作為蛋白激酶抑制劑的雜環(huán)化合物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及蛋白激酶（尤其是蛋白激酶Mek)抑制劑，更具體而言，涉及作為蛋白 激酶（尤其是蛋白激酶Mek)抑制劑的苯并雜環(huán)化合物及其前藥、溶劑化物、及包含這些物 質(zhì)的組合物，并且涉及所述苯并雜環(huán)化合物的制備方法，還涉及所述苯并雜環(huán)衍生物作為 蛋白激酶（尤其是蛋白激酶Mek)抑制劑的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 通過(guò)生長(zhǎng)因子和蛋白激酶控制的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化起著重 要的作用。在正常細(xì)胞的生長(zhǎng)中，生長(zhǎng)因子（如roGF或EGF等）通過(guò)受體活化（如ErbB2、 EGFRJDGFR 等）激活 MAP (Mitogen-activating protein)激酶信號(hào)傳導(dǎo)通道。Ras/Raf/ Mek/Erk信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制是細(xì)胞生長(zhǎng)最重要的途徑之一。在增殖性疾病中，由于生長(zhǎng)因子受體 或其下游的蛋白激酶發(fā)生基因突變或過(guò)度表達(dá)，從而導(dǎo)致細(xì)胞的生長(zhǎng)失去控制，最終導(dǎo)致 癌癥。例如在某些癌癥中，由于基因突變，使得該信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制被持續(xù)的活化，從而導(dǎo)致了 一些生長(zhǎng)因子的持續(xù)產(chǎn)生，最后導(dǎo)致了細(xì)胞的生長(zhǎng)失去了控制，從而癌變。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明， 50 %的結(jié)腸癌、90 %以上的胰腺癌是由于Ras基因突變導(dǎo)致的；60 %以上的惡性黑色素瘤 是由于bRaf基因突變所導(dǎo)致的。研究表明，在多種癌癥中均發(fā)現(xiàn)Ras/Raf/Mek/Erk信號(hào)傳 導(dǎo)機(jī)制被連續(xù)的活化或過(guò)度的活化，如胰腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、膀胱癌、腎癌、皮膚癌等等。
[0003] 由于該信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制的過(guò)度活化在癌細(xì)胞的增殖和分化中起了重要作用，所以 抑制該途徑有助于對(duì)這類過(guò)度增殖性疾病的治療。Mek位于Ras和Raf的下游靶，在該 途徑中起著關(guān)鍵的作用，Mek磷酸化的底物是MAP激酶Erk。如果Mek被抑制，則Ras/ Raf/Mek/Erk信號(hào)傳導(dǎo)途徑就會(huì)被關(guān)閉，從而癌細(xì)胞的增殖就會(huì)被抑制。因此，Mek抑制 劑可以抑制癌細(xì)胞的增長(zhǎng)，尤其是對(duì)于Ras或Raf過(guò)度活化導(dǎo)致的癌癥。與此同時(shí)Mek 也涉及炎性疾病和癥狀，包括急性和慢性炎癥。Mek抑制劑已經(jīng)在裸鼠的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)中 顯示了一定的藥效。最近一些Mek抑制劑已經(jīng)進(jìn)入臨床，并且也顯示了一定的藥效。因 此Mek是潛在成藥性的新靶標(biāo)，正因如此，越來(lái)越多的Mek抑制劑正在被開(kāi)發(fā)和報(bào)道出 來(lái)。例如，W098/43960 ;W099/01421 ;W099/01426 ;TO00/41505 ;TO00/42002 ;TO00/41003 ; W000/41994 ；W0 00/42022 ；W000/42029 ；W000/68201 ；W001/68619 ；W002/06213 ； W003/077914；W003/077855 ；W003/077914 ；W005/023251 ；W005/023759 ；W005/051300 ； W005/051301；W005/051302 ；W005/051906 ；W005/000818 ；W005/007616 ；W005/009975 ； W005/046665 ；W006/134469 ；W007/044084 ；W007/014011 ；W007/121269 ；W007/121481 ； W007/071951 ；W007/044515 ；W008/021389 ；W008/076415 ；W008/089459 ；W008/078086 ； W008/120004；W008/124085 ；W008/125820 ；W009/018238 ；W009/074827 ；W009/013426 ； W009/093008 ;TO09/093009 ;TO09/093013 ;W009/153554 等等。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的一個(gè)方面提供式（I)和（II)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶 劑化物
[0008] X和W獨(dú)立地表示N、0、S或CR5 ;
[0009] Y 為 N 或 CR6 ;
[0010] Z選自C或N
[0011] 并且
[0012] R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、疊氮基、-OR 7、-C(0)R7、-C(0) or7, -nr8c(o)or10, -oc(o)r7, -nr8so2r10, -so2nr7r8, -nr8c(o)r\ -c(o)nr7r8, -nr9c(o) nr7r8、_nr9c (ncn) nr7r8、_nr7r8、c「c10 烷基、c2-c10 烯基、c2-c10 炔基、c3-c10 環(huán)烷基、c3-c10 環(huán) 烷基 CfQ。烷基、-s (0) j (CfQ。烷基）、-s (0) j (CRSR9) "、C6-C14 芳基、C6-C14 芳基 CfQ。烷基、 雜芳基、雜芳基Ci-Ci。烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基Ci-Ci。烷基、-(KCRfh-QrCM芳基、-NRS(CR SR9) m-Q-CM 芳基、-〇(〇?￥*)"-雜芳基、-NRYCRVh-雜芳基、-〇(〇?￥*)"-雜環(huán)基、-NRS(CRSR 9)n-雜環(huán)基；
[0013] 其中所述CfQ。烷基、（^-(^。烯基、（^-(^。炔基、Qj-Q。環(huán)烷基、C6_C 14芳基、 雜芳基和雜環(huán)基部分可各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代：氧代、 鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-OR7、-C (0) R7、-C (0) OR7、-NRSC (0) OR10、-0C (0) r7, -nr8so2r10, -so2nr7r8, -nr8c(o) r7, -c(o)nr7r8, -nr9c(o)nr7r8, -nr9c(ncn)nr7r8, -nr7r8, c6-c14芳基、c6-c14芳基Ci-Ci。烷基、雜芳基、雜芳基Ci-Ci。烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基Ci-Ci。烷基；
[0014] R4 選自雜芳基、雜環(huán)基、-C (0) OR7、-C (0) NR7R8、-C (0) NRs0R7、-C (0) Rs0R7、-C (0) (C3-C10環(huán)烷基）、-c (0) (CfQ。烷基）、-c (o) (c6-c14 芳基）、-c (0)(雜芳基）和-c (0)(雜環(huán)基）；
[0015] 這些基團(tuán)可各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代：-NR7R8、-OR 7、 。烷基、。烯基和。炔基，它們中的每一個(gè)都任選地被1或2個(gè)選自-NR7Rs 和-OR7中的基團(tuán)取代；
[0016] R5選自氫、鹵素、烷基、c3-c6環(huán)烷基、c2-c 6烯基、c5-c6環(huán)烯基、c2-c6炔基； 其中，各烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基或炔基基團(tuán)任選地被獨(dú)立選自鹵素、羥基、氨基、烷基氨 基、二烷基氨基、雜環(huán)基、Ci-Q烷基、Ci-Q烷氧基、氰基、氰基甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和 苯基的1-3個(gè)取代基取代，且所述環(huán)烷基基團(tuán)的一個(gè)或兩個(gè)環(huán)碳原子任選地被獨(dú)立的0、S 或N代替；
[0017] R6選自氫、鹵素、CfQ。烷基、CfQ。烷氧基、。烯基Χ2-(^。炔基XrQ。環(huán)烷基、 。環(huán)烷氧基、。環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基 烷基，其中，各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、和雜環(huán)基未被取代或被獨(dú)立選自鹵 素、羥基、Ci-Q烷基、Ci-Q烷氧基、氰基、三氟甲基或二氟甲基的1-3個(gè)取代基；
[0018] R7、RS和R9各自獨(dú)立地選自氫、CfQ。烷基。烯基。炔基。環(huán)烷基、 。環(huán)烷基Ci-Ci。烷基、c6-c14芳基、c6-c14芳基Ci-Ci。烷基、雜芳基、雜芳基Ci-Ci。烷基、雜 環(huán)基、和雜環(huán)基Ci-Q。烷基；
[0019] 其中所述CfQ。烷基、（VQ。烯基、CfQ。炔基、（VQ。環(huán)烷基、c6-c 14芳基、雜芳 基和雜環(huán)基部分可各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代：羥基、氧代、鹵 素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-NR' S02R""、-S02NR' R"、-C(0)R'、-C(0)0R'、-0C(0) R，、-NR' C(0)R，'，'、-NR，C(0)R，'、-C(0)NR，R，'、-SR，、-S(0)R，'，'、-S02R，'，'、-NR' R，'、-NR' C(0) NR,,R,,> ,-NR,C(NCN)NR,,R,,, ,C6-C14 ^m^^Xe~C14 Q-Qo Q-Qo 烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基Ci-Q。烷基；
[0020] 或者
[0021] R7和R8與它們所連接的原子一起形成3-10元雜芳基或雜環(huán)；
[0022] 這些基團(tuán)可各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代：鹵素、氰 基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-NR' S02R""、-S02NR' R"、-C(0)R'、-C(0)0R'、-0C(0) R，、-NR' C(0)R""、-NR，C(0)R"、-C(0)NR' R"、-SR，、-S(0)R""、-S02R""、-NR' R"、-NR' C(0) NR,,R,,> ,-NR,C(NCN)NR,,R,,, ,C6-C14 ^m^^Xe~C14 Q-Qo Q-Qo 烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基Ci-Q。烷基；
[0023] 或者
[0024] R8和R9與它們所連接的原子一起形成3-10元雜芳基或雜環(huán)；
[0025] 這些基團(tuán)可各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代：鹵素、氰 基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-NR' S02R""、-S02NR' R"、-C(0)R'、-C(0)0R'、-0C(0) R，、-NR' C(0)R""、-NR，C(0)R"、-C(0)NR，R，'、-SR，、-S(0)R""、-S02R""、-NR' R"、-NR' C(0) NR,,R,,> ,-NR,C(NCN)NR,,R,,, ,C6-C14 ^m^^Xe~C14 Q-Qo Q-Qo 烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基Ci-Q。烷基；
[0026] r10選自氫、c「c10烷基、c3-c10環(huán)烷基、c 6-c14芳基、c6-c14芳基c「c10烷基、雜芳基、 雜芳基Ci-Q。烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基Ci-Q。烷基；
[0027] 其中所述。烷基、（：「(；。環(huán)烷基、C6_C14芳基、雜芳基和雜環(huán)基部分可各自 獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代：氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮 基、-NR' S02R""、-S02NR' R"、-C(0)R'、_C(0)0R'、-0C(0)R'、-NR' C(0)R""、-NR' C(0)R"、-C(0) NR' R"、-SR，、-S(0)R""、-S02R""、-NR' R"、-NR' C(0)NR"R，"、-NR' C(NCN)NR"R，"、-0R，、C6-C14芳基、雜芳基、C6-C14芳基Q-Q。烷基、雜芳基Q-Q。烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基Q-Q。烷基；
[0028] R'、R"和R"'獨(dú)立地選自氫、CfQ。烷基、C2_C6烯基、C6_C 14芳基和C6_C14芳基CfQ。 烷基；
[0029] R""選自CfQ。烷基、C2_C6烯基、C6_C14芳基和C 6_C14芳基CfQ。烷基；
[0030] 或者
[0031] R'、R"、R"'或R""中的任意兩個(gè)可與它們所連接的原子一起形成3-10元雜芳基 或雜環(huán)；
[0032] 這些基團(tuán)可各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代：鹵素、氰基、硝 基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、C6_C14芳基、雜芳基、C6_C 14芳基。烷基、 雜芳基。烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基。烷基；
[0033] m 為 0、1、2、3、4 或 5 ;并且
[0034] J 為 0、1 或 2。
[0035] 依據(jù)取代基的不同，式（I)和（II)化合物可以旋光異構(gòu)體或不同組成的異構(gòu)體混 合物形式存在，所述混合物如果合適可通過(guò)常規(guī)方式分離。本發(fā)明提供了純異構(gòu)體和異構(gòu) 體混合物，及其制備方法和用途，以及包括它們的組合物。為簡(jiǎn)便起見(jiàn)，下文中將其稱為式 (I)和（II)化合物，其既指純的旋光異構(gòu)體，如果合適也指不同比例的異構(gòu)體混合物。
[0036] 當(dāng)Y和Z為碳時(shí)，式⑴和（II)化合物具有以下通式：
[0038] 當(dāng)W為CR5, Y為CR6時(shí)本發(fā)明提供了下式的一些優(yōu)選化合物，
[0040] 其中 X 為 0 或 S ;并且1^、1?2、1?3、1?4、1?5、1? 6、如以上定義；
[0041] 另一方面，本發(fā)明提供了式I和II的一些優(yōu)選的化合物，其中Y為CR6,且R 6為H、 鹵素、炕基、C3_C6環(huán)烷基、C2_C6烯基、C 5_C6環(huán)烯基或C2_C6炔基；其中，各烷基、環(huán)烷 基、烯基、環(huán)烯基或快基基團(tuán)任選地被獨(dú)立選自鹵素、進(jìn)基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜 環(huán)基、CfC4烷基、CfC4烷氧基、氨基、氨基甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基的1-3個(gè)取代 基取代，且所述C3-C6環(huán)炕基基團(tuán)的一個(gè)或兩個(gè)環(huán)碳原子任選地被獨(dú)立的0、N或S代替；或 其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥。