、等張劑、增稠劑和乳 化劑、防腐劑、粘結(jié)劑、潤滑劑等。除了當常規(guī)載體基質(zhì)與本發(fā)明的化合物不相容時的情況 (例如，在任何不利的生物事件以及與藥物制劑的任何其它成分(多種成分）的其它不利相 互作用出現(xiàn)期間）外，這些制劑的應用在本發(fā)明的范圍內(nèi)?？梢杂米魉幱幂d體的材料包括但 不限于單糖和寡糖以及它們的衍生物；麥芽、明膠；滑石；賦形劑，如可可脂和和栓劑臘 (suppository wax);油劑，如花生油、棉花子油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油；二 醇類，如丙二醇;酯類，如油酸乙酯和十二烷酸乙酯;瓊脂;緩沖循環(huán)劑，如氫氧化鎂和氫氧 化鋁;海藻酸;無熱原水;等滲鹽水;林格氏溶液;乙醇和磷酸鹽緩沖液。另外，制劑可以含有 其它無毒相容性潤滑劑，如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及結(jié)腸循環(huán)劑（colocycle Agent)、分離液、成膜劑、甜味劑、風味循環(huán)劑(flavocycle agent)和芳香劑、防腐劑和抗氧 化劑。
[0236] 5.5.藥物制劑
[0237] 本發(fā)明的主題還涉及藥物形式-藥物組合物的種類，以治療有效劑量對特定給藥 途徑優(yōu)化所述組合物的組成。可以以建議劑量口服、局部、直腸、眼內(nèi)、肺部(例如，以吸入噴 霧的形式)或者血管內(nèi)、鼻內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)和通過輸注技術(shù)將本發(fā)明的制劑 引入身體中。
[0238] 本發(fā)明的藥物形式可以含有本文所述的式的化合物或其藥用鹽，和其它藥物，例 如，選自下述:激酶抑制劑、抗抑郁劑、抗腫瘤劑、抗病毒劑、抗炎劑、抗真菌劑或抗血管增生 化合物和任何藥用載體、佐劑或稀釋劑。術(shù)語"藥用載體或佐劑"是指可以與作為本發(fā)明本 質(zhì)的化合物一起給予患者并且不破壞該化合物的藥理學活性并且以足以遞送治療量的化 合物的劑量給藥時無毒的載體或佐劑。
[0239] 本發(fā)明的藥物形式可以包括通過使用脂質(zhì)體或微囊化方法、藥物納米形式制備方 法以及制藥學中已知的其它實例獲得的組合物。
[0240] 5.6.組合療法中化合物的使用
[0241] 盡管本發(fā)明所述的化合物可以作為單個活性藥物試劑給予，但是它們也可以與本 發(fā)明的一種或多種化合物或一種或多種其它試劑組合使用。在組合口服給藥的情況下，所 述治療劑可以表示同時或在不同階段順序給予的不同的藥物形式，或者所述治療劑可以組 合成一個藥物形式。
[0242] 術(shù)語"組合療法"表示相對于與其它藥物試劑組合的本發(fā)明的化合物，以一定程度 提供藥物組合的有益作用的所有試劑的順序或同時給予。具體地，共同給予是指例如以具 有固定活性物質(zhì)比例的單一丸劑、膠囊劑、注射劑或其它形式共遞送，以及以多個對于每種 化合物分別不同的藥物形式共遞送。
[0243] 因此，本發(fā)明所述的化合物的給予可以與腫瘤的預防和治療領(lǐng)域的技術(shù)人員已知 的其它療法一起進行，所述其它療法包括放射療法、抑制細胞劑和細胞毒性劑、其它抗腫瘤 劑以及用于抑制醫(yī)學產(chǎn)品之一的癥狀或不良事件的試劑的使用。
[0244] 如果藥物形式是固定劑量，則該組合使用了可接受劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明所述的化 合物。當這些藥物的組合不可能時，本發(fā)明的物質(zhì)還可以與其它抗腫瘤劑或細胞毒性劑順 序給予患者。本發(fā)明不局限于給藥順序;本發(fā)明的化合物可以與其它抗腫瘤藥或細胞毒性 藥的給予一起、之前或之后給予患者。
[0245] 實施例
[0246] 丨.3-氯-5-(2-氯-3，6-二氟代苯)-5，6，7，8-四氫吡嗪[2，3-c]噠嗪的制備
[0247]
[0248] 1).將17.7g( 100mM)的2-氯-3，6_二氟苯甲醛溶于150ml無水甲醇，加入0.1ml冰乙 酸和16.0g(100mM)的叔丁基-2-氨乙基氨基甲酸酯。將反應混合物在室溫下攪拌4小時，然 后冷卻至0°C，加入13.3g(350mM)氫化硼鈉，維持設(shè)定溫度(0°C)并在室溫下保持過夜。除去 溶劑，將2.5M氫氧化鈉溶液（~80ml)加入至殘余物中至pH~10，并用二氯甲烷(3 X 200ml) 萃取，用飽和NaHC03溶液(2 X 200ml)清洗合并的萃取液，并然后用水中和反應，并干燥，除 去溶劑，通過色譜法分離殘余物。制備:24.9g( 78 % ) la。
[0249] 2).向10.1g(55mM)3,4,6-三氯噠嗪在80ml無水N-甲基吡咯烷酮中的溶液中加入 16.0g(50mM)的la和9.6ml(55mM)的Hunig氏堿。在70°C在氬氣氛中將反應混合物攪拌90小 時（TLC控制）。真空除去N-甲基吡咯烷酮，將殘余物溶于300ml二氯甲烷并用飽和NaHC0 3溶 液清洗(2 X 150ml )，然后用水中和反應，干燥，真空下除去溶劑，從二乙醚重結(jié)晶出殘余物。 制備：15.7g(67%)lb。
[0250] 3) ·將9.4g(20mM)lb在100ml無水二氯甲烷中的溶液冷卻至-5°C并加入25ml 20% (v/V)的三氟乙酸在無水二氯甲烷中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，除去溶 劑，用無水乙醚(3 X 75ml)清洗殘余物并干燥。制備:9.2g(96 % ) 1 c。
[0251] 4) ·將8· 7ml(0·05摩爾)Hunig氏堿加入至9· 6g(20mM)lc在無水N-甲基吡咯烷酮中 的攪拌溶液中，并將所得混合物在100°c靜置10小時(TLC控制），冷卻，真空下除去溶劑，將 200ml飽和NaHC0 3溶液加入至殘余物中并過濾所形成的沉淀物，用水清洗(3 X 50ml)，干燥 并通過色譜法分離。制備：1.7g(25% )的化合物1，m/z = 330.03。
[0252] 2 · 3-(3-(5-(2，6_ 二氯-3-氣代芐基)-5，6，7，8-四氫P比嗪[2，3_c]i達嗪-3-基)-1， 2，4-噁二唑-5-基)丙酸酯的制備。 「02531
[0254] 1).將1.4g(12mM)氰化鋅和0.37g(0.5mM，5摩爾％)與二氯甲烷復合的Pd(dppf)加 入至4.48g( 10mM)2a在40ml無水N-甲基吡咯烷酮中的溶液中，并在100°C在氬氣氛中攪拌12 小時(TLC控制）。將所得混合物倒入200ml 1M氰化鉀溶液。用二氯甲烷(3 X 100ml)萃取所得 溶液。合并有機相，用水清洗至中性反應，干燥并在真空下除去溶劑。通過色譜法分離殘余 物。制備27 %的2b。
[0255] 2).將2.2g(5mM)2b溶于30ml乙醇并加入0.7ml (10mM)50%的羥胺水溶液。將所得 混合物在45°C下攪拌6小時。除去溶劑。制備:0.94g(95%)的偕胺肟2c，其使用時無需進一 步純化。
[0256] 3) ·將0· 94g(2mM)的偕胺肟2c溶于30ml無水乙腈并加入0 · 38ml(2 · 2mM)Hunig氏堿 和0.31g(2.1mM)丁二酸的酰氯單甲酯。將反應混合物在室溫下攪拌4小時，除去溶劑，將殘 余物用水(2 X 5ml)在過濾器上清洗，干燥并加入20ml甲苯，回流2小時(TLC控制）。將甲苯蒸 餾，將殘余物溶于二氯甲烷(30ml)并加入lml 20%三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液。使反應 混合物靜置過夜。將30ml飽和NaHC03溶液加入至反應混合物中，用水清洗至中性反應并干 燥。真空下除去溶劑，通過色譜法分離殘余物。制備:42 %的化合物2，m/z = 446.07。
[0257] 3.5-(5-(1-(2，6_二氯-3-氟代芐基）乙基）_5,6,7，8_四氫吡嗪[2,3-c]噠嗪-3-基)-3-環(huán)己基-1，2，4-噁二唑的制備。
[0258]
[Ob?」 丄；?^?ymgkZDiMUJa^汙丁zum丄乙^苜T，；」μ乂VJ.Dg^zzmM斤灰一H7TCH王升視汗丄/J、H、J。；)苛 3. lg(22mM)的環(huán)己基偕胺肟(通過標準程序從環(huán)己烷羧酸腈制備)加入至反應混合物。將反 應混合物攪拌2小時，然后除去溶劑。將30ml無水DMF加入至殘余物，并在100°C在氬氣氛中 攪拌6小時。真空下除去溶劑，將殘余物溶于二氯甲烷，用水清洗，干燥，除去溶劑，通過色譜 法分離殘余物。制備:42 %的3b。
[0260] 2).將3.4g(6mM)3b溶于10ml無水二氯甲烷并加入5ml 20%的三氟乙酸在二氯甲 烷中的溶液。將反應混合物攪拌8小時，除去溶劑，將20ml飽和NaHC03水溶液加入至殘余物， 過濾所形成的沉淀物，用水清洗并干燥。制備:94 %的化合物3，m/z = 460.16。
[0261] 4· 4-((5-(5-(2-氯-3,6-二氟芐基)-5,6,7,8-四氫吡嗪[2,3-。]噠嗪-3-基)-1， 3，4-噁二唑-2-基）甲基)-嗎啉的制備
[0262]
[0263] 1).將9g(20mM)4a溶于20ml甲醇并加入2.2ml(45mM)的水合肼。將反應混合物攪拌 4小時。除去溶劑，并與5ml水一起研磨殘余物，過濾，用水清洗(2 X 10ml)并干燥。制備:97 % 的4b。
[0264] 2).將8.28(1811^)413溶于1〇1111無水乙腈，加入2.81111(2〇11^)三乙胺，然后滴加3.5 8 (18mM)嗎啉乙酸的咪唑鹽（imidazolide)(通過嗎啉乙酸和羰二咪唑的標準方法制備）在 20ml乙腈中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。除去溶劑，用水清洗(2 X 5ml)殘余 物，干燥并在下一階段使用而無需進一步純化。制備:83%的4c。
[0265] 3).將7g(12mM)的二?；?c溶于10ml P0C13,并將反應混合物在50°C攪拌4小時 (TLC控制），冷卻并倒入冰中，使用NaHC0 3堿化。將所得混合物用二氯甲烷(2X 100ml)萃取， 用水清洗合并的有機相至中性反應，除去溶劑，通過色譜法分離殘余物。制備:31%的化合 物4，m/z = 463.13。
[0266] 5. 2-(5-(5-氯-2-甲氧芐基)-5,6,7，8_四氫吡嗪[2，3_c]噠嗪-3-基)-5-(哌啶-4-基)-1，3，4-噁二唑的制備。
[0267]
[0268] 1).將9g(20mM)5a溶于20ml甲醇并加入2.2ml(45mM)的水合肼。將反應混合物攪拌 4小時。除去溶劑，并與5ml水一起研磨殘余物，過濾，用水清洗(2 X 10ml)并干燥。制備:97 % 的5b。
[0269] 2).將8. lg(18mM)酰肼5b溶于10ml無水乙腈，加入2.8ml (20mM)三乙胺，然后滴加 5區(qū)（1811^〇13〇〇-煙酸的咪唑鹽（;[1111(^2011(16)(通過煙酸和羰基二咪唑的標準方法制備）在 20ml乙腈中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。除去溶劑，用水清洗(2 X 5ml)殘余 物，干燥并在下一階段使用而無需進一步純化。制備:78%的5c。
[0270] 3).將9.9g(15mM)的二?；?c溶于10ml P0C13,并將反應混合物在50°C攪拌4小 時（TLC控制），冷卻并倒入冰中，使用NaHC0 3堿化。將所得混合物用二氯甲烷(2X 100ml)萃 取，用水清洗合并的有機相至中性反應，除去溶劑，通過色譜法分離殘余物。制備:24%的化 合物 5，m/z = 441 · 17。
[0271] 6· 3-[5-(l-甲基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[l_(2,5-二氯苯基）乙基]_5,6， 7，8-四氫吡嗪[2，3-c Μ嗪的制備。
[0272]
[0273] 1) ·將9 · 3g(20mM)6a溶于20ml甲醇并加入2 · 2ml(45mM)的水合肼。將反應混合物攪 拌4小時。除去溶劑，并與5ml水一起研磨殘余物，過濾，用水清洗(2 X 10ml)并干燥。制備： 95% 的 6b。
[0274] 2).將7.9g(18mM)酰肼6b溶于10ml無水乙腈，加入2.8ml(20mM)三乙胺，然后滴加 2.5g( 18mM)異丁燒酸（isobutane acid)的咪唑鹽（imidazolide)(通過異丁燒酸和羰二咪 唑的標準方法制備)在20ml乙腈中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。除去溶劑，用 水清洗(2 X 5ml)殘余物，干燥并在下一階段使用而無需進一步純化。制備:83%的6c。
[0275] 3) ·將8g(15mM)的二酰基肼6c溶于10ml P0C13,并將反應混合物在50°C攪拌4小時 (TLC控制），冷卻并倒入冰中，使用NaHC0 3堿化。將所得混合物用二氯甲烷(2X 100ml)萃取， 用水清洗合并的有機相至中性反應，除去溶劑，通過色譜法分離殘余物。制備:31%的化合 物6，m/z = 418.11。
[0276] 7. 2-(4-(5-(5-(2,6-二氯-3-氟代芐基）乙基)-5,6,7，8_四氫吡嗪[2,3-(：]噠嗪- 3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1 -基）乙醇的制備。 「02771
1).將9.4g(20mM)7a溶于20ml甲醇并加入2.2ml (45mM)的水合肼。將反應混合物攪 拌4小時。除去溶劑，并與5ml水一起研磨殘余物，過濾，用水清洗(2 X 10ml)并干燥。制備： 95% 的 7b。
[0279] 2) ·將50ml無水乙醇加入至2·8g(20mM)4-氰-1-甲基哌啶在50ml無水二乙醚中的 溶液。將反應混合物冷卻至〇°C并加入45mM氯化氫在100ml乙醚中的溶液。將反應混合物攪 拌8小時，除去溶劑，將殘余物溶于200ml無水乙醇，并分批加入2.8g(40mM)乙醇鈉，從而將 溫度維持在低于+l〇°C。將反應混合物攪拌30分鐘，過濾出沉淀物，將8.5g(18mM)酰肼7b加 入至濾液并攪拌2小時。除去溶劑，將50ml無水甲苯加入至殘余物，并將所得混合物回流8小 時。除去溶劑，通過色譜法分離殘余物。制備:28 %的7c。
[0280] 3).將20ml 20%的三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液加入至3. lg(5mM)三嗪7c在50ml 無水二氯甲烷中的溶液。將反應混合物攪拌8小時，除去溶劑，將20ml飽和NaHC03水溶液加 入至殘余物。過濾出所得沉淀物，用水清洗并干燥。制備:98 %的化合物7，m/z = 506.15。 [0281 ] 8 · 5-(2，5-二氯芐基)-3-(5_(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基）-6，7-二氫吡嗪
[2,3-c]噠嗪的制備。
[0282]
[0283] 1).將9.4g(20mM)8a溶于20ml甲醇并加入2.2ml(45mM)的水合肼。將反應混合物攪 拌4小時。除去溶劑，并與5ml水一起研磨殘余物，過濾，用水清洗(2 X 10ml)并干燥。制備： 95% 的 8b。
[0284] 2).將8.5g(18mM)酰肼8b加入至2.8g(20mM)三氟乙酰胺在50ml無水二噁烷中的溶 液并攪拌2小時，然后回流8小時。除去溶劑，通過色譜法分離殘余物。制備:31 %的8c。
[0285] 3).將20ml 20%的三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液加入至2.8g(5mM)三嗪8c在50ml 無水二氯甲烷中的溶液。將反應混合物攪拌8小時，除去溶劑，將20ml飽和NaHC03水溶液加 入至殘余物。過濾出所得沉淀物，用水清洗并干燥。制備:92 %的化合物8，m/z = 447.04。
[0286] 9. 3-(5-氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-4H_l，2,4-三唑-3-基)-5-(1-(2,5-二氯苯基） 乙基)-6,7_二氫吡嗪[2,3-c]噠嗪的制備。
[0287] CN 105492445 A 35/65 jn
[0288] 1).將9.3g(20mM)9a溶于20ml甲醇并加入2.2ml(45mM)的水合肼。將反應混合物攪 拌4小時。除去溶劑，并與5ml水一起研磨殘余物，過濾，用水清洗(2 X 10ml)并干燥。制備： 95% 的 9b。
[0289] 2).將40mM無水乙醇加入至4.3g(20mM) 1-對甲氧基芐基-3-氰甲基氮雜環(huán)丁二烯 (cyanomethylazete)在100ml乙醚中的溶液。將反應混合物冷卻至0°C，并加入45mM氯化氫 在100ml乙醚中的溶液。將反應混合物攪拌8小時，除去溶劑，將殘余物溶于200ml無水乙醇 并分批加入2.7g(40mM)乙醇鈉，從而將溫度維持在低于+10°C。將反應混合物攪拌30分鐘， 過濾出沉淀物，將以上階段獲得的8.4g(18mM)酰肼9b加入至濾液并攪拌2小時。除去溶劑， 將50ml無水甲苯加入至殘余物，并將所得混合物回流8小時。除去溶劑，通過色譜法分離殘 余物。制備:14%的9c。
[0290] 3).將1. lg(2mM)三嗪9c在20ml無水三氟乙酸中的溶液攪拌8小時，除去溶劑，將 10ml飽和NaHC03水溶液加入至殘余物。過濾出所得沉淀物，用水清洗并干燥。制備：53 %的 化合物 9, m/z = 444.13。
[0291 ] 10. 5-(1-(2,6_二氣_3_氣苯基）乙基)-N-(4_(吡略燒-1-幾基)苯基)_5，6，7，8_ 四氫P比嗪[2，3_c ] ?達嗪-3-甲酰胺的制備。
[0292]
[0293] 1).將吡咯烷（32〇11^，4.511^)加入至4-硝基苯甲酸（50〇11^，311^)、骱1'1](1.71 8， 4.5mM)和Hunig氏堿（1.16g，9mM)在DMF中的溶液。在室溫下將反應混合物攪拌過夜。除去溶 劑，通過色譜法分離殘余物。制備:0.52g(79 % )的10a。
[0294] 2) ·將10 %Pd/C(200mg)加入至1 · 7mg 1 Oa在甲醇中的溶液。在室溫下，將混合物氫 化1小時。過濾反應混合物，從濾液除去溶劑。制備:0.28mg(87 % )的1 Ob。
[0295] 3) ·將 HATU(0.2mg，55mM)，然后是 Hunig 氏堿（95mg，0.73mM)加入至 10c(174mg， 0.37mM)在10ml DMF中的溶液。將混合物在室溫下攪拌30分鐘并加入10b(104mg，0.55mM)。 將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。除去溶劑，通過色譜法分離殘余物。制備10d(169mg， 71%)。
[0296] 4).將lml無水三氟乙酸加入至10d(169mg，0.26mM)在3ml二氯甲烷中的溶液。將反 應混合物在室溫下攪拌1小時，除去溶劑，將l〇ml飽和NaHC0 3水溶液加入至殘余物至pH = 9。 用二氯甲烷(4X5ml)萃取所得混合物。干燥合并的有機相，除去溶劑，通過色譜法分離殘余 物。制備：41 % 的化合物10(58mg)，m/z = 542.14。
[0297] η· 5-(5-氯-2-(三氟甲基)芐基)-N-(4-(4-(二甲基氨)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯 基)-5,6,7,8_四氫吡嗪[2,3-cM嗪-3-胺的制備。
[0298] z
[0299] 1) ·將N，N-二甲基哌啶-4-胺（374mg，2.92mM)和K2C03(0.808g，5.84mM)加入至5-氟-2-硝基苯胺(500mg，2.92mM)在3ml DMF中的溶液。將反應混合物在120°C下攪拌18小時。 將飽和NaHC03溶液加入至反應混合物，用乙酸乙酯萃取所得混合物。通過色譜法純化有機 相。制備:88%(0.712g)的 11a。
[0300] 2).在氬氣氛中將化合物lla(250mg，0.9mM)溶于10ml乙醇中，加入10%Pd/C (0