲基-2，3-二羥氨基丁烷5.23 g (35.3 mmol)于盛有40 mL甲醇的100 mL圓底燒瓶中，室溫攪拌下加入40 mL含有4.96 g (8.8 mmol)化合物1的二氯甲烷溶液，溫 度在40°C回流3天。反應結束后，減壓旋蒸除去溶劑，純化，得淡綠色油狀物3.17 g (化合物 2)，產率為51.8%，1^=0.31(乙酸乙酯：石油釀=1:1，￥八）。冊^31-]\13 111/2:〇&1〇(1;1^〇『 C43H68N2O5 {[M+H] + } 693.5201, found 693.5195; ΧΗ NMR (400 MHz, CDCb) δ 8.25 (d, /= 8.2 Hz, 2H, ArH), 7.67 (d, /= 8.3 Hz, 2H, ArH), 4.93 (s, 2H, OH), 4.86 (s, 1H, NCHN), 2.62 (t, /= 6.7 Hz, 2H, PhCH2), 2.12 (s, 3H, PhCHs), 2.05 (s, 3H, PhCHs), 1.85 (t, /= 6.7 Hz, 2H, CH2), 1.82-0.68 (m, 20H, CH2, CH), 1.09-0.91 (s, 3H, CH3), 1.09-0.68 (m, 12H, CH3), 0.86 (d, /= 6.9 Hz, 12H, CH3); IR (KBr, v/cm'1) 3250(〇-H), 2926, 2868(C-H), 1736(C=0), 1462, 1378(N-〇), 1274, 1241, 1092(C-0), 860。 (5)化合物3的合成 冰浴下，將0.87 g (1.25 mmol)化合物2加入到盛有50 mL二氯甲烷的圓底燒瓶中，加 20 mL含有0.29 g (1.34 mmol)高碘酸鈉的水溶液，攪拌反應30 min，反應液顏色由灰綠色 逐漸變成藍黑色，然后將反應液倒入分液漏斗，靜止分液，水層用二氯甲烷萃取，合并有機 相并加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓旋蒸除去溶劑，純化，得藍色油狀物0.84 g (化 合物3)，產率為97.3%，1^=0.66(乙酸乙酯：石油醚=12:1，￥八）。冊451-]\^111/2:〇31。(1 for C43H65N2O5 {[M+H] + } 690.4966, found 690.4962; Anal.calcd for C43H65N2O5: C 74.91, H 9.43, N 4.06; found C 74.55, H 8.69, N 3.96; IR (KBr, v/cm'1) 3095(C-H), 2931, 2863(C-H), 1735(C=0), 1609(C=N), 1459, 1366(N-〇), 1271, 1239, 1090 (C-0), 856〇ESR: g=2.0070,|a N|=7.53 G〇
[0027] 實施例2 (1)化合物1的合成 分別稱取2.16 g (5.0 mmol ) α-生育酸和0.78 g (5.2 mmol ) 4_甲醜苯甲酸于50 mL 圓底燒瓶中，再移入無水二氯甲燒30 mL，攪拌下向圓底燒瓶中加入0.12 g (1.0 mmol)的 DMAP，10 min后緩慢滴加10 mL含有2.06 g (10.0 mmol) DCC的無水二氯甲烷溶液，22 h后 將反應混合物過濾，濾液旋干后柱層析純化，得黃綠色油狀物2.75 g (化合物1)，產率為 97.8 %，Rf~0.65 (乙酸乙酯：石油醚=1:4)。
[0028] (2)化合物2的合成 稱取2，3-二甲基-2，3-二羥氨基丁烷10.46 g (70.6 mmol)于盛有40 mL乙醇的100 mL圓底燒瓶中，室溫攪拌，然后加入40 mL含有9.92 g (17.6 mmol)化合物1的二氯甲烷溶 液，溫度在40 °C回流3天。反應結束后，減壓旋蒸除去溶劑，純化，得淡綠色油狀物6.22 g (化合物2)，產率為51.1 %，Rf=0.31 (乙酸乙酯:石油醚=1:1)。 (3)化合物3的合成 冰浴下，將1.73 g (2.51 mmol)化合物2加入到盛有100 mL二氯甲烷的圓底燒瓶中，加 入17.3 g (72.3 mmol)過氧化鉛，加速攪拌反應1 h，反應液顏色由灰綠色逐漸變成藍黑 色，過濾，濾液減壓旋蒸除去溶劑，純化，得藍色油狀物1.65 g (化合物3)，產率為95.4 %， Rf=0.33 (乙酸乙酯：石油醚=6:1)。
[0029] 實施例3 (1)化合物1的合成 分別稱取1.29 g (3.0 mmol) α-生育酸和0.54 g (3.6 mmol) 4-甲醜苯甲酸于50 mL 圓底燒瓶中，再移入無水二氯甲燒20 mL，攪拌下向圓底燒瓶中加入0.12 g (1.0 mmol)的 DMAP，10 min后緩慢滴加20 mL含有1.03 g (5.0 mmol) DCC的無水二氯甲烷溶液，22 h后 將反應混合物過濾，濾液旋干后柱層析純化，得黃綠色油狀物1.56 g (化合物1)，產率為 92.5 %，Rf~0.65 (乙酸乙酯：石油醚=1:4)。
[0030] (2)化合物2的合成 稱取2，3-二甲基-2，3-二羥氨基丁烷5.22 g (35.3 mmol)于盛有30 mL甲醇的100 mL圓底燒瓶中，然后加入30 mL含有3.96 g (7.06 mmol)化合物1的三氯甲烷溶液，溫度在 40 °C回流3天。反應結束后，減壓旋蒸除去溶劑，純化，得淡綠色油狀物2.49 g (化合物2)， 產率為50.9 %，Rf=0.31 (乙酸乙酯:石油醚=1:1)。 (3)化合物3的合成 冰浴下，將1.38 g (2.0 mmol)化合物2加入到盛有50 mL二氯甲烷的圓底燒瓶中，加入 13.8 g (57.7 mmol)過氧化鉛，加速攪拌反應2 h，反應液顏色由灰綠色逐漸變成藍黑色， 過濾，濾液減壓旋蒸除去溶劑，純化，得藍色油狀物1.33 g (化合物3)，產率為96.5 %，Rf= 0.33 (乙酸乙酯：石油醚=6:1)。
[0031] 實施例4 (1)化合物1的合成 分別稱取0.87 g (2.0 mmol) α-生育酸和0.36 g (2.4 mmol) 4-甲酰苯甲酸于50 mL 圓底燒瓶中，再移入無水二氯甲燒60 mL，攪拌下向圓底燒瓶中加入0.12 g (1.0 mmol)的 DMAP，再滴加20 mL含有0.75 g (4.0 mmol) DCC的無水二氯甲烷溶液，12 h后將反應混合 物過濾，濾液旋干后柱層析純化，得黃綠色油狀物1.07 g (化合物1)，產率為95.2 %，Rf~ 0.65 (乙酸乙酯:石油醚=1:4)。
[0032] (2)化合物2的合成 稱取2，3-二甲基-2，3-二羥氨基丁烷6.36 g (42.3 mmol)于盛有30 mL乙醇的100 mL圓底燒瓶中，室溫攪拌，然后加入30 mL含有5.96 g (10.6 mmol)化合物1的三氯甲烷溶 液，溫度在50°C回流3天。反應結束后，減壓旋蒸除去溶劑，純化，得淡綠色油狀物3.82 g (化合物2)，產率為52.1 %，Rf=0.31 (乙酸乙酯:石油醚=1:1)。 (3)化合物3的合成 冰浴下，將0.692 g (1.0 mmol)化合物2加入到盛有50 mL三氯甲烷的圓底燒瓶中，再 加入6.92 g (28.9 mmol)過氧化鉛，加速攪拌反應1.5 h，過濾反應液，濾液減壓旋蒸除去 溶劑，純化，得藍色油狀物0.65 g (化合物3)，產率為94.3 %，Rf=0.33 (乙酸乙酯:石油醚= 6:1)〇
[0033] 實施例5 (1)化合物1的合成 分別稱取3.24 g (7.5 mmol) α-生育酸和1.35 g (9.0 mmol) 4-甲酰苯甲酸于50 mL 圓底燒瓶中，再移入無水二氯甲燒60 mL，攪拌下向圓底燒瓶中加入0.12 g (1.0 mmol)的 DMAP，20 min后滴加20 mL含有3.71 g (18.0 mmol) DCC的無水二氯甲烷溶液，12 h后將反 應混合物過濾，濾液旋干后柱層析純化，得黃綠色油狀物4.05 g (化合物1 )，產率為96.1 %，Rf~0.65 (乙酸乙酯：石油醚=1:4)。
[0034] (2)化合物2的合成 稱取2，3-二甲基-2，3-二羥氨基丁烷3.92 g (26.5 mmol)于盛有20 mL乙醇100 mL 圓底燒瓶中，室溫攪拌，然后加入20 mL含有2.98 g (5.3 mmol)化合物1的二氯甲烷溶液， 溫度在45°C回流3天。反應結束后，減壓旋蒸除去溶劑，純化，得淡綠色油狀物1.85 g (化合 物2)，產率為50.4 %，Rf=0.31 (乙酸乙酯:石油醚=1:1)。 (3)化合物3的合成 冰浴下，將4.16 g (4.0 mmol)化合物2加入到盛有50 mL四氫呋喃的圓底燒瓶中，再加 入7.65 g (32.0 mmol)過氧化鉛，加速攪拌反應3 h，反應液顏色由灰綠色逐漸變成藍黑 色，過濾，濾液減壓旋蒸除去溶劑，純化，得藍色油狀物2.71 g (化合物3)，產率為98.3 %， Rf=0.33 (乙酸乙酯：石油醚=6:1)。
[0035] 實施例6 (1)化合物1的合成 分別稱取5.40 g (12.5 mmol) α-生育酸和2.25 g (15.0 mmol) 4-甲醜苯甲酸于100 mL圓底燒瓶中，再移入無水二氯甲燒60 mL，攪拌下向圓底燒瓶中加入0.12 g (1.0 mmol) 的DMAP，再滴加20 mL含有4.12 g (20.0 mmol) DCC的無水二氯甲烷溶液，12 h后將反應混 合物過濾，濾液旋干后柱層析純化，得黃綠色油狀物6.65 g (化合物1)，產率為94.7 %，Rf ~0.65 (乙酸乙酯：石油醚=1:4)。
[0036] (2)化合物2的合成 稱取2，3-二甲基-2，3-二羥氨基丁烷2.12 g (14.1 mmol)于盛有20 mL甲醇的100 mL圓底燒瓶中，室溫攪拌，然后加入20 mL含有1.98 g (3.53 mmol)化合物1的氯仿溶液，溫 度在40°C回流2天。反應結束后，減壓旋蒸除去溶劑，純化，得淡綠色油狀物1.17 g (化合物 2)，產率為47.9 %，Rf=0.31 (乙酸乙酯:石油醚=1:1)。 (3)化合物3的合成 冰浴下，將1.73 g (2.5 mmol)化合物2加入到盛有50 mL二氯甲烷的圓底燒瓶中，再加 入1.19 g (5 mmol)過氧化鉛，加速攪拌反應2.5 h，過濾反應液，濾液減壓旋蒸除去溶劑， 純化，得藍色油狀物1.62 g (化合物3)，產率為94.1 %，Rf=0.33 (乙酸乙酯:石油醚=6:1)。 [0037] 實施例7 (1)化合物1的合成 分別稱取2.52 g (5.8 mmol) α-生育酸和0.90 g (6.0 mmol) 4-甲醜苯甲酸于50 mL 圓底燒瓶中，再移入無水二氯甲燒60 mL，攪拌下向圓底燒瓶中加入0.12 g (1.0 mmol)的 DMAP，10 min后滴加20 mL含有1.24 g (6.0 mmol) DCC的無水三氯甲烷溶液，20 h后將反 應混合物過濾，濾液旋干后柱層析純化，得黃綠色油狀物3.17 g (化合物1)，產率為97.3 %，Rf~0.65 (乙酸乙酯：石油醚=1:4)。
[0038] (2)化合物2的合成 稱取2，3-二甲基-2，3-二羥氨基丁烷1.48 g (10.0 mmol)于盛有20 mL乙醇的100 mL圓底燒瓶中，室溫攪拌，然后加入20 mL含有2.81 g (5.0 mmol)化合物1的二氯甲烷溶 液，溫度在40°C回流3天。反應結束后，減壓旋蒸除去溶劑，純化，得淡綠色油狀物1.85 g (化合物2)，產率為53.7 %，Rf=0.31 (乙酸乙酯:石油醚=1:1)。 (3)化合物3的合成 室溫下，將2.77 g (4.0 mmol)化合物2加入到盛有50 mL氯仿的圓底燒瓶中，再加入 3.42 g (16 mmol)高碘酸鈉，加速攪拌反應20 min，過濾反應液，濾液減壓旋蒸除去溶劑， 純化，得深藍色油狀物2.66 g (化合物3)，產率為96.4 %，Rf=0.33 (乙酸乙酯:石油醚=6: 1)〇
【主權項】
1. 一種α-生育酚自旋標記衍生物，其特征在于該衍生物的結構式為：2. 如權利要求1所述α-生育酚自旋標記衍生物的制備方法，其特征在于具體步驟如下： 1) 以α-生育酚和4-甲酰苯甲酸為反應物，二氯甲烷為溶劑，以Ν，Ν'_二環(huán)己基碳二亞胺 和4-二甲氨基吡啶為催化縮合體系，合成4-甲酰苯甲酸-2, 5, 7, 8-四甲基-2-(4, 8， 12-三甲基十三烷基）-6-色滿酯，即化合物1; 2) 以化合物1和2,3_二甲基-2,3-二羥胺基丁烷為反應物，甲醇或乙醇和二氯甲烷或氯 仿為溶劑，回流反應，產物經純化得化合物2; 3) 以化合物2和高碘酸鈉為反應物，在二氯甲烷或三氯甲烷溶劑中，經高碘酸鈉或過氧 化鉛氧化，分離純化，得4-[2-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3-二氧基-2-吡咯啉基）]苯甲酸-2， 5, 7, 8-四甲基-2-(4, 8，12-三甲基十三烷基）-6-色滿酯，即α-生育酚自旋標記衍生 物。3. 如權利要求2所述的方法，其特征在于步驟1)中所述α-生育酚、4-甲酰苯甲酸、DCC和 DMAP的摩爾比為1~4: 1~10 : 1~40: 0.05~0.5,反應溫度為20°O25°C，反應時間為10 h~ M h〇4. 如權利要求2所述的方法，其特征在于步驟2)中所述化合物1和2,3_二甲基-2,3-二 羥胺基丁烷的摩爾比為1~2:3~6，反應溫度為38°〇50°(：，反應時間為72 11~96 11。5. 如權利要求2所述的方法，其特征在于步驟3)中所述化合物2和高碘酸鈉或過氧化鉛 的摩爾比為1~4 : 1~40,反應溫度為0°O15°C，反應時間為20 min~3 h。6. 如權利要求2所述的方法，其特征在于所述純化為柱層析分離，所用硅膠均為200~ 300 目。
【文檔編號】C07D405/12GK105884751SQ201610321645
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2016年5月16日
【發(fā)明人】趙亮, 王利濤, 王楊軍, 董樹清, 張霞
【申請人】中國科學院蘭州化學物理研究所