一種奈妥吡坦中間體的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種奈妥吡坦中間體的合成方法，屬于醫(yī)藥和化工技術(shù)領(lǐng)域。 二、
【背景技術(shù)】
[0002]奈妥吡坦(Netupitant)是一種新藥，用于預(yù)防癌癥化療開始后急性期與延遲期 (從化療后25小時(shí)到120小時(shí))產(chǎn)生的惡心和嘔吐。結(jié)構(gòu)式為：
[0003]

[0004] 其中，2-(3,5_雙三氟甲基苯基)-2_甲基丙！ 是其關(guān)鍵的合成片段中 間體。目前，已知的2-(3,5_雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸合成方法有：
[0005] l、F.Hoffmann-La Roche公司Fabienne Hoffmann-Emery等人報(bào)道的路線：
[0006]
[0007] 該路線十分簡(jiǎn)短，且收率很高。但原料2-(3,5-雙三氟甲基苯基）乙酸價(jià)格很高，且 大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)容易有單甲基副產(chǎn)物出現(xiàn)。
[0008] 2、F.Hoffmann-La Roche公司Fabienne Hoffmann-Emery等人報(bào)道的路線：
[0009]
[0010] 該路線簡(jiǎn)潔，且收率很高。但第二步需要使用高壓一氧化碳，操作安全性很差。
[0011 ] 3、Bayer Aktiengesellschaft等人報(bào)道的路線：
[0012]
[0013]該路線較長，且第一步收率較低。
[0014] 4、大橋雅夫等人報(bào)道的路線：
[0015]
[0016]該路線操作繁瑣，且收率中等。 三、
【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種奈妥吡坦中間體的合成方法，本方法工藝 簡(jiǎn)單，成本低廉，操作安全，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0018] 本發(fā)明奈妥吡坦中間體的合成方法，具體是2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙 酸的合成方法，包括如下步驟：
[0019] 1、將氰基乙酸鹽
與3,5_雙三氟甲基鹵代
?于溶劑 中，惰性氣體(氮?dú)饣蛘邭鍤?置換空氣并弱氣流保護(hù)，在鈀催化劑與有機(jī)磷配體的作用下
發(fā)生脫羧氰甲基化反應(yīng)得到2-(3,5_雙三氟甲基苯基)-乙謂 其中Μ表示堿 ；' 金屬或堿土金屬，X表示氯或溴；
[0020] 步驟1中所述氰基乙酸鹽與3,5-雙三氟甲基鹵代苯的物質(zhì)的量之比為0.8~1.2: 1〇
[0021] 步驟1中所述溶劑為苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基 乙酰胺、Ν-甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、二丙二醇二 乙醚中的至少一種。所述溶劑的質(zhì)量數(shù)與2-氰基-2-甲基丙酸鹽的質(zhì)量數(shù)之比為2~10:1。 [0022] 步驟1中所述鈀催化劑為金屬鈀、乙酸鈀、氯化鈀、二（乙腈）二氯化鈀、三氟乙酸 鈀、三(二亞芐基丙酮）二鈀、二聚烯丙基氯化鈀、二（二亞芐基丙酮)鈀中的至少一種。所述 鈀催化劑的用量以鈀計(jì)為2-氰基-2-甲基丙酸鹽的物質(zhì)的量的0.1%mol~1.0%mol。
[0023] 步驟1中所述有機(jī)磷配體為三苯基膦、三環(huán)己基膦、三叔丁基膦、2-二環(huán)己基膦-2， 4，6-三異丙基聯(lián)苯、2-雙環(huán)己基膦-2 '，6 ' -二甲氧基聯(lián)苯、2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯、2-(二環(huán) 己基膦基)聯(lián)苯、2-二環(huán)己基膦-2-(N，N-二甲基胺基)聯(lián)苯、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦 基)氧雜蒽、9,9_二甲基-4,5-二（二叔丁基膦基）氧雜蒽、2-二環(huán)己基膦-2'，6'_二異丙氧 基，1 聯(lián)苯、（± )-2，2 雙-(二苯勝基)_1，1 聯(lián)萘、（± )_2，2雙-(二對(duì)甲苯基勝基)-1，Γ-聯(lián)萘和1，Γ-雙(二苯基膦基)二茂鐵中的至少一種。所述有機(jī)磷配體與鈀催化劑物質(zhì) 的量之比為1~3:1。
[0024] 步驟1中反應(yīng)溫度為120-160 °C，反應(yīng)時(shí)間為12-24h。
[0025] 2、將2-(3,5_雙三氟甲基苯基)-乙腈加入溶劑中，在堿的存在下，于100-150°C將 2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-乙·
t變?yōu)?-(3,5-雙三氟甲基苯基)-乙酸鹽， 降溫至常溫后通過硫酸或者鹽酸(硫酸質(zhì)量濃度為5%-98%，鹽酸質(zhì)量濃度為5%-36% )酸 化至pH值<3,過濾后得到2-(3,5_雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙
[0026]步驟2中所述溶劑為水、醇類中的至少一種，優(yōu)先高沸點(diǎn)多元醇，進(jìn)一步優(yōu)選乙二 醇、丙三醇中的至少一種。所述溶劑的質(zhì)量數(shù)與2_( 3，5-雙三氟甲基苯基）乙腈的質(zhì)量數(shù)之 比為1~10:1。
[0027]步驟2中所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇中的至少一種。所述堿的質(zhì)量數(shù) 為2-(3,5_雙三氟甲基苯基）乙腈質(zhì)量數(shù)的1-10倍。
[0028] 3、將2-(3,5_雙三氟甲基苯基）乙酸加入四氫呋喃中，控制溫度在-35°C以下加入 烷基鋰進(jìn)行鋰化，隨后控制同樣溫度下再加入甲基化試劑，將2-(3,5_雙三氟甲基苯基）乙 酸轉(zhuǎn)變?yōu)?_( 3，5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙
[0029]步驟3中四氫呋喃的質(zhì)量數(shù)為2-(3,5_雙三氟甲基苯基）乙酸質(zhì)量數(shù)的1-10倍。 [0030] 步驟3中所述烷基鋰為正丁基鋰、叔丁基鋰、異丙基鋰、甲基鋰中的至少一種。所述 烷基鋰的摩爾量為2-(3，5-雙三氟甲基苯基）乙酸摩爾量的2-3倍。
[0031]步驟3中所述甲基化試劑為碘甲烷或硫酸二甲酯。所述甲基化試劑的摩爾量為2-(3，5-雙三氟甲基苯基）乙酸摩爾量的2-5倍。
[0032] 反應(yīng)路線如下：
[0033]
[0034] 與已有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在：
[0035] 本發(fā)明制備方法避免了劇毒類甲基化試劑(例如碘甲烷，硫酸二甲酯）的使用，整 個(gè)體系綠色安全，不需要低溫反應(yīng)，降低了生產(chǎn)的難度;提高了反應(yīng)收率降低了成本，有很 大的經(jīng)濟(jì)效益。 四、【具體實(shí)施方式】
[0036] 為了進(jìn)一步了解本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行描述，但是 應(yīng)當(dāng)理解，這些描述只是為進(jìn)一步說明本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)，而不是對(duì)本發(fā)明權(quán)利要求的 限制。
[0037] 實(shí)施例1:
[0038] 1、氰基乙酸鈉的制備：
[0039] 50L玻璃釜中加入25L乙醇，攪拌加入1.60kg氫氧化鈉(40.Omol)，攪拌待冷卻至室 溫后，滴加4.5kg氰乙酸乙酯(40.0 mo 1)和10L乙醇組成的溶液，滴加完畢后攪拌反應(yīng)2h;反 應(yīng)液旋干，固體用少量無水乙醇洗后，50°C烘干，得到4.0kg氰基乙酸鈉，摩爾收率93%。
[0040] 2、2-( 3，5-雙三氟甲基苯基）乙腈的制備：
[0041] 5L玻璃釜洗干凈，烘干，在氮?dú)饬飨录尤?kg二甲苯，開啟攪拌，氮?dú)獯祾呙摎?15min后，攪拌下加入750g 3,5-雙三氟甲基溴苯（2.56111〇1)、30(^氰基乙酸鈉（2.8111〇1)、 2.(^三（二亞芐基丙酮）二鈀（2.18111111〇1，0.17111〇1%)、6.28 9,9-二甲基-4,5-二（二苯基膦 基)氧雜蒽（13mmol，0.51mol% );在氮?dú)饬飨拢瑢⒎磻?yīng)體系溫度逐步升溫至145°C反應(yīng)20h， 然后將反應(yīng)體系降至室溫，過濾除去反應(yīng)產(chǎn)生的氯化鈉，濾液旋干回收三甲苯，得到450g濃 縮殘余物，為2_(3，5-雙三氟甲基苯基）乙腈粗品，GC檢測(cè)純度為90%，收率63%。
[0042] 3、2_(3,5_雙三氟甲基苯基）乙酸的制備：
[0043] 50L玻璃反應(yīng)釜中加入20kg乙二醇，攪拌加入5kg Κ0Η，溶解降溫后，加入3.3kg2- (3,5-雙三氟甲基苯基）乙腈粗品（GC純度92%，12mo 1 )，密封，出氣口接出氣管至尾氣吸收 池(反應(yīng)放氨氣），攪拌下逐步升溫至135°C，反應(yīng)約12h直至幾乎不再有氨氣放出，體系降至 室溫；向反應(yīng)體系中加入30kg去離子水，離心去除少量固體不溶物，濾渣用去離子水洗滌后 與濾液合并，并再用50kg去離子水稀釋，而后用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1，析出大量固體，離心，得 至lj2-(3,5-雙三氟甲基苯基）乙酸粗品（折干后GC純度95%)，將粗品溶于2倍質(zhì)量的甲苯中， 攪拌加熱回流共沸除水，直至不再有水除去;體系降溫結(jié)晶，離心，母液濃縮至1/3后，再結(jié) 晶，離心，合并兩次結(jié)晶，于50°(：真空干燥，得到2.421^2-(3,5-雙三氟甲基苯基）乙酸(6〇 純度98.6%)，摩爾收率73%。
[0044] 4、2-(3,5_雙三氟甲基苯基)-2_甲基丙酸的制備：
[0045] 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將lkg 2-(3,5-雙三氟甲基苯基）乙酸(純度98%，3.5mol)溶于15L的 四氫呋喃溶液中，攪拌下降溫至-5 0 °C，將4.5 L正丁基鋰的正己烷溶液（2.5 m ο 1 / L， 11.25mol)小心的滴加至反應(yīng)液中，控制反應(yīng)體系溫度不超過-35°c。正丁基鋰滴加完畢后， 加入1. lkg碘甲烷(7.7mo 1 )，滴加完畢后，逐漸升至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)5h。而后加入10 %鹽 酸淬滅反應(yīng)，并調(diào)節(jié)pH值小于3。分液，水層用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，有機(jī)層濃縮干得 粗品。