核苷氨基磷酸酯衍生物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，更具體地說，設(shè)及一種新型的核巧氨基憐酸醋衍 生物、藥學(xué)可接受的酸式鹽、溶劑化物或水合物，W及它們在制備用于哺乳動(dòng)物感染性疾 病、預(yù)防或治療丙型肝炎、肝硬化、肝癌的藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 丙型肝炎病毒（HCV)感染是嚴(yán)重的健康問題，其在大量的受感染個(gè)體中導(dǎo)致慢性 肝臟疾病，進(jìn)而發(fā)展成為肝硬化和肝癌。根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全世界有超過2億的受感 染個(gè)體，每年至少有3至4百萬人被感染。一旦被感染后，大約20%的人能清除該病毒，但 是剩余的人可能在他們的余生中攜帶HCV。10 %至20 %的慢性感染個(gè)體最終發(fā)展成肝臟破 壞性的硬化或癌癥。當(dāng)前用于HCV感染的治療藥物有重組干擾素、單獨(dú)或與核巧類似物利 己韋林相結(jié)合的療法，W及吉拉德上市的so化sbuvir。而so化sbuvir在體內(nèi)有近90%代 謝為沒有活性的代謝產(chǎn)物。因此，生物利用度高，肝臟選擇性好，藥效高的HCV感染治療藥 物仍是臨床的迫切需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種新型的具有抗哺乳動(dòng)物病毒性感染活性的核巧氨基憐 酸醋衍生物。
[0004] 本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供包含上述核巧氨基憐酸醋衍生物的藥物組合物。
[0005] 本發(fā)明的第Ξ個(gè)目的是提供上述核巧氨基憐酸醋衍生物或藥物組合物在預(yù)防或 治療哺乳動(dòng)物感染性疾病方面，特別是預(yù)防或治療丙型肝炎、肝硬化、肝癌相關(guān)疾病方面的 用途。
[0006] 具體地說，本發(fā)明提供了一種核巧氨基憐酸醋衍生物，如通式I的化合物，或其藥 學(xué)上可接受的酸式鹽、溶劑化物或水合物：
[0007]
[0008]其中：
[000引Ri為Cl~4烷基；
[0010]R2為任意取代的苯基或糞基，其取代基選自Cl4烷基、Cl4烷氧基；
[0011] R3為氨基酸酷基或多膚酷基。
[0012] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明式I化合物中的Ri為甲基、乙基或異丙 基；進(jìn)一步優(yōu)選異丙基。
[0013] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明式I化合物中的Rz為苯基或糞基；進(jìn)一 步優(yōu)選苯基。
[0014] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明式I化合物中的R3為天然氨基酸酷基、 非天然氨基酸酷基或二膚酷基。
[0015] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明式I化合物中的R3為天然氨基酸酷基。
[0016] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明式I化合物中的R3為甘氨酷基、丙氨酷 基、鄉(xiāng)氨酷基、亮氨酷基、異亮氨酷基、苯丙氨酷基、色氨酷基、酪胺酷基、天冬氨酷基、天冬 酷胺酷基、谷氨酷基、谷氨酷胺酷基、賴氨酷基、甲硫氨酷基、絲氨酷基、蘇氨酷基、半脫氨酷 基、脯氨酷基、組胺酷基或精氨酷基。
[0017] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明式I化合物中的Ri為甲基、乙基或異丙 基；R2為苯基或糞基；R3為甘氨酷基、丙氨酷基、鄉(xiāng)氨酷基、亮氨酷基、異亮氨酷基、苯丙氨酷 基、色氨酷基、酪胺酷基、天冬氨酷基、天冬酷胺酷基、谷氨酷基、谷氨酷胺酷基、賴氨酷基、 甲硫氨酷基、絲氨酷基、蘇氨酷基、半脫氨酷基、脯氨酷基、組胺酷基、精氨酷基。
[0018] 在本發(fā)明的一種更優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明式I化合物中的Ri為異丙基；R2為苯 基；R3為甘氨酷基、丙氨酷基、鄉(xiāng)氨酷基、亮氨酷基、異亮氨酷基、苯丙氨酷基、色氨酷基、酪 胺酷基、天冬氨酷基、天冬酷胺酷基、谷氨酷基、谷氨酷胺酷基、賴氨酷基、甲硫氨酷基、絲氨 酷基、蘇氨酷基、半脫氨酷基、脯氨酷基、組胺酷基、精氨酷基。
[0019] 在本發(fā)明的特別優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的化合物選自如下化合物中的一 種，或其藥學(xué)上可接受的酸式鹽、溶劑化物或水合物：
[0020]
[0021]
[0022]
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的所述衍生物包括式I化合物的對映異構(gòu)體和外 消旋體。
[0023] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的衍生物包括式I化合物或其藥學(xué)上可接受 的酸式鹽，包括但不限于化合物與下列酸形成的鹽：鹽酸、氨漠酸、硫酸、硝酸、巧樣酸、酒石 酸、憐酸、乳酸、乙酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、杏仁酸、甲橫酸、苯橫酸、對甲苯橫酸、草酸或 班巧酸。
[0024]本發(fā)明中的"Cl烷基"是指含有1、2、3或4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和控基，包 括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基等。
[00巧]本發(fā)明中的"任意取代"是指具有取代基或不具有取代基。
[0026] 本發(fā)明中的烷氧基"是指含有1、2、3或4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基取 代的氧基，即烷基-0-"。
[0027] 本發(fā)明中的"氨基酸酷基"是指氨基酸（N肥-R-C( = 0) -0H)中的簇基缺少-0H 所形成的基團(tuán)（N肥-R-C( = 0)-)。運(yùn)里所指的氨基酸包括20種天然氨基酸，也包括各種 非天然氨基酸，例如：丙氨酸（Ala)、鄉(xiāng)氨酸（Val)、亮氨酸化eu)、異亮氨酸（lie)、脯氨酸 (Pro)、苯丙氨酸（Phe)、色氨酸燈巧）、蛋氨酸（Met)、甘氨酸（Gly)、絲氨酸（Ser)、蘇氨酸 燈虹）、半脫氨酸（切S)、酪氨酸（Tyr)、天冬酷胺（Asn)、谷氨酷胺（Gin)、天冬氨酸（Asp)、谷 氨酸（Glu)、賴氨酸化ys)、精氨酸（Arg)、組氨酸化is)等。
[002引本發(fā)明中的"多膚酷基"是指多膚中的簇基（-C( = 0)-0H)缺少-0H所形成的基 團(tuán)，運(yùn)里的多膚包括由2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)W上氨基酸通過膚鍵所形成的小分子化合物，優(yōu)選為 二膚，包括但不限于甘谷二膚、甘酪二膚、丙谷二膚、丙組二膚等。
[0029]第二方面，本發(fā)明提供了上述核巧氨基憐酸醋衍生物式I化合物或其藥學(xué)上可接 受酸式鹽、溶劑化物或水合物的制備方法，包括下列步驟：
[0030] 式II化合物與式ΙΠ化合物在縮合劑條件下或式II化合物與式IV化合物反應(yīng)， 再脫除氨基保護(hù)基得到式I化合物
[0031]
[0032] 其中，式II化合物、式III化合物和式IV化合物中的Ri、R2、R3如式I化合物中所 定義，縮合劑可W為幾基二咪挫（CDI)、N，N'-二異丙基碳二亞胺值IC)、N，N'-二環(huán)己基 碳二亞胺值CC)、N-(3-二甲氨基丙基）-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽巧DC·肥1)、0-(7-氮 苯并Ξ氮挫）-N，N，N'，N'-四甲基脈六氣憐酸醋（HATU)、苯并Ξ氮挫-N，N，N'，N'-四 甲基脈六氣憐酸醋（皿TU)，Cbz基團(tuán)為保護(hù)氨基的節(jié)氧幾基保護(hù)基。
[0033] 作為一種優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明提供了上述核巧氨基憐酸醋衍生物式I化合物 或其藥學(xué)上可接受的酸式鹽、溶劑化物或水合物的制備方法，所述方法包括將式II化合物 或其鹽溶于有機(jī)溶劑中，冷卻下分批加入堿，然后與式IV化合物反應(yīng)，再用催化氨化脫除 Cbz保護(hù)基，得到式I化合物；或者將式ΙΠ化合物與縮合劑反應(yīng)，加入堿，再與式II化合物 或其鹽的有機(jī)溶劑反應(yīng)，再用催化氨化脫除Cbz保護(hù)基，得到式I化合物，如果有必要可W 通過常規(guī)方法例如重結(jié)晶、柱層析等進(jìn)一步純化。運(yùn)里，所述的堿可W是無機(jī)堿或有機(jī)堿， 可選自碳酸鋼、碳酸鐘、碳酸氨鋼、碳酸氨鐘、Ξ乙胺、或N，N-二異丙基乙胺等。式I化合物 與酸的有機(jī)溶劑溶液或水溶液按照比例成鹽得到式I化合物的酸式鹽。
[0034]特別的，對于本發(fā)明中例如MJ10707、MJ10708、MJ10710、MJ10711、MJ10713、 MJ10714、MJ10715、MJ10716、MJ10717、MJ10718、MJ10719、MJ10720 等Rs基團(tuán)中具有額外易 反應(yīng)官能團(tuán)的化合物，加入相應(yīng)的側(cè)鏈保護(hù)，在縮合反應(yīng)后加入脫保護(hù)步驟。
[0035] 第Ξ方面，本發(fā)明還提供了包含治療有效量的前述核巧氨基憐酸醋衍生物式I化 合物、或其藥學(xué)上接受的酸式鹽、溶劑化物或者水合物的藥物組合物，該藥物組合物可W還 包含可藥用載體或稀釋劑，該藥物組合物還可W包括其他活性成分，W形成聯(lián)合用藥的組 合物或是具有協(xié)同增效的組合物。該藥物組合物可通過靜脈注射給藥、通過注射入組織給 藥、腹膜內(nèi)給藥、口服給藥或鼻腔內(nèi)給藥。該藥物組合物可具有選自溶液、分散體、懸浮液、 粉末、膠囊、片劑、丸劑、延時(shí)釋放膠囊、延時(shí)釋放片劑和延時(shí)釋放丸劑的形式。該藥物組合 物的給藥劑量為5-5000mg/日。
[0036]第四方面，本發(fā)明提供了上述核巧氨基憐酸醋衍生物如式I化合物、或其藥學(xué)上 接受的酸式鹽、溶劑化物或者水合物用于制備預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物感染性疾病藥物，特別 是用于制備預(yù)防或治療丙型肝炎、肝硬化、肝癌的藥物中。
[0037]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的新型的核巧氨基憐酸醋衍生物具有顯著的抗HCV活 性，其抗HCV活性的關(guān)鍵指標(biāo)肝臟活性代謝物的濃度甚至明顯高于so化sbuvir。
【附圖說明】
[0038] 圖1SD大鼠灌胃給予80mg/kg的本發(fā)明化合物及so化sbuvir后肝臟活性代謝物 GS-461203 的濃度（ng/g)。
【具體實(shí)施方式】
[0039] W下通過實(shí)施例來示例性說明本發(fā)明的實(shí)施方案，對于本領(lǐng)