一種沙格列汀藥物制劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及二膚基膚酶-4 (DPP-4)抑制劑的藥物制劑，具體的涉及沙格列汀藥物 制劑。
【背景技術】
[0002] 沙格列汀是由百時美施貴寶公司和阿斯利康公司聯(lián)合研發(fā)的降糖藥，沙格列汀為 一種高效二膚基膚酶-4 (DPP-4)抑制劑，通過選擇性抑制DPP-4,可W升高內源性膜高血 糖素樣膚-I(GLP-I)和葡萄糖依賴性促膜島素釋放多膚（GI巧水平，從而調節(jié)血糖。沙格 列汀可W有效降低糖化血紅蛋白和餐后血糖，且不影響體重，沒有明顯的低血糖風險，可W 作為單藥治療或與二甲雙脈、礙脈和喔哇焼二麗類藥物的聯(lián)合治療。沙格列汀的化學名 為（1S，3S，5S) -2-[ (2巧-2-氨基-2- (3-居基-1-金剛烷基）撰基己基]-2-氮雜雙環(huán) [3. 1.0]己焼-3-臘；結構式為：
[0003] 已有文獻報道，沙格列汀為不穩(wěn)定化合物，易發(fā)生分子內環(huán)化反應，降解為環(huán)脈， 環(huán)脈無治療活性，為沙格列汀的主要雜質。沙格列汀的環(huán)化反應在固態(tài)和液體狀態(tài)都會發(fā) 生，對外界條件敏感，光、濕、熱W及生產(chǎn)工藝都會加快沙格列汀的降解速度。同時，沙格列 汀與大部分常用賦形劑混合也會加速降解速度。
[0004] 環(huán)脈。
[0005] CN1988891公開了一種包衣片制劑和方法，該方法是通過將沙格列汀包衣上藥的 方法W克服沙格列汀不穩(wěn)定、容易降解的問題。該制劑提供一種不含藥的片芯，第一內密封 包衣層，第二含沙格列汀包衣層，W及第H層外保護包衣層。利用包衣上藥的方法降低生產(chǎn) 工藝對沙格列汀降解的影響，但是該方法在實際生產(chǎn)中會存在很多困難，操作復雜，對設備 要求和操作過程要求高，特別是在包第二含藥包衣層時，對包衣均勻性W及包衣量上不好 掌控，質量不可控，不適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
[0006] W02013106526A1中公開了沙格列汀片劑，將沙格列汀鹽酸鹽與甘露醇、酒石酸、交 聯(lián)駿甲基纖維素鋼、硬脂酸鎮(zhèn)混合直接壓片而得。但對該處方工藝制備的產(chǎn)品仍舊不能很 好的控制有關物質，其含量均勻度也不令人滿意。

【發(fā)明內容】

[0007] 本發(fā)明開發(fā)出一種新的沙格列汀藥物制劑，該制劑可W有效克服沙格列汀不穩(wěn)定 的問題，減少沙格列汀的降解，保證了藥效。該制劑由沙格列汀或其鹽，酸性顆粒和潤滑劑 組成，其中酸性顆粒由填充劑和酸制成。由于沙格列汀在酸性環(huán)境中相對穩(wěn)定，不會發(fā)生分 子內的環(huán)化反應，本發(fā)明通過將酸與填充劑混合并制成酸性顆粒，再將沙格列汀與酸性顆 ?；旌暇鶆颍ＷC沙格列汀處在穩(wěn)定、均一的酸性環(huán)境，減少沙格列汀在生產(chǎn)W及儲存過程 中的降解，避免沙格列汀與酸混合不均導致雜質含量的顯著增加。同時，由于沙格列汀的不 穩(wěn)定性，本發(fā)明在處方設計過程中，通過對輔料大批量篩選，最大程度減少輔料種類，設計 輔料種類少、用量大的處方，確保沙格列汀藥物制劑的產(chǎn)品質量。沙格列汀現(xiàn)有規(guī)格為5mg 和2. 5mg，由于活性成分用量較小，難W將其均勻分散在大量的輔料中，無法準確控制含量 均勻度，本發(fā)明開發(fā)的沙格列汀藥物制劑解決了小規(guī)格藥物制劑難W控制含量均勻度的難 題。本發(fā)明還提供一種制備沙格列汀藥物制劑的方法，該方法簡單、易操作，常規(guī)設備即可 滿足生產(chǎn)要求，質量可控，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
[0008] 本發(fā)明提供一種沙格列汀藥物制劑，該制劑由沙格列汀或其鹽，酸性顆粒，潤滑劑 組成，其中酸性顆粒由填充劑和酸制成。對填充劑和酸的種類進行大量篩選，使其適合該 制劑主藥成分沙格列汀W及制備方法，最終選擇填充劑為微晶纖維素、預膠化淀粉、磯酸氨 巧、山梨醇、淀粉、藏糖、硫酸巧、碳酸巧中的一種或幾種，經(jīng)過試驗發(fā)現(xiàn)，填充劑為磯酸氨巧 和微晶纖維素的混合物時效果最佳；酸為鹽酸、巧樣酸、玻巧酸、富馬酸、抗壞血酸中的一種 或幾種；酸優(yōu)選為鹽酸。
[0009] 對上述藥物制劑的酸性顆粒進行研究，發(fā)現(xiàn)當酸性顆粒的抑為2. 5-6時，可W為 沙格列汀提供較好的酸性環(huán)境，減少降解產(chǎn)物環(huán)脈的產(chǎn)生。
[0010] 沙格列汀市售品規(guī)格為5mg和2. 5mg，因此，該藥要特別考察含量均勻度。為了保 證主藥與酸性顆粒的混合均勻，控制酸性顆粒的粒徑在0. 4-0. 7mm，在此粒徑范圍內，能夠 保證良好的含量均勻度。
[0011] 潤滑劑能夠保證沙格列汀與酸性顆粒混合的均勻性，并且保證在壓片生產(chǎn)過程中 的順暢性，其中，潤滑劑為硬脂酸鎮(zhèn)、硬脂酸、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種。
[0012] 對主藥與輔料用量進行考察，確定藥物制劑各組分用量比為： 沙格列汀 2. 5-5份 填充劑 150-200份 潤滑劑 0-5份。
[0013] 為了更好的解決沙格列汀不穩(wěn)定的問題，當規(guī)格為2. 5mg時，優(yōu)選藥物制劑各組 分用量比為： 沙格列汀 2. 5份 磯酸氨巧 45-50份 微晶纖維素 140-146份 硬脂酸鎮(zhèn) 1-2份 微粉硅膠 1-2份。
[0014] 當規(guī)格為5mg時，優(yōu)選藥物制劑各組分用量比為： 沙格列汀 5份 磯酸氨巧 45-50份 微晶纖維素 140-146份 硬脂酸鎮(zhèn) 1-2份 微粉硅膠 1-2份。
[0015] 上述兩種規(guī)格優(yōu)選藥物制劑各組分用量比中，僅活性成分加入量不同。
[0016] 本發(fā)明還提供一種沙格列汀藥物制劑的制備方法，先將酸與填充劑制成酸性顆 粒，再與潤滑劑、沙格列汀混合，進行壓片包衣或裝入膠囊的方法，為了能夠使酸均勻分散 在制劑中，保證均一、穩(wěn)定的酸性環(huán)境，需將酸W溶液形式先與填充劑混合均勻制粒，對于 固體狀態(tài)的酸，可先溶于水，再與填充劑混合制粒，液態(tài)的酸可直接或稀釋后與填充劑混合 制粒，制成的酸性大顆粒與活性成分沙格列汀或其鹽混合，使沙格列汀能夠更好的分布于 酸性環(huán)境中，避免酸與沙格列汀和輔料直接混合后不均勻，導致酸性環(huán)境不均一。所述方法 包括如下步驟： (1) 用酸將填充劑制成酸性顆粒； (2) 將沙格列汀或其鹽與酸性顆粒、潤滑劑混合； (3) 壓片包衣或裝入膠囊。
【具體實施方式】
[0017] 實施例1
制備方法： (1) 將微晶纖維素和磯酸氨巧混合，加入鹽酸溶液制粒，干燥，整粒，測得粒徑為 0. 60mm ;顆粒抑為4. 2 ; (2) 將上述顆粒與硬脂酸鎮(zhèn)、微粉硅膠、沙格列汀混合均勻；