一種硫酸氫氯吡格雷的藥物組合物及其醫(yī)藥用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領域，設及硫酸氨氯化格雷的新用途，具體設及一種硫酸氨 氯化格雷的藥物組合物及其醫(yī)藥用途。
【背景技術】
[0002] 硫酸氨氯化格雷是一種血小板聚集抑制劑。能通過阻斷由釋放的ADP引起的血小 板活化的擴增，抑制其它激動劑誘導的血小板聚集。氯化格雷不能抑制憐酸二醋酶的活性。 氯化格雷通過不可逆地修飾血小板ADP受體起作用。暴露于氯化格雷的血小板的壽命受到 影響。而血小板正常功能的恢復速率同血小板的更新有關。
[0003] 迄今為止，尚未見硫酸氨氯化格雷及其藥物組合物與抗驚厥的相關性報道。

【發(fā)明內容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種硫酸氨氯化格雷的藥物組合物，該藥物組合物中含有 硫酸氨氯化格雷和一種天然產物，硫酸氨氯化格雷和該天然產物可W協(xié)同抗驚厥。
[0005] 本發(fā)明的上述目的是通過下面的技術方案得W實現(xiàn)的：
[0006] 玉山 B 古干*/,+ +打-(^占^化 /VAWtn
[0007]
[000引一種硫酸氨氯化格雷的藥物組合物，包括硫酸氨氯化格雷、如權利要求1所述的化 合物(I)和藥學上可W接受的載體，制備成需要的劑型。
[0009] 進一步地，藥學上可W接受的載體包括稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、 崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體或潤滑劑。
[0010] 進一步地，所述劑型包括片劑、膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、 膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、噴霧劑、滴劑或貼劑。
[0011] 上述化合物（I)的制備方法，包含W下操作步驟：（a)將西青果粉碎，用75~85%乙 醇熱回流提取，合并提取液，濃縮至無醇味，依次用石油酸、乙酸乙醋和水飽和的正下醇萃 取，分別得到石油酸萃取物、乙酸乙醋萃取物和正下醇萃取物；（b)步驟(a)中正下醇萃取物 用大孔樹脂除雜，先用10%乙醇洗脫8個柱體積，再用70%乙醇洗脫10個柱體積，收集70% 洗脫液，減壓濃縮得70%乙醇洗脫濃縮物；（C)步驟(b)中70%乙醇洗脫濃縮物用正相硅膠 分離，依次用體積比為60:1、30:1、15:1和5:1的二氯甲燒-甲醇梯度洗脫得到4個組分；（d) 步驟(C)中組分4用正相硅膠進一步分離，依次用體積比為8:1、4:1和2:1的二氯甲燒-甲醇 梯度洗脫得到3個組分；（e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠分離，用體積 百分濃度為75%的甲醇水溶液等度洗脫，收集10~15個柱體積洗脫液，洗脫液減壓濃縮得 到化合物(I)。
[0012] 進一步地，化合物（I)的制備方法中，步驟(a)用80%乙醇熱回流提取，合并提取 液。
[0013] 進一步地，化合物(I)的制備方法中，所述大孔樹脂為DlOl型大孔吸附樹脂。
[0014] 進一步地，化合物（I)的制備方法中，步驟(a)中用二氯甲燒代替乙酸乙醋進行萃 取，得到二氯甲燒萃取物。
[0015] 上述化合物(I)在制備抗驚厥的藥物中的應用。
[0016] 上述硫酸氨氯化格雷的藥物組合物在制備抗驚厥的藥物中的應用。
[0017]本發(fā)明的優(yōu)點：
[0018] 本發(fā)明提供的硫酸氨氯化格雷的藥物組合物中含有硫酸氨氯化格雷和一種結構 新穎的天然產物，硫酸氨氯化格雷和該天然產物單獨作用時，具有抗驚厥作用;二者聯(lián)合作 用時，抗驚厥作用更強，可W開發(fā)成抗驚厥的藥物。
【具體實施方式】
[0019] 下面結合實施例進一步說明本發(fā)明的實質性內容，但并不W此限定本發(fā)明保護范 圍。盡管參照較佳實施例對本發(fā)明作了詳細說明，本領域的普通技術人員應當理解，可W對 本發(fā)明的技術方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術方案的實質和范圍。
[0020] 實施例1:化合物(I)分離制備及結構確證
[0021] 試劑來源：乙醇、石油酸、乙酸乙醋、正下醇、二氯甲燒為分析純，購自上海凌峰化 學試劑有限公司，甲醇，分析純，購自江蘇漢邦化學試劑有限公司。
[0022] 分離方法：（a)將西青果(化g)粉碎，用80%乙醇熱回流提?。?化X3次），合并提取 液，濃縮至無醇味（3L)，依次用石油酸（化X3次）、乙酸乙醋（化X3次）和水飽和的正下醇 (化X3次）萃取，分別得到石油酸萃取物、乙酸乙醋萃取物和正下醇萃取物；（b)步驟(a)中 正下醇萃取物用DlOl型大孔樹脂除雜，先用10%乙醇洗脫8個柱體積，再用70%乙醇洗脫10 個柱體積，收集70%洗脫液，減壓濃縮得70%乙醇洗脫濃縮物；（C)步驟(b)中70%乙醇洗脫 濃縮物用正相硅膠分離，依次用體積比為60:1(10個柱體積）、30:1(8個柱體積）、15:1(10個 柱體積)和5:1(8個柱體積)的二氯甲燒-甲醇梯度洗脫得到4個組分；（d)步驟k)中組分4用 正相硅膠進一步分離，依次用體積比為8:1 (10個柱體積）、4:1 (8個柱體積)和2:1 (6個柱體 積)的二氯甲燒-甲醇梯度洗脫得到3個組分；（e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的反 相硅膠分離，用體積百分濃度為75 %的甲醇水溶液等度洗脫，收集10~15個柱體積洗脫液， 洗脫液減壓濃縮得到化合物(IKHPLC歸一化純度大于98% )。
[0023] 結構確證:HR-ESI-MS顯示[M+H]+為m/z 277.1396,結合核磁特征可得分子式為 。6出日〇4，不飽和度為7。核磁共振氨譜數(shù)據(jù)SH(ppm，CDC13，500MHz): H-I (2.74，d，J = 4.2Hz)， H-2(3.38，dd，J = 4.2,2.8Hz)，H-3(2.96，d，J = 2.8Hz)，H-6(6.03，d，J = 4.4Hz)，H-7(2.71， ddd，J = 4.4，13.1，4.細z)，H-8a(1.72，m)，H-8(6(1.81，m)，H-9a(1.56，m)，H-9(6(1.63，m)，H-13(5.76，d，J = 3.3Hz)，H-13(6.29，d，J = 3.3Hz)，H-14(1.02，s)，H-15(1.47，s)，12-0Me (3.77，s);核磁共振碳譜數(shù)據(jù)Sc(ppm，CDCl3,125MHz) :62.1(CH，1-C)，48.4(CH，2-C) ,56.3 (CH，3-C)，52.1(C，4-C)，152.3(C，5-C)，128.7(CH，6-C)，43.7(CH，7-C)，20.3(Ol2,8-C)， 33.5(Ol2,9-C)，34.3(C，10-C)，144.6(C，ll-C)，167.3(C，12-C)，124.9(ai2，13-C)，19.2 (CH3，14-C)，21.6 (CH3，15-C)，52.7 ( CH3，12-OMe)。Uc-NMR、DEPT和服QC譜中顯示有16個碳信 號，包括=個甲基（一個甲氧基），=個亞甲基（一個締控碳），五個次甲基(=個連氧碳和一 個締控碳），W及五個季碳(兩個締控碳，一個幾基碳和一個連氧季碳）。W上功能結構再結 合不飽和數(shù)表明該化合物為四環(huán)結構。Ih-NM時普結合HSQ幻普顯示S個甲基質子信號Sh 1.02 (3山3)、1.47(3山3)與3.77(3山3)，一對端締控質子信號如5.76(1山(1^ = 3.3化）與6.29 (1山(1，1 = 3.3化），^個連氧次甲基質子信號如2.74(1山(1^ = 4.2化）、3.38(1山(1(1，1 = 4.2,2.細z)、2.96(lH，d，J = 2.細z)，一個締控質子信號?6.03aH，d，J = 4.4Hz)。NMR譜數(shù) 據(jù)Sh 3.77(3H，s)與Sc 52.7可知該化合物中存在甲氧基，HMBC譜中甲氧基質子信號與C-12 的相關信號表明了甲氧基連接在C-12位。根據(jù)匪R譜數(shù)據(jù)SH2.74(lH，d，J = 4.2Hz)、3.38 aH，dd，J = 4.2,2.細z)、2.96(lH，dd，J = 2.細z)、Sc62.1、48.4、56.3與52.1可知該化合物 中存在兩個環(huán)氧結構。通過Ih-Ih COSY譜中H-I/H-2/H-3與H-6/H-7/出-8/出-9相關信號，W 及 HMBC 譜中顯示的 H-I 與 C-2、