一種鹽酸普拉格雷的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體設(shè)及一種鹽酸普拉格雷的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸普拉格雷是由美國(guó)禮來(lái)公司和日本第一制藥=共株式會(huì)社共同開(kāi)發(fā)的口服 抗血栓藥物，是一種前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)過(guò)代謝后形成活性分子，與血小板膜上的腺巧=憐 酸P2Y12受體結(jié)合而發(fā)揮抗血小板聚集的活性。2009年7月，經(jīng)FDA批準(zhǔn)在美國(guó)首次上市，商品 名Efient,臨床上用于治療動(dòng)脈粥樣硬化和急性冠狀動(dòng)脈綜合癥。其作為血小板膜上的腺 巧S憐酸P2Y12受體括抗劑，臨床顯示其抑制血小板聚集的作用較已上市的同類藥物氯化 格雷更快、更強(qiáng)和更持久，因此其作為新一代高效抗血栓藥物必將具有十分廣闊的應(yīng)用前 景。
[0003] 鹽酸普拉格雷是一種四氨嚷氨并化晚的衍生物，其中文化學(xué)名稱是：（±)-2-[2-乙酷氧基-6,7-二氨嚷吩并[3,2-c]化晚-5(4H)-基]-1-環(huán)丙基-2-(2-氣代苯基）乙酬鹽酸 鹽，分子式:C20也〇FN〇3S ?肥1，分子量:409.90，結(jié)構(gòu)如下所示：
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[0005] 目前關(guān)于鹽酸普拉格雷的合成文獻(xiàn)主要有W下幾種工藝路線，專利CN981092209 的工藝路線一采用原料2-氣漠節(jié)(6)與儀反應(yīng)生成的格式試劑，與環(huán)丙基氯反應(yīng)得到1-環(huán) 丙基-2-(2-氣苯基）乙酬(7)，然后經(jīng)過(guò)漠代，得到中間體2-漠-1-環(huán)丙基-2-(2-氣苯基）乙 酬(8)，采用原料4,5,6,7-四氨嚷吩并[3,2-(：]化晚鹽酸鹽(2)與^乙胺、^苯甲基氯反應(yīng)， 得到N-S苯甲基-4,5,6,7-四氨嚷吩并[3,2-(：]化晚(3)，然后與正下基裡、棚酸^正下醋及 雙氧水反應(yīng)得到N-S苯甲基-4，5，6，7a-四氨嚷吩并[3，2-C]化晚-2-酬(4)，與鹽酸脫保護(hù) 基并成鹽得到4,5,6,7a-四氨嚷吩并[3,2-c]化晚-2-酬鹽酸鹽(5)，與中間體2-漠-1-環(huán)丙 基-2-(2-氣苯基）乙酬(8)反應(yīng)得到5-(a-環(huán)丙幾基-2-氣芐基)-2-幾基-4,5,6,7a-四氨嚷 吩并[3,2-c]化晚(9)，然后與乙酸酢在鋼氨和DMF存在下得到普拉格雷(1)。
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[0007]該方法特點(diǎn)在于對(duì)接時(shí)采用化合物5(嚷吩酬)直接與化合物8(面代控)縮合成化 合物9,缺陷在于化合物5(嚷吩酬)上的酬基存在徑酬互變，縮合時(shí)，酬基會(huì)與中間體8形成 酸類化合物，選擇性差，后處理需要通過(guò)柱層析純化，并且乙酷化時(shí)要用到比較危險(xiǎn)的鋼 氨。運(yùn)種方法成本太高，操作繁瑣，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
[000引工藝路線二大部分和工藝路線一相同，區(qū)別為采用原料鄰氣苯甲醒(7)與S甲基 娃烷基氯反應(yīng)得到2-(2-氣苯基）-2-S甲基娃氧基乙臘(8)，與環(huán)丙基氯反應(yīng)得到1-環(huán)丙 基-2-(2-氣苯基)-2-徑基乙酬(9)，然后經(jīng)過(guò)苯橫酷氯的醋化反應(yīng)，得到中間體苯橫酸-2-環(huán)丙基-1-(2-氣苯基)-2-氧代乙醋（10)，與4,5,6,7曰-四氨嚷吩并[3,2-(：]化晚-2-酬(6)反 應(yīng)得到5-(a-環(huán)丙幾基-2-氣芐基)-2-幾基-4,5,6,7a-四氨嚷吩并[3,2-c]化晚（11)，然后 與乙酸酢在鋼氨和DMF存在下得到普拉格雷。
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[0010] 該方法的特點(diǎn)在于對(duì)接反應(yīng)采用橫酸醋替代面素作為離去集團(tuán)來(lái)進(jìn)行縮合反應(yīng)， 是方法一的改進(jìn)。該方法還是沒(méi)有避免嚷吩酬上的酬基存在徑酬互變，縮合時(shí)選擇性差，收 率低的缺陷，并且還需要用到鋼氨，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
[0011] 專利US5874581的工藝路線S采用原料1-環(huán)丙基-2-(2-氣苯基）乙酬，然后經(jīng)過(guò)氯 代，得到中間體2-氯-1-環(huán)丙基-2-(2-氣苯基）乙酬;采用原料4,5,6,7a-四氨嚷吩并[3,2-C]化晚-2-酬鹽酸鹽在S乙胺中與叔下基二甲基氯硅烷反應(yīng)得到2-叔下基二甲娃氧基-4， 5,6,7a-四氨嚷吩并[3,2-c]化晚，在與中間體2-氯-1-環(huán)丙基-2-(2-氣苯基）乙酬反應(yīng)得到 2-叔下基二甲娃氧基-5-(a-環(huán)丙幾基-2-氣芐基)-4，5，6，7a-四氨嚷吩并[3，2-C]化晚，然 后與乙酸酢在4-二甲胺基化晚和S乙胺存在下得到普拉格雷。
[0012]
[001 ；3 ] 該萬(wàn)巧的優(yōu)點(diǎn)在十將5，6，7，7a-卽S曜吩并L 3，2-c」化晚-2 (4H)-剛的剛基進(jìn)行了 保護(hù)，大大提高了縮合反應(yīng)的選擇性，但是延長(zhǎng)了反應(yīng)步驟，增加設(shè)備成本，收率降低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有合成方法中存在的缺陷，提供一種工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本 低，產(chǎn)品純度和收率高的鹽酸普拉格雷的制備方法。
[0015] 本發(fā)明所述問(wèn)題是通過(guò)W下技術(shù)方案解決的：
[0016] -種鹽酸普拉格雷的制備方法，其特征在于其包括如下步驟：
[0017] 4，5，6，7-四氨嚷吩并[3，2-C ]化晚-2-徑基-2-乙酸醋鹽酸鹽(化合物I)與2-徑基-1 -環(huán)丙基-2- (2-氣苯基）乙酬(化合物n)為起始原料，在=烷基麟、偶氮試劑存在下，于有 機(jī)溶劑中發(fā)生^*311110扣反應(yīng)，成鹽酸鹽得到鹽酸普拉格雷(化合物虹）。
[001引本發(fā)明的合成路線如下：
[0019]
[0020] 優(yōu)選的，所述=烷基麟為=苯基麟、=下基麟、環(huán)己基麟、（氯亞甲基)=下基正憐 (CMBP)或(氯亞甲基)S甲基正麟(CMMP)。
[0021] 優(yōu)選的，所述偶氮試劑為偶氮二甲酸二乙醋(DEAD)、偶氮二甲酸二異丙醋(DIAD)、 偶氮二甲酯胺(TMAD)、偶氮二甲酸二叔下醋(DBAD)、偶氮二甲酸二環(huán)戊醋(DCpAD)、偶氮二 甲酸二-4-氯基節(jié)醋化切AD)、l，r-(偶氨二碳酷)二贓晚(A孤P)、N，N，N'，N'-四異丙基偶氮 二甲酯胺(TIPA)、N，N，N'，N'-四甲基偶氮二甲酯胺(TMAD)或4,7-二甲基-3,4,5,6,7,8-六 氨-1，2，4，7-四氮雜辛因-3，8-二酬(DHTD)。
[0022] 進(jìn)一步優(yōu)選的，所述偶氮試劑優(yōu)選為l，r-(偶氨二碳酷)二贓晚(ADDP)、N，N，N'， N'-四異丙基偶氮二甲酯胺(TIPA)、N，N，N'，N'-四甲基偶氮二甲酯胺(TMAD)或4,7-二甲基-3,4,5,6,7,8-六氨-1，2,4,7-四氮雜辛因-3,8-二酬(0町1))。
[0023] 優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑為苯、四氨巧喃、2-甲基四氨巧喃、乙酸、叔下基甲基酸、甲 苯、N，N-二甲基甲酯胺(DMF)、乙臘、二氯甲燒、乙酸乙醋或二氧六環(huán)。
[0024] 進(jìn)一步優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑優(yōu)選四氨巧喃、乙臘或二氯甲燒。
[002引優(yōu)選的，所述反應(yīng)在(TC-80°C范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選20°C-40°C。
[00%]優(yōu)選的，化合物I、化合物n、S烷基麟與偶氮試劑摩爾比為1:1.1~1.5 :1.2~ 3.0:1.2~3.0。
[0027]優(yōu)選的，成鹽酸鹽時(shí)所用的試劑為O.lmol/L鹽酸丙醇溶液或O.lmol/L鹽酸異丙醇 溶液。
[002引本發(fā)明采用4,5,6,7-四氨嚷吩并[3,2-c]化晚-2-徑基-2-乙酸醋鹽酸鹽(化合物 I)與2-徑基-1-環(huán)丙基-2-(2-氣苯基）乙酬(化合物n)在S烷基麟、偶氮試劑存在下，于有 機(jī)溶劑中發(fā)生Mitsunobu反應(yīng)，成鹽酸鹽得到鹽酸普拉格雷(化合物虹）。
[0029] 目前，一般的Mitsunobu反應(yīng)中最常被用到的偶氮試劑有偶氮二甲酸二異丙醋 (DIAD)和偶氮二甲酸二乙醋(DEAD),他們?cè)诖蠖鄶?shù)情況下都可W通用且比較容易購(gòu)買(mǎi)，需 要注意的是運(yùn)兩種試劑對(duì)光、熱和強(qiáng)撞擊敏感，容易爆炸，因此一般要求低溫避光儲(chǔ)存在干 燥處，經(jīng)典的Mitsunobu反應(yīng)還有其應(yīng)用的局限性，前親核體的酸性必須足夠強(qiáng)，一般要求 Pka。3,為了克服運(yùn)個(gè)問(wèn)題，我們采用新型的偶氮試劑使對(duì)于Pka 的化合物應(yīng)用活性 更高的偶氮試劑如：l，r-(偶氨二碳酷)二贓晚(A孤P)、N，N，N'，N'-四異丙基偶氮二甲酯胺 (TIPA)、N，N，N'，N'-四甲基偶氮二甲酯胺(TMAD)或4,7-二甲基-3,4,5,6,7,8-六氨-1，2,4， 7-四氮雜辛因-3,8-二酬(DHTH)等與S下基麟(TBP)或者S甲基麟MesP配對(duì)應(yīng)用，運(yùn)些試劑 W具有更強(qiáng)供電子作用的烷基取代了氨基代替偶氮二甲酸二乙醋化EAD)中的烷氧基，使偶 氮試劑與=價(jià)麟所生成的甜菜堿類似