西格列汀的制備
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成領域，具體涉及西格列汀的制備方法。
【背景技術】
[0002] 西格列汀化學名稱為7- [ (3R) -3-氨基-1-氧代-4- (2, 4, 5-三氟苯基）丁 基]-5, 6, 7, 8-四氫-3-三氟甲基-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪（式I)，具有如下的結構 式。是一種口服的DPP-IV抑制劑，用于治療II型糖尿病。
[0004] 西格列汀有多種合成方法，中國專利CN200480007313. 4中公開的合成西格列汀 的方法，需要多個步驟，且需進行多次反應后處理。
[0005] 另外，西格列汀分子式中存在一個R構型的手性碳原子，藥物的手性純度直接影 響藥物的吸收和療效，因此對于手性藥物，提供一種制備純的單一構型的方法具有重要的 作用。
[0006] 合成R構型西格列汀主要有兩種方法，一是通過合成消旋的西格列汀后，經過手 性拆分得到R構型西格列汀，如CN200910148240.5中公開了用樟腦磺酸或者酒石酸拆分消 旋體來獲得R構型西格列汀。拆分的方法不僅過程復雜，需要用到大量有機溶劑，而且S構 型西格列汀無法重新利用，導致原料浪費，成本高，不利于工業(yè)化生產。
[0007] 另一種方法是通過烯胺中間體經不對稱氫化還原得到。其合成的關鍵在于烯 胺中間體（2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基）-5, 6-二氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡 嗪-7 (8H)-基]-1-(2, 4, 5-三氟苯基）丁-2-烯-2-胺（式II)的不對稱氫化還原，其中 烯胺中間體結構如下。
[0009] 此種方法烯胺中間體式II經不對稱還原后，可以直接得到R構型西格列汀。如中 國專利CN200480007313. 4和CN200580010669. 8中公開了由烯胺中間體式II不對稱合成 西格列汀的方法，所用的金屬前體為銠或者銥絡合物，如[Rh(COD)Cl]2，配體為手性二茂鐵 基雙膦配體。但所用的金屬銠或者銥、二茂鐵基雙膦配體的價格都十分昂貴，且氫化反應時 間較長，不適合放大生產。

【發(fā)明內容】

[0010] -方面，本發(fā)明提供了一種西格列汀的制備方法，包括：在手性金屬絡合物以及銨 鹽的存在下，式II化合物在合適的醇溶劑中進行氫化反應。
[0012] 其中手性金屬絡合物選自釕絡合物Ru (R-BINAP) (02CCH3)2。
[0013] 所述的銨鹽選自氯化銨、水楊酸銨、乙酸銨，優(yōu)選水楊酸銨。
[0014] 合適的醇溶劑選自甲醇、乙醇、三氟乙醇，優(yōu)選甲醇。
[0015] 在一些實施方案中，式II化合物與醇溶劑的質量體積比（克/毫升）為1:5-40 ; 在一些實施方案中，按照摩爾比計算，式II化合物：銨鹽=1:1-7。
[0016] 在一些實施方案中，氫化反應的壓力為2_4MPa。在一些實施方案中，反應溫度為 60-90°C ;在一些優(yōu)選的實施方案中，反應溫度為75-85°C。
[0017] 在一些實施方案中，氫化反應的時間為4-13小時；在一些優(yōu)選的實施方案中，氫 化反應的時間為4-8小時。
[0018] 另一方面，本發(fā)明提供烯胺中間體式II化合物的制備方法，包括：
[0019] (a) 2, 4, 5-三氟苯乙酸在溶劑中，在DMAP、麥氏酸、新戊酰氯以及二異丙基乙基胺 (DIEA)的存在下反應，制備得到式IV化合物，反應液未經分離投入下一步反應；
[0020] (b)步驟（a)的反應液與3-(三氟甲基）-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a] 吡嗪鹽酸鹽，在有機酸存在下反應，制備得到式III化合物，反應液未經分離投入下一步反 應；
[0021] (C)步驟（b)的反應液與氨源試劑反應，得到式II化合物。
[0023] 其中，步驟（a)的溶劑選自甲醇、乙醇、乙腈或DMAC;優(yōu)選乙腈。
[0024] 步驟（b)有機酸選自甲酸、乙酸、三氟乙酸；優(yōu)選三氟乙酸。
[0025] 步驟（c)的氨源試劑選自選氨水和醋酸銨。
[0026] 再一方面，本發(fā)明提供一種西格列汀的制備方法，包括以下步驟：
[0027] (a) 2, 4, 5-三氟苯乙酸在溶劑中，在DMAP、麥氏酸、新戊酰氯以及二異丙基乙基胺 (DIEA)的存在下反應，制備得到式IV化合物，反應液未經分離投入下一步反應；
[0028] (b)步驟（a)的反應液與3-(三氟甲基）-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a] 吡嗪鹽酸鹽，在有機酸存在下反應，制備得到式III化合物，反應液未經分離投入下一步反 應；
[0029] (c)步驟（b)的反應液與氨源試劑反應，得到式II化合物；
[0030] (d)在手性金屬絡合物以及銨鹽的存在下，式II化合物在合適的醇溶劑中進行氫 化反應，得到西格列汀。
[0032] 其中，步驟（a)的溶劑選自甲醇、乙醇、乙腈或DMAC;優(yōu)選乙腈。
[0033] 步驟（b)的有機酸選自甲酸、乙酸、三氟乙酸；優(yōu)選三氟乙酸。
[0034] 步驟（c)的氨源試劑選自選氨水和醋酸銨。
[0035] 步驟（d)中，手性金屬絡合物選自釕絡合物Ru (R-BINAP) (02CCH3) 2 ;銨鹽選自氯化 銨、水楊酸銨、乙酸銨，優(yōu)選水楊酸銨；合適的醇溶劑選自甲醇、乙醇、三氟乙醇，優(yōu)選甲醇； 在一些實施方案中，式II化合物與醇溶劑的質量體積比（克/毫升）為1:5-40 ;在一些實 施方案中，按照摩爾比計算，式Π 化合物：銨鹽=1:1-7 ;在一些實施方案中，氫化反應的壓 力為2-4MPa ;在一些實施方案中，反應溫度為60-90°C ;在一些優(yōu)選的實施方案中，反應溫 度為75-85°C ;在一些實施方案中，氫化反應的時間為4-13小時；在一些優(yōu)選的實施方案 中，氫化反應的時間為4-8小時。
[0036] 本發(fā)明的制備方法中使用廉價的金屬釕絡合物和廉價的R-BINAP作為配體，催化 烯胺中間體式II化合物的不對稱氫化還原，可以高選擇性地得到R構型西格列汀，反應時 間短，而且還原收率及產物的ee值均較高，適合工業(yè)化放大生產。
[0037] 此外，在制備式II化合物的過程中，所有中間體無需分離直接投入下步反應，且 發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)通過步驟（b)中酸性條件的選擇和步驟（c)中氨源的選擇，使反應產物式 II化合物更容易析晶，得到高純度的式II化合物，從而后處理更為簡單，具有合成步驟短， 反應產率高的優(yōu)點。
【具體實施方式】
[0038] 下面結合實施例對本發(fā)明作進一步描述，但本發(fā)明并不局限于下述實施例。本發(fā) 明中使用的反應原料、溶劑等如無特殊說明都是市售產品未經處理直接使用，手性金屬絡 合物Ru(R-BINAP) (02CCH3)2參考文獻EP272787中的方法制備。本文中使用的縮寫字母具 有本領域中常規(guī)的定義，例如：
[0039] BINAP :2, 2' -雙（二苯基磷基）_1，Γ -聯(lián)萘
[0040] COD :1，5_ 環(huán)辛二烯
[0041] DMAP :N, N-二甲胺基吡啶
[0042] DIEA :N, N-二異丙基乙基胺
[0043] DMAC :N, N-二甲基乙酰胺
[0044] (S，S) -J0SIPH0S 具有如下結構
[0045] 實施例1式IV化合物的合成
[0047] 向100L反應釜中分別加入2, 4, 5-三氟苯基乙酸（5. 5kg，28. 93mol)、麥氏 酸（4.62kg，31.8mol)、DMAP(0.283kg，2.3mol)和乙腈（16.5L)。向上述懸濁液中滴加 DIEA(11L，62. 2mol)，然后緩慢滴加 t-BuC0Cl (3. 92L，31. 8mol)，滴加完畢溫度保持45~ 50°C反應2~3小時。反應結束無需處理繼續(xù)下一步合成。
[0048] 實施例2式III化合物的合成
[0050] 向上一步的反應體系（實施例1)中加入3-(三氟甲基）-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4] 三唑并[4, 3-a]吡嗪鹽酸鹽（6. 62kg，29. 04mol)，然后緩慢滴加 CF3C00H(0. 66L，8. 69mol)， 滴加完畢將反應溫度設為50~55 °C條件下反應6小時左右，反應結束后無需處理繼續(xù)下一 步合成。
[0051] 實施例3
[0052] (2Z)-4_ 氧代-4-[3_(三氟甲基）_5, 6_ 二氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3_a]吡 嗪-7 (8H)-基]-1-(2, 4