[0074] 1. 3本發(fā)明的卡巴他賽晶N5型固體物質(zhì)，其特征在于，使用差示掃描量熱技術(shù)分 析時，表現(xiàn)為當升溫速率為每分鐘l〇°C的DSC圖譜中存在2個吸熱峰分別在73°C±3°C和 151°C±3°C處（圖 3)。
[0075] 1. 4本發(fā)明的卡巴他賽晶N5型固體物質(zhì)，其特征在于，使用熱重技術(shù)分析時，表現(xiàn) 為當升溫速率為每分鐘5°C的TG圖譜中在73°C溫度處存在1個失重臺階（圖4)。
[0076] 2.卡巴他賽晶N5型樣品的制備方法特征：
[0077] 2. 1本發(fā)明涉及的卡巴他賽晶N5型樣品的制備方法，其特征在于，使用甲醇與 水組成的混合溶劑，在15°C~60°C溫度下將卡巴他賽樣品完全溶解并經(jīng)環(huán)境溫度4°C~ 80°C、環(huán)境相對濕度10%~75%、常壓或減壓實驗條件下去除溶劑，再經(jīng)壓力2~8T即可 得到卡巴他賽晶N5型固體物質(zhì)。
[0078] 2. 2本發(fā)明涉及的卡巴他賽晶N5型樣品的制備方法，其特征在于，使用乙腈在 15°C~80°C溫度下將卡巴他賽樣品完全溶解，并在環(huán)境溫度4°C~40°C、環(huán)境相對濕度 10%~75%條件下、加入2~50倍量的水，產(chǎn)生白色沉淀，靜置后過濾，25~40°C真空干燥 8~16小時后再經(jīng)壓力2~8T即可得到卡巴他賽晶N5型固體物質(zhì)。
[0079] 3.卡巴他賽的晶型成分、給藥劑量及藥物制劑組合物特征：
[0080] 3. 1本發(fā)明涉及的卡巴他賽混合晶型固體物質(zhì)，其特征在于，含有任意比例的卡巴 他賽晶N5型成分。
[0081] 3. 2本發(fā)明涉及的藥物組合物，其特征在于，含有卡巴他賽晶N5型，或含有卡巴他 賽混晶固體物質(zhì)和藥學(xué)上可接受的載體。
[0082] 3. 3本發(fā)明涉及的藥物組合物，卡巴他賽的每日用藥劑量在5~500mg范圍內(nèi)。
[0083] 3. 4本發(fā)明涉及的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物是各種片劑、膠囊、 丸劑、注射用制劑、緩釋制劑、控釋制劑。
[0084] 3. 5本發(fā)明涉及卡巴他賽晶N5型或含有任意比例的卡巴他賽晶N5型混晶成分在 制備抗癌藥物中的應(yīng)用。
【附圖說明】
[0085] 圖1卡巴他賽晶N5型固體物質(zhì)的粉末X射線衍射圖譜
[0086] 圖2卡巴他賽晶N5型固體物質(zhì)的紅外吸收光譜圖 [0087] 圖3卡巴他賽晶N5型固體物質(zhì)的差示掃描量熱圖譜
[0088] 圖4卡巴他賽晶N5型固體物質(zhì)的熱重圖譜
【具體實施方式】
[0089] 為更好說明本發(fā)明的技術(shù)方案，特給出以下實施例，但本發(fā)明并不僅限于此。
[0090] 實施例1
[0091 ] 卡巴他賽晶N5型樣品的制備方法1 :
[0092] 將0.lg卡巴他賽樣品完全溶解在9.OmL甲醇中，再加入4.OmL水，置于50°C水 浴中，使樣品完全溶解后，緩慢冷卻至室溫，靜置2天析晶，將收集得到的固體置于25°C真 空干燥箱中經(jīng)12小時干燥后，置于8T壓力下，通過壓力轉(zhuǎn)晶制備獲得晶N5型樣品，收率 53%，對獲得的樣品進行粉末X射線衍射分析，其衍射圖譜與圖1 一致，表明所得樣品為卡 巴他賽晶N5型固體物質(zhì)。
[0093] 卡巴他賽晶N5型樣品的制備方法2:
[0094] 將0.lg卡巴他賽樣品完全溶解在10mL甲醇和4mL水的混合溶液中，置于旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)儀上，在50°C條件下減壓（_0.098MPa)濃縮去除溶劑至干，再將所得固體物質(zhì)置于6T壓 力下，通過壓力轉(zhuǎn)晶制備獲得晶N5型樣品，收率48%，對獲得的樣品進行粉末X射線衍射 分析，其衍射圖譜與圖1 一致，表明所得樣品為卡巴他賽晶N5型固體物質(zhì)。
[0095] 卡巴他賽晶N5型樣品的制備方法3 :
[0096] 將50mg卡巴他賽樣品完全溶解在5mL乙腈中，再加入40mL7jC，出現(xiàn)大量白色沉 淀，靜置1小時后過濾，將收集得到的固體置于25°C真空干燥箱中經(jīng)12小時干燥后，置于 4T壓力下，通過壓力轉(zhuǎn)晶制備獲得晶N5型樣品，收率31 %，對獲得的樣品進行粉末X射線 衍射分析，其衍射圖譜與圖1 一致，表明所得樣品為卡巴他賽晶N5型固體物質(zhì)。
[0097] 實施例2
[0098] 組合藥物制劑的制備方法1 (片劑）：
[0099] -種組合藥物片劑的制備方法，其特征是使用卡巴他賽晶N5型純品、或含有任意 比例晶N5型的混晶固體物質(zhì)作為組合藥物的原料藥、使用幾種賦形劑作為制備組合藥物 片劑的輔料成分，按照一定比例配比制成每片含藥量在25~250mg的片劑樣品，表2給出 片劑配方比例：
[0100] 表2卡巴他賽合藥物片劑的制備配方
[0101]
[0102] 將卡巴他賽晶N5型純品或含有任意比例晶N5型的混晶原料藥制備成片劑制劑的 方法是：將幾種賦形劑與原料藥混合均勻，加入1%羥甲基纖維素鈉溶液適量，制成軟料， 過篩制粒，濕粒烘干，過篩整粒，加入硬脂酸鎂和滑石粉混合均勻，壓片，即得。
[0103] 組合藥物制劑的制備方法2 (膠囊）：
[0104] 一種組合藥物膠囊的制備方法，其特征是使用卡巴他賽晶N5型純品、或含有任意 比例晶N5型的混晶固體物質(zhì)作為組合藥物的原料藥、使用幾種賦形劑作為制備組合藥物 膠囊的輔料成分，按照一定比例配比制成每片含藥量在25~250mg的膠囊樣品，表3給出 膠囊配方比例：
[0105] 表3卡巴他賽組合藥物膠囊制劑的原料藥和輔料配方
[0106]
[0107] 將卡巴他賽晶N5型純品或含有任意比例晶N5型的混晶原料藥制備成片劑制劑的 方法是：將幾種賦形劑與原料藥混合均勻，加入1%羥甲基纖維素鈉溶液適量，制成濕粒烘 干過篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，插入膠囊制得；或不使用制粒步驟，而直接將卡巴他 賽晶N5型原料藥與幾種賦形劑輔料混合均勻，過篩后，直接裝入膠囊制得。
[0108] 實施例3
[0109] 卡巴他賽晶型組合藥物的給藥劑量1 (片劑）：
[0110] 使用晶型卡巴他賽樣品作為藥物活性成分制備開發(fā)的藥物組合物，其特征是使用 晶N5型卡巴他賽作為藥物的活性成分，每日給藥劑量為50mg，可分別制備成每日1次/每 次1片50mg普通片劑，每日2次/每次1片25mg普通片劑類型。
[0111] 卡巴他賽晶型組合藥物的給藥劑量2 (膠囊）：
[0112] 使用晶型卡巴他賽樣品作為藥物活性成分制備開發(fā)的藥物組合物，其特征是使用 晶N5型卡巴他賽作為藥物的活性成分，每日給藥劑量為100mg，可分別制備成每日2次/每 次1粒50mg膠囊，每日1次/每次1粒lOOmg膠囊。
[0113] 需要說明的問題：本發(fā)明涉及的卡巴他賽晶型藥物組合物在有效成分的給藥劑量 上存在有許多因素影響，例如：用于預(yù)防和治療的用途不同而造成每日用藥劑量的不同； 患病性質(zhì)與患病嚴重程度不同而造成每日用藥劑量的不同；患者性別、年齡、體表面積的不 同，給藥途徑、給藥次數(shù)、治療目的不同而造成每日用藥劑量的不同；此外，晶型樣品間存在 的吸收和血藥濃度不同等，亦造成本發(fā)明在使用卡巴他賽晶型成分的每日合適劑量范圍為 0. 01-300mg/kg體重，優(yōu)選為0.l-50mg/kg體重。使用時應(yīng)根據(jù)實際的預(yù)防與治療不同情況 需求制定不同的卡巴他賽晶N5型有效成分總劑量方案，并可分為多次或一次給藥方式完 成。
[0114] 參考文獻
[0115] 1.國際專利，公開號W09630355(中國同族專利CN1213042C)
[0116] 2.國際專利，公開號W02005028462(中國同族專利CN100429207C)
[0117] 3.國際專利，公開號W02009115655(中國同族專利CN101918385A)
[0118] 4.國際專利，公開號W09925704(中國同族專利CN100375744C)
[0119] 5.中國專利，公開號CN102503913A
[0120] 6.中國專利，公開號CN102675257A
[0121]