專利名稱：用鉍催化劑制備生育酚的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備母育酚以及生育酚，優(yōu)選是α-生育酚(TCP)或者其乙酸酯α-生育酚乙酸酯(TCPA)的新方法，該方法通過(guò)將含有0至3個(gè)甲基的氫醌，優(yōu)選2，3，5-三甲基氫醌(TMHQ)和2，3，6-三甲基氫醌-1-乙酸酯(TMHQA)，分別與植醇(PH)或者植醇衍生物例如異植醇(IP)或(異)植基化合物在有機(jī)溶劑中在存在作為催化劑的三氟甲磺酸鉍Bi(OSO2CF3)3的條件下進(jìn)行反應(yīng)制備母育酚以及生育酚。本發(fā)明的另一個(gè)目的是三氟甲磺酸鉍作為有機(jī)溶劑中的Friedel-Crafts型烷基化反應(yīng)和閉環(huán)反應(yīng)的催化劑的用途。
已知(全-外消旋)-α-生育酚(或如其在現(xiàn)有技術(shù)中最常表示的那樣，“d，l-α-生育酚”)是2，5，7，8-四甲基-2-(4’，8’，12’-三甲基-十三烷基)-6-苯并二氫吡喃醇(α-生育酚)的非對(duì)映異構(gòu)混合物，其生物學(xué)活性最強(qiáng)并且在工業(yè)上是維生素E組中最重要的成員。
在下面所選擇的文獻(xiàn)中描述了許多通過(guò)在溶劑或者溶劑體系中和在催化劑或者催化劑體系存在下將TMHQ/TMHQA與IP或PH反應(yīng)來(lái)制備“d，l-α-生育酚”(在下文所綜述的文獻(xiàn)中被如此稱呼)及其乙酸酯的方法。
在Applied Catalysis AGeneral 202(2000)，第117至120頁(yè)中，用“微膠囊化的”(MC)催化劑，MC-(F3CSO2)2NH和MC-Sc(OSO2CF3)3，由TMHQ和IP開始來(lái)合成TCP。不利的是，該MC-催化劑不能循環(huán)利用并且在單次使用后即失去了活性。
Journal of Catalysis 182，282-284(1999)中描述了用非均相固體酸催化劑如NafionNR 50(一種四氟乙烯和全氟代磺?；训墓簿畚?或者Amberlyst15(一種具有SO3H官能團(tuán)的強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂)來(lái)進(jìn)行TCP合成。然而，這些催化劑十分昂貴。
在DE-OS 21 60 103以及US 3789086的方法中，為了獲得母育酚和生育酚如α-生育酚，在存在作為催化劑的HCl和Fe和/或FeCl2的情況下，將如下式的其中X是氫、烷酰基或芳?；襌1、R2和R3獨(dú)立地是氫或甲基的化合物 與如下式的其中Y是-CH2-CH(CH3)-或-CH＝C(CH3)-且A是氫、羥基、醚化羥基或酯化羥基的化合物進(jìn)行反應(yīng)。
可以通過(guò)例如Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry，Vol.A27，VCH Verlagsgesellschaft mbH，D-69451 Weinheim，1996第5版第484至485頁(yè)中所描述的標(biāo)準(zhǔn)方法將TCP例如轉(zhuǎn)化為其乙酸酯、琥珀酸酯以及其他已知的應(yīng)用形式。與在氧化條件下不穩(wěn)定的TCP相比，這些酯更穩(wěn)定并且更方便處理。
本發(fā)明的目的是提供一種使用催化劑和溶劑來(lái)制備母育酚和生育酚特別是α-生育酚以及α-生育酚乙酸酯的方法，其中所用催化劑無(wú)腐蝕作用或至少腐蝕作用大大降低、無(wú)毒性、不污染環(huán)境并且可以盡可能選擇性地并以高收率催化所需反應(yīng)。此外，該催化劑在少的催化劑量下應(yīng)能呈現(xiàn)其催化活性，并且應(yīng)該易于分離以及可以重復(fù)使用多次。
本發(fā)明的目的是通過(guò)將式II的化合物a) 其中X1、X2和X3彼此獨(dú)立地是氫或甲基且R2是氫或乙酰基，但附帶條件是只有當(dāng)X1、X2和X3都是甲基時(shí)R2才是乙?；?＝TMHQA)，即，具有0至3個(gè)甲基的氫醌或三甲基氫醌乙酸酯即TMHQ(X1＝X2＝X3＝甲基、R2＝氫的式II)、TMHQA(X1＝X2＝X3＝甲基、R2＝乙?；氖絀I)、2，3-二甲基氫醌、2，5-二甲基氫醌、2，6-二甲基氫醌、2-甲基氫醌或氫醌，優(yōu)選TMHQ或TMHQA，與化合物b)反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)，化合物b)選自PH(R3＝OH的式IV)、IP(R3＝OH的式III)和下面式III和IV所表示的其中R3＝C2-5-烷酰氧基(C1-4-烷基-C(O)O)、苯甲酰氧基(C6H5(CO)O)、甲烷磺酰氧基(＝甲磺酰氧基；H3C(SO2)O)、苯磺酰氧基(C6H5(SO2)O)或甲苯磺酰氧基(＝甲苯磺酰氧基；H3C-C6H4(SO2)O)的(異)植醇衍生物， 化合物b)優(yōu)選選自PH、IP和式III和IV所示的R3＝己酰氧基或苯甲酰氧基的(異)植醇衍生物，更優(yōu)選選自PH和IP，最優(yōu)選IP，該反應(yīng)使用以前在此反應(yīng)中未使用過(guò)的、將在下文中具體描述的催化劑，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，從而獲得下式I所表示的母育酚、生育酚或α-生育酚乙酸酯，式I中，X1、X2和X3彼此獨(dú)立地選自氫或甲基，R1是氫或乙?；綆l件是只有當(dāng)X1、X2和X3都是甲基時(shí)R1才是乙?；?br> 對(duì)于取代基R3而言“C2-5-烷酰氧基”的優(yōu)選例子是乙酰氧基(H3C(CO)O)、丙酰氧基(H3CCH2(CO)O)和新戊酰氧基((H3C)3(CO)O)。
根據(jù)本發(fā)明的方法(Friedel-Crafts型烷基化反應(yīng)后再進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng))的特征在于反應(yīng)是在有機(jī)溶劑中在作為催化劑的三氟甲磺酸鉍存在的條件下進(jìn)行的。
雖然制備(全-外消旋)-母育酚和(全-外消旋)-生育酚如(全-外消旋)-α-生育酚(X1＝X2＝X3＝CH3、R1＝H的式I)和(全-外消旋)-α-生育酚乙酸酯(X1＝X2＝X3＝甲基、R1＝乙?；氖絀)是優(yōu)選的，但是本發(fā)明并不限于制備該特定的異構(gòu)形式和可以通過(guò)使用作為相應(yīng)異構(gòu)形式的起始物料的植醇、異植醇或其衍生物得到其他異構(gòu)形式。因此，當(dāng)使用(R，R)-植醇、(R，R，R)-異植醇、(S，R，R)-異植醇或(RS，R，R)-異植醇或相應(yīng)的(異)植醇衍生物時(shí)，將獲得例如(RS，R，R)-α-生育酚/(RS，R，R)-α-生育酚乙酸酯。這同樣適用于其他母育酚和生育酚的制備。
母育酚或生育酚，優(yōu)選α-生育酚(X1＝X2＝X3＝CH3、R1＝H的式I)的制備在一方面，本發(fā)明涉及通過(guò)將含有0至3個(gè)甲基的氫醌，優(yōu)選TMHQ(X1＝X2＝X3＝CH3、R2＝H的式II)，與IP、PH或如上定義的式III和IV所表示的(異)植醇衍生物在有機(jī)溶劑中在存在作為催化劑的三氟甲磺酸鉍Bi(OSO2CF3)3的條件下進(jìn)行反應(yīng)，制備母育酚或生育酚，優(yōu)選TCP(X1＝X2＝X3＝CH3、R1＝H的式I)的新方法。
α-生育酚乙酸酯(X1＝X2＝X3＝CH3、R1＝乙?；氖絀)的制備在另一方面，本發(fā)明涉及由TMHQA(X1＝X2＝X3＝甲基、R2＝乙酰基的式II)和IP、PH或如上定義的式III和IV所表示的(異)植醇衍生物開始，在有機(jī)溶劑中在存在作為催化劑的三氟甲磺酸鉍Bi(OSO2CF3)3的條件下，來(lái)制備TCPA(X1＝X2＝X3＝甲基、R1＝乙?；氖絀)。
如EP 1239045所述，可以例如通過(guò)2，3，5-三甲基氫醌-二乙酸酯的選擇性水解來(lái)獲得起始物料TMHQA。(異)植醇化合物以及含0至3個(gè)甲基的氫醌可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的傳統(tǒng)方法來(lái)制備。由式IV表示的PH及其衍生物可以以E/Z混合物及純E或純Z的形式來(lái)使用。優(yōu)選以E/Z混合物的形式來(lái)使用由式IV表示的PH及其衍生物。
在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，TMHQ(X1＝X2＝X3＝CH3、R2＝H的式II)與PH(R3＝OH的式IV)和/或(R3＝OH的式III)反應(yīng)，更優(yōu)選與IP反應(yīng)，從而得到TCP(X1＝X2＝X3＝CH3、R1＝H的式I)。
催化劑Bi(OSO2CF3)3可以以固態(tài)形式、以及溶液形式或懸浮液形式使用。優(yōu)選將該催化劑溶解或懸浮于溶劑/溶劑體系，反應(yīng)在該溶劑/溶劑體系中進(jìn)行。該溶液的濃度并不關(guān)鍵。此外，該催化劑可以耐受痕量的質(zhì)子溶劑如甲醇、乙醇和水。如果反應(yīng)是在兩相溶劑體系(見(jiàn)下文)中進(jìn)行的，則該催化劑可以從極性相回收。
根據(jù)本發(fā)明，對(duì)于化合物a)和b)反應(yīng)從而相應(yīng)地生成例如TCP或TCPA所適用的溶劑的例子是極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑如脂族碳酸酯和環(huán)狀碳酸酯，特別是碳酸乙二酯、碳酸丙二酯和碳酸1，2-丁二酯；脂族酯和環(huán)酯(內(nèi)酯)、特別是乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯和γ-丁內(nèi)酯；脂族酮和環(huán)酮，特別是二乙基甲酮、異丁基甲基甲酮、環(huán)戊酮和異佛爾酮；及其混合物。特別優(yōu)選的是碳酸乙二酯和/或碳酸丙二酯。
更優(yōu)選包含極性和非極性溶劑的兩相溶劑體系。
這樣的兩相溶劑體系中的極性溶劑的例子是上面提到的極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑。特別優(yōu)選環(huán)狀碳酸酯和內(nèi)酯，特別是碳酸乙二酯、碳酸丙二酯和γ-丁內(nèi)酯。最優(yōu)選環(huán)狀碳酸酯，特別是碳酸乙二酯和碳酸丙二酯及其混合物。
這樣的兩相溶劑體系中的非極性溶劑的例子是脂族線性的、脂族支鏈的或脂族環(huán)狀的C5-15烴類，特別是線性、支鏈或環(huán)狀C5-15烷烴。特別優(yōu)選線性、支鏈或環(huán)狀C6-10烷烴，特別優(yōu)選己烷、庚烷、辛烷、環(huán)己烷和甲基環(huán)己烷或其混合物。最優(yōu)選的非極性溶劑是庚烷。
最優(yōu)選的兩相溶劑體系是碳酸乙二酯和/或碳酸丙二酯和己烷、庚烷或辛烷的混合物，特別是碳酸乙二酯和庚烷的混合物、碳酸丙二酯和辛烷的混合物以及碳酸乙二酯、碳酸丙二酯和庚烷的混合物。
反應(yīng)混合物中化合物a)與化合物b)的摩爾比通常在約1.15∶1至約3∶1之間變化，優(yōu)選為約1.25∶1至約2.2∶1，更優(yōu)選為約1.5∶1至約2∶1。
所用催化劑Bi(OSO2CF3)3的量基于以較低的摩爾量使用的化合物a)或化合物b)的量。通常，Bi(OSO2CF3)3對(duì)化合物a)或b)的量的相對(duì)量為約0.025至約0.1mol％，優(yōu)選為約0.035至約0.09mol％，更優(yōu)選為約0.05至約0.08mol％。這樣的Bi(OSO2CF3)3催化劑量足以獲得所需產(chǎn)品的高收率。在本文中，表述“Bi(OSO2CF3)3的量”應(yīng)理解為是指存在的純?nèi)谆撬徙G的重量，即便該催化劑可能是不純的和/或是溶劑加合物形式。
所用極性溶劑的量基于1mmol化合物b)通常為約0.5ml至約2.0ml，優(yōu)選為約0.6ml至約1.75ml，更優(yōu)選為約0.8ml至約1.6ml。
在兩相溶劑體系中，極性溶劑的量與非極性溶劑的量的體積比通常在約5∶1至約1∶10之間變化，優(yōu)選為約3∶1至約1∶5，更優(yōu)選為約2∶1至約1∶1.25。
已發(fā)現(xiàn)，在兩相溶劑體系中所用的環(huán)狀碳酸酯可以循環(huán)利用多次。
反應(yīng)通常在約80℃至約160℃，優(yōu)選為約90℃至約150℃，更優(yōu)選約100℃至約145℃的溫度下進(jìn)行。
進(jìn)行反應(yīng)的壓力并不關(guān)鍵，但是反應(yīng)通常在大氣壓力下進(jìn)行。
此外，本方法通常是在惰性氣氛下進(jìn)行的，優(yōu)選是在氮?dú)饣驓鍤庀逻M(jìn)行的。
實(shí)際反應(yīng)通常持續(xù)約0.5至6個(gè)小時(shí)，優(yōu)選約0.75至3小時(shí)，特別是約1至2小時(shí)。
根據(jù)本發(fā)明的方法可以間歇方式或者連續(xù)方式，并且通?？蛇x地以十分簡(jiǎn)單的方式進(jìn)行，例如(1)將化合物b)(以其本身或溶解在上述非極性溶劑(如果反應(yīng)是在兩相溶劑體系中進(jìn)行的)中的形式，優(yōu)選以其本身的形式)分份或連續(xù)添加至Bi(OSO2CF3)3、化合物a)和極性溶劑/兩相溶劑體系的混合物中。
也可以將Bi(OSO2CF3)3和化合物a)(各自溶解或懸浮于極性溶劑中)的混合物分份或連續(xù)地添加至化合物b)或至溶解或懸浮于極性溶劑中的化合物a)和化合物b)的混合物中。這可以如下方式進(jìn)行(2)將各自溶解或懸浮于極性溶劑中的Bi(OSO2CF3)3和化合物a)的混合物分份或連續(xù)地添加至化合物b)(以其本身形式或如果反應(yīng)在兩相溶劑體系中進(jìn)行則以溶解于非極性溶劑的形式)。
如果反應(yīng)是在化合物a)過(guò)量的條件下進(jìn)行的(見(jiàn)上文)，則還有另外兩種可能(3)向化合物b)(如果反應(yīng)最終只在極性溶劑中進(jìn)行則以其本身的形式，如果反應(yīng)最終在兩相溶劑體系中進(jìn)行則以溶解于非極性溶劑的形式(見(jiàn)上文))和基本等摩爾量的溶解或懸浮于極性溶劑中的化合物a)的混合物中，添加各自溶解或懸浮于極性溶劑中的Bi(OSO2CF3)3和化合物a)的混合物。這里所添加的化合物a)的量是比化合物b)的用量明顯過(guò)量的化合物a)的量。
(4)向化合物b)(如果反應(yīng)最終只在極性溶劑中進(jìn)行則以其本身的形式，如果反應(yīng)最終在兩相溶劑體系中進(jìn)行則以溶解于非極性溶劑的形式(見(jiàn)上文))和溶解或懸浮于極性溶劑中的化合物a)(化合物a)的量是比化合物b)的用量明顯過(guò)量的化合物a)的量)的混合物中，添加各自溶解或懸浮于極性溶劑中的Bi(OSO2CF3)3和化合物a)的混合物。相對(duì)于化合物b)的用量，這里所添加的化合物a)的量基本上是等摩爾量的。
此外，如果反應(yīng)在兩相溶劑體系中進(jìn)行，則還可以將化合物a)(溶解或懸浮于極性溶劑中)或Bi(OSO2CF3)3和化合物a)(各自溶解或懸浮于極性溶劑中)的混合物，分份或連續(xù)地添加至溶解于非極性溶劑中的化合物b)和各自溶解或懸浮于極性溶劑中的Bi(OSO2CF3)3和化合物a)的混合物中。
(5)向溶解于非極性溶劑中的化合物b)和各自溶解或懸浮于極性溶劑中的Bi(OSO2CF3)3和化合物a)的混合物(其中化合物a)的量是比化合物b)的用量明顯過(guò)量的化合物a)的量)中，添加化合物a)在極性溶劑中的溶液或懸浮液。相對(duì)于化合物b)的用量，這里所添加的化合物a)的量基本上是等摩爾量的。
(6)向溶解于非極性溶劑中的化合物b)和各自溶解或懸浮于極性溶劑中的Bi(OSO2CF3)3和基本上等摩爾量的化合物a)的混合物中，添加化合物a)在極性溶劑中的溶液或懸浮液。這里所添加的化合物a)的量是比化合物b)的用量明顯過(guò)量的化合物a)的量。
(7)向溶解于非極性溶劑中的化合物b)和各自溶解或懸浮于極性溶劑中的Bi(OSO2CF3)3和化合物a)的混合物(其中此混合物中Bi(OSO2CF3)3和化合物a)的量低于其用在反應(yīng)中的總量)中，添加更多量的各自溶解或懸浮于極性溶劑中的Bi(OSO2CF3)3和化合物a)。優(yōu)選地，反應(yīng)開始所用的包含Bi(OSO2CF3)3和化合物a)的極性溶液和所添加的包含Bi(OSO2CF3)3和化合物a)的極性溶液具有相同的濃度。
優(yōu)選方法(1)和(4)，最優(yōu)選方法(1)。
將一種組分添加到其他組分中的速率并不關(guān)鍵。被添加組分適宜地是在約20至約90分鐘，優(yōu)選約25至約75分鐘，更優(yōu)選約30至約60分鐘的時(shí)間段內(nèi)被連續(xù)添加的，其并不依賴于該方法進(jìn)行的規(guī)模。
如果化合物b)是溶解于如上所述的非極性溶劑中的，則所得的溶液中的化合物b)的濃度基于溶液的總重量適宜地為約5至約35重量％，優(yōu)選為約10至約30重量％，更優(yōu)選為約15至約25重量％。
(在各種情況下)基于溶液的總重量，溶解或懸浮于極性溶劑(含有或不含有Bi(OSO2CF3)3中的化合物a)的濃度通常為約5至約25重量％，優(yōu)選為約5至約20重量％，更優(yōu)選為約10至約17重量％。
在完成化合物b)(在非極性溶劑中)或在極性溶液中的化合物a)或極性溶劑中的Bi(OSO2CF3)3和化合物a)的混合物的添加以及適當(dāng)?shù)暮罄m(xù)反應(yīng)時(shí)間之后，可以通過(guò)有機(jī)化學(xué)中常用的過(guò)程來(lái)進(jìn)行產(chǎn)物的分離及其純化，如果需要的話。
本發(fā)明提供TCP的具有例如高選擇性和高收率的制備方法。
在根據(jù)本發(fā)明的方法中使用所述催化劑的其他優(yōu)點(diǎn)是避免了腐蝕作用、避免了含有氯化副產(chǎn)品的廢水污染、可以容易地將生成的母育酚和生育酚如(全-外消旋)-TCP從反應(yīng)后的混合物中分離出來(lái)。
制備α-生育酚及其酯的制劑的方法可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法，例如WO 96/01103、WO98/15195和US 6030645中所公開的方法，將由本發(fā)明的方法所得的TCP或根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法由其所得的酯進(jìn)行進(jìn)一步的配制。
Bi(OSO2CF3)3作為有機(jī)溶劑中的Friedel-Crafts型烷基化反應(yīng)和閉環(huán)反應(yīng)中的催化劑的用途本發(fā)明的另一個(gè)目的是三氟甲磺酸鉍Bi(OSO2CF3)3作為有機(jī)溶劑中的Friedel-Crafts型烷基化反應(yīng)和/或閉環(huán)反應(yīng)中的催化劑的用途。
Friedel-Crafts型烷基化反應(yīng)和閉環(huán)反應(yīng)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是己知的。在例如Jerry March，Advanced Organic Chemistry第三版，John Wiley&Sons，New York 1985，第479-484和730-732頁(yè)以及F.A.Carey，R.J.Sundberg，Organische Chemie，VCH Verlag，Weinheim，1995，第1329-1333頁(yè)中公開了上述反應(yīng)的例子。
下面的實(shí)施例更詳細(xì)地描述了本發(fā)明，但并不意在以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例一般性說(shuō)明TMHQ(98％，F(xiàn)luka，Buchs)不經(jīng)進(jìn)一步純化而直接使用。用Metrohm 665 Dosimat添加IP(96.3％，Teranol，Lalden)。將植基乙酸酯(98％，E/Z＝2.5/1)和植基苯甲酸酯(96％，E/Z＝2.4/1)溶解于庚烷中并用滴液漏斗添加。用氣相色譜(GC)對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行分析。
如S.Repichet在Tetrahedron Letters，2002，43，993-995中所述，由Bi2O3合成Bi(OSO2CF3)3。根據(jù)Karl Fischer的元素分析，測(cè)定出所用的催化劑包含6.37％的水和1.25％的乙醇。
基于所用IP的量并以純催化劑為基準(zhǔn)來(lái)計(jì)算催化劑的量。
所有反應(yīng)都是在氬氣下進(jìn)行的。
實(shí)施例A在極性有機(jī)溶劑中的(全-外消旋)-TCP的制備在配有機(jī)械攪拌器、分水器和回流冷凝器的200ml四頸燒瓶中，將5.04g(33mmol)TMHQ和給定量的溶劑(γ-丁內(nèi)酯或二乙基甲酮)與Bi(OSO2CF3)3(見(jiàn)表1)在氬氣氛下加熱至回流溫度(油浴140至150℃)。以0.6ml/分鐘的速度添加11.9ml(33mmol)IP。添加完IP后，將反應(yīng)混合物在回流下加熱30至60分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻并在減壓下蒸發(fā)。得到粘性油狀物。(全-外消旋)-TCP的收率見(jiàn)表1。
實(shí)施例B在環(huán)狀碳酸酯中的(全-外消旋)-TCP的制備在配有機(jī)械攪拌器、分水器和回流冷凝器的四頸燒瓶中，將49.5mmol TMHQ、0.036mmol Bi(OSO2CF3)3和給定量的環(huán)狀碳酸酯(其量和類型見(jiàn)表1)在氬氣氛下加熱至103-105℃(油浴145℃)。以0.6ml/分鐘的速度在20分鐘內(nèi)添加11.9ml(33mmol)IP。添加完IP后，將反應(yīng)混合物再加熱30至60分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻至80℃，向碳酸酯相添加50ml庚烷。將混合物再攪拌10分鐘，各相得到分離。在減壓下蒸發(fā)庚烷相。得到粘性油狀物。(全-外消旋)-TCP的收率見(jiàn)表1。
表1在選定的極性溶劑中，TMHQ與IP反應(yīng)而生成(全-外消旋)-TCP。對(duì)于所有情況，Bi(OSO2CF3)3的量和收率是基于IP的，TMHQ與IP的摩爾比為1比1。從表2可以看出，在兩相溶劑體系中獲得了最佳收率。
實(shí)施例C在兩相溶劑體系中制備(全-外消旋)-TCP在配有機(jī)械攪拌器、分水器和回流冷凝器的200ml四頸燒瓶中，將7.53g(50mmol)TMHQ和給定量的Bi(OSO2CF3)3與兩相溶劑體系(其量見(jiàn)表2)在氬氣氛下加熱至回流(油浴140℃)。以0.6ml/分鐘的速度添加11.9ml(33mmol)IP。添加完異植醇后，收集到約0.9ml水。在約20分鐘內(nèi)蒸餾掉庚烷。然后將反應(yīng)混合物在125至130℃下加熱30分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻至80℃。向碳酸酯相添加50ml庚烷。將反應(yīng)混合物在50℃下再攪拌10分鐘，將庚烷層分離出來(lái)并在減壓下蒸發(fā)。得到粘性油狀物。(全-外消旋)-TCP的收率見(jiàn)表2。
碳酸酯相可以重復(fù)使用。
實(shí)施例D組分添加的不同次序在配有機(jī)械攪拌器、分水器和回流冷凝器的200ml四頸燒瓶中，將7.53g(50mmol)TMHQ、11.9ml(33mmol)IP和50ml的庚烷在氬氣氛下加熱至103-105℃。將溶解于30g碳酸丙二酯的0.0366mmolBi(OSO2CF3)3在2小時(shí)內(nèi)加入。在反應(yīng)期間，水被不斷地除掉。然后將反應(yīng)混合物在103℃下加熱60分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻至80℃，分離各相并在減壓下濃縮庚烷相。得到粘性油狀物。(全-外消旋)-TCP的收率基于IP為92.5％。
表2Bi(OSO2CF3)3的量對(duì)兩相溶劑體系中TMHQ與IP生成(全-外消旋)-TCP的反應(yīng)的影響。Bi(OSO2CF3)3的量和收率基于IP，TMHQ與IP的摩爾比在碳酸乙二酯/庚烷的情況下為1.5比1，在其他情況下為1比1。1)反應(yīng)時(shí)間＝360分鐘(在其他情況下為30分鐘)
實(shí)施例E在兩相溶劑體系中合成(全-外消旋)-TCPA在配有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)、分水器和回流冷凝器的200ml四頸燒瓶中，加入9.7g(49.5mmol)TMHQA、40g碳酸乙二酯、給定量的催化劑Bi(OSO2CF3)3(見(jiàn)表3)和50ml庚烷。在氬氣氛下加熱反應(yīng)混合物至回流(油浴140至145℃)。當(dāng)庚烷(沸點(diǎn)99.4℃)回流時(shí)，以0.595ml/分鐘的速度逐滴添加11.9ml(33mmol)IP。蒸餾庚烷以除去反應(yīng)中形成的水，將所得的混合物在120℃下加熱30分鐘。冷卻反應(yīng)混合物至80℃，添加50ml庚烷，將所得混合物在50℃下在攪拌10分鐘。各相分離之后，在減壓下蒸發(fā)庚烷層，壓力開始為95mbar并在1小時(shí)內(nèi)連續(xù)地降至10mbar。得到粘性油狀物并用GC對(duì)其進(jìn)行分析。結(jié)果總結(jié)于表3中。
表3在整個(gè)過(guò)程中作為催化劑的Bi(OSO2CF3)3存在的條件下，IP與TMHQA反應(yīng)生成(全-外消旋)-TCPA。收率基于IP。
2)“植二烯”是從化合物b)所得的副產(chǎn)物，其定義為GC中檢測(cè)到的保留時(shí)間tR為6.7至8.5分鐘的化合物的總和。
實(shí)施例F在兩相溶劑體系中由TMHQ和E/Z-植基乙酸酯開始來(lái)制備(全-外消旋)-TCP在配有機(jī)械攪拌器和回流冷凝器的50ml四頸燒瓶中，將1.14g(7.5mmol)TMHQ、4.1mg(0.1mol％)Bi(OSO2CF3)3、6g碳酸乙二酯和5ml庚烷在氬氣氛下加熱至回流(油浴145℃，攪拌速度300轉(zhuǎn)每分鐘)。將1.7g(4.92mmol)E/Z(全-外消旋)-植基乙酸酯溶解于5ml庚烷中，并在50分鐘內(nèi)用滴液漏斗添加。用2ml庚烷洗滌滴液漏斗。在約10分鐘內(nèi)蒸餾掉庚烷。然后將反應(yīng)混合物在125至130℃下加熱2小時(shí)15分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至80℃，并向其中添加10ml庚烷。在50℃下將反應(yīng)混合物再攪拌10分鐘。分離庚烷層，并在減壓下對(duì)其進(jìn)行蒸發(fā)，壓力開始為100mbar并在1小時(shí)內(nèi)連續(xù)地降至10mbar。收率1.79g(全-外消旋)-TCP(粘性油狀物)，基于植基乙酸酯為84.5％。
實(shí)施例G在兩相溶劑體系中由TMHQ和E/Z-植基苯甲酸酯開始來(lái)制備(全-外消旋)-TCP在配有機(jī)械攪拌器和回流冷凝器的50ml四頸燒瓶中，將0.95g(6.2mmol)TMHQ、3.4mg(0.1mol％)Bi(OSO2CF3)3、5g碳酸乙二酯和5ml庚烷在氬氣氛下加熱至回流(油浴145℃，攪拌速度300轉(zhuǎn)每分鐘)。將1.72g(4.12mmol)E/Z(全-外消旋)-植基苯甲酸酯溶解于5ml庚烷中，并在50分鐘內(nèi)用滴液漏斗添加。用2ml庚烷洗滌滴液漏斗。在約10分鐘內(nèi)蒸餾掉庚烷。然后將反應(yīng)混合物在125至130℃下加熱2小時(shí)15分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至80℃，并向其中添加10ml庚烷。在50℃下將反應(yīng)混合物再攪拌10分鐘。分離庚烷層，并在減壓下對(duì)其進(jìn)行蒸發(fā)，壓力開始為100mbar并在1小時(shí)內(nèi)連續(xù)地降至10mbar。收率1.75g(全-外消旋)-TCP(粘性油狀物)，基于植基苯甲酸酯為98.6％。
權(quán)利要求
1.通過(guò)式II的化合物a)，其中X1、X2和X3彼此獨(dú)立地是氫或甲基，R2是氫或乙酰基，附帶條件是只有當(dāng)X1、X2和X3都是甲基時(shí)R2才是乙酰基， 與選自植醇、異植醇和下式III和IV所表示的其中R3＝C2-5-烷酰氧基、苯甲酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基的(異)植醇衍生物的化合物b)進(jìn)行催化反應(yīng)， 制備下式I的化合物的方法，其中X1、X2和X3彼此獨(dú)立地是氫或甲基，R1是氫或乙?；綆l件是只有當(dāng)X1、X2和X3都是甲基時(shí)R1才是乙?；?其特征在于，所述反應(yīng)是在有機(jī)溶劑中在作為催化劑的三氟甲磺酸鉍Bi(OSO2CF3)3存在的條件下進(jìn)行的。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述C2-5-烷酰氧基選自乙酰氧基、丙酰氧基和新戊酰氧基。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中2，3，5-三甲基氫醌(X1＝X2＝X3＝CH3、R2＝H的式II)或其乙酸酯(X1＝X2＝X3＝CH3、R2＝乙?；氖絀I)與選自植醇、異植醇和所述式III和IV所表示的其中R3＝乙酰氧基或苯甲酰氧基的(異)植醇衍生物的化合物b)反應(yīng)，從而得到α-生育酚(X1＝X2＝X3＝CH3、R1＝H的式I)或α-生育酚乙酸酯(X1＝X2＝X3＝CH3、R1＝乙?；氖絀)。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中2，3，5-三甲基氫醌或2，3，6-三甲基氫醌-1-乙酸酯(化合物a))與植醇和/或異植醇反應(yīng)，優(yōu)選與異植醇反應(yīng)，從而得到α-生育酚或α-生育酚乙酸酯。
5.如上述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑是選自脂族碳酸酯和環(huán)狀碳酸酯、脂族酯和環(huán)酯、脂族酮和環(huán)酮及其混合物的極性溶劑。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑是碳酸乙二酯和/或碳酸丙二酯。
7.如權(quán)利要求1至4所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑是極性溶劑和非極性溶劑的兩相溶劑體系，所述極性溶劑至少是環(huán)狀碳酸酯，所述非極性溶劑至少是脂族線性的、脂族支鏈的或脂族環(huán)狀的C5-15烴類，優(yōu)選線性、支鏈或環(huán)狀C5-15烷烴。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述極性溶劑是碳酸乙二酯或碳酸丙二酯或其混合物，所述非極性溶劑是己烷、庚烷、辛烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷或其混合物，優(yōu)選庚烷。
9.如權(quán)利要求7或8所述的方法，其中所述兩相溶劑體系中的極性溶劑與非極性溶劑的體積比為約5∶1至約1∶10，優(yōu)選為約3∶1至約1∶5，特別為約2∶1至約1∶1.25。
10.如權(quán)利要求5至9所述的方法，其中對(duì)于每mmol化合物b)使用約0.5ml至約2.0ml，優(yōu)選約0.6ml至約1.75ml，更優(yōu)選約0.8ml至約1.6ml的極性有機(jī)溶劑。
11.如上述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的方法，其中所述催化劑Bi(OSO2CF3)3與化合物a)或b)中用量較少的一種的相對(duì)量為約0.025mol％至約0.1mol％，優(yōu)選為約0.035mol％至約0.09mol％，更優(yōu)選為約0.05mol％至約0.08mol％。
12.如上述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的方法，其中所述反應(yīng)混合物中存在的化合物a)與化合物b)的摩爾比為約1.15∶1至約3∶1，優(yōu)選為約1.25∶1至約2.2∶1，更優(yōu)選為約1.5∶1至約2∶1。
13.如權(quán)利要求5至12所述的方法，其中所述化合物b)是以其本身或在溶液中的形式分份或連續(xù)地添加至Bi(OSO2CF3)3、化合物a)和極性溶劑/兩相溶劑體系的混合物中的。
14.如上述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的方法，其中所述反應(yīng)在約80℃至約160℃，優(yōu)選約90℃至約150℃，特別為約100℃至約145℃的溫度下進(jìn)行。
15.制備α-生育酚和α-生育酚乙酸酯的制劑的方法，其中使用由如上述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的方法得到的α-生育酚及其乙酸酯。
16.Bi(OSO2CF3)3作為有機(jī)溶劑中的Friedel-Crafts型烷基化反應(yīng)和/或閉環(huán)反應(yīng)中的催化劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備母育酚以及生育酚，特別是α－生育酚或其乙酸酯α－生育酚乙酸酯的新方法，該方法通過(guò)將含有0至3個(gè)甲基的氫醌，特別是2，3，5－三甲基氫醌或2，3，6－三甲基氫醌－1－乙酸酯，分別與異植醇、植醇或(異)植醇衍生物最優(yōu)選異植醇，在有機(jī)溶劑或兩相溶劑體系中在存在作為催化劑的三氟甲磺酸鉍Bi(OSO
文檔編號(hào)B01J23/887GK1816539SQ200480019298
公開日2006年8月9日 申請(qǐng)日期2004年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月8日
發(fā)明者維爾納·邦拉蒂, 莉薩·吉拉蒂 申請(qǐng)人:帝斯曼知識(shí)產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司