氨基酸與鄰菲啰啉或其衍生物的銅配合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及系列氨基酸與鄰菲啰啉或其衍生物的銅配合物及其制備方法，以及該 類(lèi)配合物在制備預(yù)防和治療癌以及腫瘤疾病的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 氨基酸是構(gòu)成生物體內(nèi)蛋白質(zhì)、酶等生物大分子的基本結(jié)構(gòu)單元。由于氨基和羧 基的存在，使氨基酸具有鰲合性能和緩沖性能，并且既有親水性又有疏水性，使得氨基酸具 有一些其它有機(jī)化合物所沒(méi)有的獨(dú)特性能。銅是人體不可或缺的重要微量元素，研究表明， 銅缺乏使胃癌、鼻咽癌、肝癌等發(fā)病率上升。1912年，德國(guó)用一種由銅的氯化物和蛋黃素組 成的混合物治療患有面部癌的病人。1913年利物浦大學(xué)的研究說(shuō)明：通過(guò)向皮下和靜脈內(nèi) 注射銅鹽和膠體銅可以軟化或消除移植在老鼠體內(nèi)的癌瘤。1930年法國(guó)的研究表明：銅鄰 菲啰啉配合物可作為抗癌藥物的候選物，用以治療抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。但是，銅鄰菲啰 啉配合物作為藥物分子，溶解度低，難以進(jìn)入生命體系有效地發(fā)揮作用。因此，輔助其它配 體，以提高銅鄰菲啰啉配合物的溶解度以及對(duì)于生命體系的融合性極其重要。而氨基酸與 生命體系具有良好的融合性，有更好的易吸收性，因而作為藥物分子或者藥物分子的輔助 基團(tuán)具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。2002年，MaktoChikiraa與其合作者設(shè)計(jì)了系列配合物[Cu(phen) Xaa] (Xaa代表某種氨基酸，包括丙氨酸、亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半膚氨酸、賴氨酸等等）， 并借助EPR(電子順磁共振）技術(shù)，分析配合物與DNA結(jié)合前后配合物配位狀態(tài)變化；和用 自旋捕獲技術(shù)檢測(cè)氧化還原性，推論不同氨基酸配合物與DNA有不同的結(jié)合方式。主要方 式是由與DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)平行的鄰菲啰啉插入到DNA小溝渠中。L-精氨酸，L-谷氨酰胺 以及賴氨酸銅配合物的電子順磁共振光譜類(lèi)似。天冬氨酸和谷氨酰胺僅僅因?yàn)閭?cè)基上的亞 甲基不同，對(duì)DNA的作用不同。從而推斷氨基酸鏈的大小，形狀和極性都會(huì)使三元銅配合 物和DNA相互作用有一定的影響。但是他們的配合物缺乏準(zhǔn)確的化學(xué)分子式和化學(xué)結(jié)構(gòu)。 2004年郭子建報(bào)道了配合物[Cu(phen) (L-Thr) (H20) (C104) (L-Thr為L(zhǎng)-蘇氨酸），抗癌實(shí) 驗(yàn)結(jié)果表明其對(duì)HL-60,胃癌SGC-7901呈現(xiàn)大于90%的抑止率，但是對(duì)肝癌BEL-7402和肺 癌A-549沒(méi)有太多作用。2006年謝韻，張雷等人通過(guò)熒光光譜、電子吸收光譜、粘度測(cè)定 及瓊脂凝膠電泳等實(shí)驗(yàn)方法來(lái)檢測(cè)鄰菲啰啉-銅-甘氨酸、鄰菲啰啉-銅-異亮氨酸和鄰 菲啰啉-銅-蛋氨酸三種配合物與DNA的相互作用，實(shí)驗(yàn)均表明三種配合物與DNA的作用 都為部分插入。而且，輔助配體氨基酸空間位阻過(guò)大會(huì)阻礙配合物與DNA的插入作用，過(guò) 小也不利于插入作用，但是沒(méi)有涉及到抗癌藥效的研究。Chetana在2007年合成了銅配合 物[Cu(L-pro)⑶（H20)] (N03) (1，2)，L-pro為L(zhǎng)-脯氨酸，B分別為2, 2-聯(lián)吡啶和鄰菲啰 啉。通過(guò)DNA電子吸收光譜技術(shù)對(duì)其配合物與小牛胸腺（CT)DNA的作用進(jìn)行了研究。實(shí)驗(yàn) 結(jié)果表明，由于鄰菲啰啉的平面芳香環(huán)存在，使鄰菲啰啉配合物比聯(lián)吡啶類(lèi)似物有較高的 結(jié)合DNA的傾向。但是也沒(méi)有涉及到抗癌藥效的研究。2012年Hoi-LingSeng,Wai-San Wang設(shè)計(jì)合成了一系列銅（II)配合物l-4[Cu(phen) (aa) (Η20)]Ν03 ·χΗ20，其中phen為鄰 菲啰啉，aa是甘氨酸極其衍生物，包含甘氨酸，dl-丙氨酸，2, 2-二甲基取代甘氨酸，和肌氨 酸。并通過(guò)電子順磁共振，凝膠電泳，熒光猝滅和限制性內(nèi)切酶抑制試驗(yàn)來(lái)檢測(cè)這四種配合 物對(duì)不同類(lèi)型的B型DNA雙鏈和G-四鏈的相互作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這四種配合物在5μΜ 濃度下，可以誘導(dǎo)鼻咽癌ΗΚ1細(xì)胞凋亡41-60%，但對(duì)鼻咽癌細(xì)胞ΝΡ69細(xì)胞沒(méi)有明顯的細(xì)胞 死亡。而且，沒(méi)有對(duì)其它癌細(xì)胞的抑制進(jìn)行報(bào)道。
[0003] 雖然科學(xué)家們?cè)诎被徙~鄰菲啰啉或其衍生物配合物的抗癌效應(yīng)方面積累了一 些研究，但是，不同的氨基酸有不同的生理作用。而且在我們的研究中發(fā)現(xiàn)，其一，氨基酸本 身并沒(méi)有明顯的抗癌活性；其二，單純的氨基酸銅配合物也不呈現(xiàn)顯著的抗癌效果；其三， 氨基酸與鄰菲啰啉的混配在抗癌活性方面呈現(xiàn)的差異，并非所有的鄰菲啰啉銅配合物均具 有抗癌活性，比如本申請(qǐng)中的谷氨酸與鄰菲啰啉混配形成的單核銅配合物以及雙核銅配合 物對(duì)癌細(xì)胞均的反應(yīng)較弱。再如亮氨酸銅配合物比異亮氨酸銅配合物呈現(xiàn)出更優(yōu)異的抗癌 活性。其四，同一氨基酸鄰菲啰啉銅配合物對(duì)于不同的癌呈現(xiàn)不同的差異，例如Hoi-Ling Seng,Wai-SanWang等合成的甘氨酸及其衍生物可以誘導(dǎo)鼻咽癌HK1細(xì)胞凋亡41-60%，但 對(duì)鼻咽癌細(xì)胞NP69細(xì)胞沒(méi)有明顯的細(xì)胞死亡。郭子建的蘇氨酸鄰菲啰啉銅配合物對(duì)HL-60 和胃癌SGC-7901 呈現(xiàn)大于90%的抑止率，但是對(duì)肝癌BEL-7402 和肺癌A-549 沒(méi)有太多作 用。所以，本申請(qǐng)?jiān)谠敱M研究以不同的氨基酸作為配體構(gòu)成鄰菲啰啉銅配合物的抗癌活性 基礎(chǔ)上，申請(qǐng)氨基酸與鄰菲啰啉或其衍生物的銅配合物及其制備方法，以及該類(lèi)配合物在 制備預(yù)防和治療癌以及腫瘤疾病的藥物中的應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供系列氨基酸與鄰菲啰啉或其衍生物的配合物，具體地是氨基 酸，鄰菲啰啉或其衍生物，和其它小分子與銅鹽結(jié)合的配合物，及其制備方法和在制備預(yù)防 和治療癌以及腫瘤疾病的藥物中的應(yīng)用。
[0005] 為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0006] 本發(fā)明所提供的氨基酸鄰菲啰啉或其衍生物的配合物，由氨基酸與鄰菲啰啉或其 衍生物，和其它小分子與銅離子結(jié)合。其分子式和分子結(jié)構(gòu)式分別如下：
[0007] (1) [ (amino)Cu(n-Phen) (X) ], (2) [ (amino)Cu(n-Phen) (X) (Y)],
[0008] (3) [ (n-Phen)Cu(amino(X) ]m，（4) [ (n-Phen)Cu(amino) (X) (Y) ]m，
[0009] (5) [ (n-Phen)Cu(amino) (X) ]m，（6) [ (n-Phen)Cu(amino) (X) (Y) ]m，
[0010]
[0011] 其中：amino為氨基酸，n-Phen為1，10-菲啰啉或其衍生物，Cu為二價(jià)銅離子，X和Y分別選自H20,N03，C104，S042，CI或Br，&、R2、R3、R4、R5、R6、R7 和Rs 分別選自氫、烷 基、硝基、氨基或鹵素，m為1以上的正整數(shù)。
[0012] 其中所述氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、酪氨酸、絲氨 酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸、賴氨酸、色氨酸、蘇氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、組氨酸、 胱氨酸、半胱氨酸、精氨酸或谷氨酰胺。
[0013] -種制備氨基酸銅鄰菲啰啉或其衍生物的配合物，其特征在于包括以下步驟 ：
[0014] 將銅鹽、鈉鹽，堿，所述氨基酸在溶劑中不斷攪拌至充分溶解，再加入所述鄰菲啰 啉或其衍生物反應(yīng)，之后過(guò)濾、，靜置，或用乙醚、異丙醇或多種有機(jī)溶劑的混合溶劑擴(kuò)散 后，靜置，最后得到所述配合物。
[0015] 其中所述銅鹽為無(wú)機(jī)銅鹽、有機(jī)銅鹽、無(wú)機(jī)銅鹽水合物、有機(jī)銅鹽水合物或它們中 的任意一種或兩種以上的混合物。
[0016] 其中所述銅鹽選自硝酸銅、硫酸銅、高氯酸銅、醋酸銅、氯化銅、溴化銅、硝酸銅水 合物、硫酸銅水合物、高氯酸銅水合物、醋酸銅水合物、氯化銅水合物或溴化銅水合物中的 一種或兩種以上。
[0017] 其中所述鈉鹽為無(wú)機(jī)鈉鹽、有機(jī)鈉鹽、無(wú)機(jī)鈉鹽水合物或有機(jī)鈉鹽水合物中的任 意一種或兩種以上的混合物。
[0018] 其中所述鈉鹽選自硝酸鈉、硫酸鈉、高氯酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉、溴化鈉、硝酸鈉水 合物、硫酸鈉水合物、高氯酸鈉水合物、醋酸鈉水合物、氯化鈉水合物或溴化鈉水合物中的 一種或兩種以上。
[0019] 其中所述溶劑為單一有機(jī)溶劑或多種有機(jī)溶劑的混合溶劑、或單一無(wú)機(jī)溶劑或多 種無(wú)機(jī)溶劑的混合溶劑、或有機(jī)溶劑與無(wú)機(jī)溶劑的混合溶劑。
[0020] 其中所述溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、甲醇、乙 醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、丙酮、乙腈、乙酰丙酮或水中的一種或兩種以上。
[0021] 其中所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氨水。
[0022] 本發(fā)明所述配合物的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)委托中國(guó)醫(yī)科院進(jìn)行并提供活性結(jié)果，通過(guò)實(shí)驗(yàn)證 實(shí)，所述的氨基酸銅鄰菲啰啉或其衍生物配合物對(duì)于白血病、胃癌、肝癌、鼻咽癌、肺癌和結(jié) 腸腺癌等癌癥的細(xì)胞具有很好的生長(zhǎng)抑制作用，可以廣泛用于制備預(yù)防和治療這些癌癥的 藥物。
[0023] 本發(fā)明所述的系列氨基酸銅鄰菲啰啉或其衍生物的配合物，其合成原料易得，成 本低，產(chǎn)品以晶體形式析出，純度大，產(chǎn)率高；而且，該配合物在自然狀態(tài)下能穩(wěn)定存在，并 具有良好的水溶性和脂溶性和生物融合性；另外，本發(fā)明配合物對(duì)于白血病、胃癌、肝癌、鼻 咽癌、肺癌和結(jié)腸腺癌白血病、胃癌、肝癌、鼻咽癌、肺癌和結(jié)腸腺癌等多種癌癥細(xì)胞均呈現(xiàn) 出優(yōu)良的抑制作用，作用譜廣，應(yīng)用范圍廣泛。
[0024]
【附圖說(shuō)明】：圖1A-35A為本發(fā)明配合物Z1-Z35的紅外光譜圖；圖1B-35B為本發(fā)明 配合物Z1-Z29的分子結(jié)構(gòu)圖；圖1C為本發(fā)明配合物Z1的晶胞堆積圖；圖10C為本發(fā)明配 合物Z10的晶胞堆積圖；圖16C為本發(fā)明配合物Z16的晶胞堆積圖；圖18C為本發(fā)明配合物 Z18的晶胞堆積圖；圖33C為本發(fā)明配合物Z33的晶胞堆積圖。
【具體實(shí)施方式】
[0025] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，應(yīng)該理解的是，這些實(shí)施例僅用于例證 的目的，決不限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0026] 實(shí)施例1-1，配合物Z1的制備：甘氨酸（0. 5mmol，0. 038g)和 Na0H(0. 5mmol，0.02g)混合溶于30ml乙醇和水的混合溶劑（1:1)，再加 入Cu(N03)2 · 3Η20(0· 5mmol，0· 119g)，攪拌至充分溶解；再加入1，10-菲啰啉 (0. 5mmol, 0. 100g)，攪拌8小時(shí)。然后過(guò)濾將濾液盛入20ml的小試管中，加乙醚到濾液 上方（體積比1-3)，靜置，20天左右得到藍(lán)色晶體。元素分析:計(jì)算值（實(shí)驗(yàn)值）：C 39. 53(39. 60);H4. 00(4. 01);N13. 18(13. 15)。其紅外光譜與X-衍射單晶結(jié)構(gòu)圖分別 見(jiàn)附圖 1A、1B和 1C。Z1 化合物分子式為：{[Cun(phen) (Gly) (H20)] ·N03 · 2H20}n，即 1 個(gè) 1，10-Phen，1個(gè)甘氨酸，1個(gè)H20與1個(gè)Cu配位，構(gòu)成一個(gè)重復(fù)單元（圖IB)。此重復(fù)單元通 過(guò)Cu橋連，形成一維鏈狀的結(jié)構(gòu)（圖1C)。每個(gè)重復(fù)單元還含有一個(gè)N03和二個(gè)結(jié)晶H20。
[0027] 配合物Z1的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)：選用對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的貼壁腫瘤細(xì)胞:A_549(肺癌）、 Bel-7402 (肝癌）、HCT(結(jié)腸腺癌）、HL- 60 (白血?。?、BGC- 823 (胃癌）、KB(鼻咽癌） 用胰酶消化后，用10%小牛血清的RPM11640培養(yǎng)液配成5000個(gè)/mL的細(xì)胞懸液，接種在 96孔培養(yǎng)板中，每孔接種100μL，37°C，5%C02培養(yǎng)24h。實(shí)驗(yàn)組：加實(shí)施例1所得樣品溶 液10μL(即用生理鹽水溶解實(shí)施例1所得配合物晶體Z1，濃度為5mg/mL)，每孔終體積為 200μL，用1640培養(yǎng)液補(bǔ)足。37°C，5%C02培養(yǎng)3d。培養(yǎng)3d后棄上清液，每孔加入100μL 新鮮配制的0. 5mg/mLΜΤΤ(噻唑藍(lán)）的無(wú)血清培養(yǎng)液，37°C繼續(xù)培養(yǎng)4h，小心棄上清，并 加入200μLDMS0溶解MTTformazon沉淀，用微型超聲振蕩器混勻，在酶標(biāo)儀上測(cè)定波長(zhǎng) 544nm處的光密度值。按照如下公式計(jì)算腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率：腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率（％ ) =(0D對(duì)照一0D實(shí)驗(yàn)V(0D對(duì)照一0D空自）X100%。結(jié)果表明，Z1對(duì)A-549(肺癌）細(xì)胞生長(zhǎng)抑 制率為79.71%，對(duì)Bel-7402 (肝癌）細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率為76.71%，對(duì)HCT(結(jié)腸腺癌） 細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率為79. 71%，對(duì)HL- 60(白血病）細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率為79. 12%，對(duì)BGC- 823 (胃癌）細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率為78. 61 %，對(duì)KB(鼻咽癌）細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率為79. 80%，結(jié)論：Z1能用于制備預(yù)防和治療癌癥的藥物。
[0028]實(shí)施例 1-2 :實(shí)驗(yàn)同于 1-1，只是K0H(0. 5mmol)取代Na0H(0. 5mmol)。實(shí) 施例 1-3 :實(shí)驗(yàn)同于 1-1，只是Cu(C104)2 · 6Η20(0· 5mmol)和NaN03(0. 5mol)取代 Cu(N03) 2 · 3H20 (0· 5mmol)。實(shí)施例 1-4 :實(shí)驗(yàn)同于 1-1，只是Cu(S04) 2 · 5H20 (0· 5mmol) 和NaN03(0. 5mol)取代Cu(N03)23H20(0. 5mmol)。實(shí)施例 1-5 :實(shí)驗(yàn)同于 1-1，只是 CuCl2 · 2Η20(0· 5mmol)和NaN03(0. 5mol)取代Cu(N03)2 · 3Η20(0· 5mmol)。實(shí)施例 1-6 : 實(shí)驗(yàn)同于 1-1，只是CuBr2(0. 5mmol)和NaN03(0. 5mol)取代Cu(N03)2 · 3Η20(0· 5mmol)。 實(shí)施例 1-7 :實(shí)驗(yàn)同于 1-1，只是Cu(CH3C00H)2 ·Η20(0· 5mmol)和NaN03(0. 5mol)取代 Cu(N03)2 · 3Η20(0· 5mmol) 〇
[0029] 實(shí)施例2-1，配合物Z2的制備，L-苯丙氨酸（0· 5mmol, 0· 083g)和 Na0H(0. 5mmol，0.02g)混合溶于30ml乙醇和水的混合溶劑（1:1)中；再加 入CuCl2 · 2H20(0. 5mmol，0. 0874g)，然后攪拌至充分溶解；再加入1，10-菲啰啉 (0. 5mmol，0. 099g)，攪拌12小時(shí)；過(guò)濾，將濾液盛入20ml的小試管中，加乙醚到濾液上 方（體積比1-3)，靜置，約一周后得到藍(lán)色晶體。元素分析:計(jì)算值（實(shí)驗(yàn)值）：C 50. 71 (50. 74);H4. 86 (4. 77);N8. 45 (8. 54)。其紅外光譜與X-衍射單晶結(jié)構(gòu)圖分別見(jiàn)附 圖 2A和 2B。Z2 化合物分子式為：[Cu11 (phen) (L-Phe) (C1) ]2 ·6Η20,即 1 個(gè) 1，10-Phen，1 個(gè) 苯丙氨酸，和1個(gè)Cl與1個(gè)Cu配位，構(gòu)成一個(gè)順式配合物；另1個(gè)1，10-Phen，1個(gè)苯丙氨 酸，和1個(gè)C1與1個(gè)Cu配位，構(gòu)成一個(gè)反式配合物（圖2B)。這一對(duì)配合物還含有六個(gè)結(jié) 晶H20 (為了圖片清晰，省略沒(méi)畫(huà)）。
[0030] 配合物Z2的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)同于Z1，只是將樣品Z1換為樣品Z2,結(jié)果表明，Z2對(duì) A-549(肺癌）細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率為88.93 %，對(duì)Bel-7402 (肝癌）細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率為 88. 936%，對(duì)HCT(結(jié)腸腺癌）細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率為88. 35%，對(duì)HL- 60 (白血?。┘?xì)胞生 長(zhǎng)抑制率為88. 89%，對(duì)BGC- 823 (胃癌）細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率為88. 83%，對(duì)KB(鼻咽癌）細(xì) 胞生長(zhǎng)抑制率為88. 89% .結(jié)論：本發(fā)明配合物Z2能用于制備預(yù)防和治療癌癥的藥物。
[0031]實(shí)施例 2-2:實(shí)驗(yàn)同于 2-1，只是K0H(0. 5mmol)取代Na0H(0. 5mmol)。實(shí) 施例 2-3 :實(shí)驗(yàn)同于 2-1，只是Cu(C104)2 · 6Η20(0· 5mmol)和NaCl(0. 25mmol)取代 CuCl2 · 2H20(0. 5mmol)。實(shí)施例 2-4 :實(shí)驗(yàn)同于 2-1，只是Cu(S04)2 · 5H20(0. 5mmol)和 NaCl(0. 25mmol)取代CuCl2 ·2Η20(0· 5mmol)。實(shí)施例 2-5 :實(shí)驗(yàn)同于 2-1，只是Cu(CH3C00H) 2 ·Η20(0· 5mmol)和NaCl(0· 25mmol)取代CuC12· 2Η20(0· 5mmol)。實(shí)施例 2-6 :實(shí)驗(yàn)同于 2-1，只是CuCl2 · 2Η20(0· 5mmol)和NaCl(0· 25mmol)取代CuCl2 · 2Η20(0· 5mmol)。實(shí)施例 2-7 :實(shí)驗(yàn)同于 2-1，只是CuBr2(0. 5mmol)和NaCl(0· 25mmol)取代CuCl2 · 2Η20(0· 5mmol)。
[0032] 實(shí)施例3-1，配合物Z3的制備：L_天冬氨酸（0. 5mmol，0. 067g)和 Na0H(0. 75mmol，0· 03g)混合溶于30ml乙醇和水的混合溶劑（任意比例）中；再 加入CuCl2 · 2H20 (0. 5mmol，0. 0874g)，然后攪拌至充分溶解；再加入1，10-菲啰啉 (0. 5mmol, 0. 099g)，攪拌12小時(shí)；過(guò)濾，將濾液盛入20ml的小試管中，加乙醚到濾液上 方（體積比1-3)，靜置，約一周后得到藍(lán)色晶體。元素分析:計(jì)算值（實(shí)驗(yàn)值）：C 42. 98(43. 03);H4. 40 (3.98);N9. 40(9. 44)。其紅外光譜與X-衍射單晶結(jié)構(gòu)圖分 別見(jiàn)附圖 3A、3B。Z3 化合物分子式為：[Cu11 (phen) (L-Asn) (Cl) ] [Cu11 (Phen) (L-HAsn) (H20) ] ·5Η20,即1個(gè)1，10-Phen，1個(gè)天冬氨酸，和1個(gè)Cl與1個(gè)Cu配位，構(gòu)成一個(gè)配合物； 另1個(gè)1，10-Phen，1個(gè)天冬氨酸，和1個(gè)H20與1個(gè)Cu配位，構(gòu)成一個(gè)配合物（圖3B)。這 一對(duì)配合物還含有五個(gè)結(jié)晶H20(為了圖片清晰，省略沒(méi)畫(huà)）。
[0033] 配合物Z3的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)同于Z1，只是將樣品Z1換為樣品Z3。結(jié)果表明，Z3 對(duì)八-549(肺癌）細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率為80.63%，對(duì)8〇1-7402(肝癌）細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率為 80.63%，對(duì)HCT(結(jié)腸腺癌）細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率為80. 30%，對(duì)HL- 60 (白血?。┘?xì)胞生長(zhǎng) 抑制率為80. 86%，對(duì)BGC- 823 (胃癌）細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率為80. 73%，對(duì)KB(鼻咽癌）細(xì)胞 生長(zhǎng)抑制率為80. 76%。結(jié)論：本發(fā)明配合物Z3能用于制備預(yù)防和治療癌癥的藥物。
[0034]實(shí)施例 3-2 :實(shí)驗(yàn)同于 3-1，只是K0H(0. 5mmol)取代Na0H(0. 5mmol)。實(shí) 施例 3-3 :實(shí)驗(yàn)同于 3-1，只是Cu(C104)2 · 6Η20(0· 5mmol)和NaCl(0. 25mmol)取代 CuCl2 · 2H20(0. 5mmol)。實(shí)施例 3-4 :實(shí)驗(yàn)同于 3-1，只是Cu(S04)2 · 5H20(0. 5mmol)