雙肝臟靶向氨基磷酸酯和氨基膦酸酯前藥的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】雙肝臟靶向氨基磷酸酯和氨基麟酸酯前藥
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的奪叉引用
[0002] 本申請(qǐng)根據(jù)35U.S.C. § 119(e)的規(guī)定要求2012年6月16日提交的美國(guó)臨時(shí)申 請(qǐng)第61/689, 936號(hào)的優(yōu)先權(quán)，所述申請(qǐng)以其全文引用的方式并入本文中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及雙肝臟靶向氨基磷酸酯或氨基膦酸酯前藥，和其治療性用途與制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0004] 已經(jīng)研發(fā)出核苷類(lèi)似物作為抗病毒劑和抗癌劑。核苷酸激酶使核苷磷酸化為其相 應(yīng)的5' -單磷酸鹽，所述5' -單磷酸鹽通過(guò)細(xì)胞核苷酸激酶進(jìn)ー步轉(zhuǎn)化成其二磷酸鹽和三 磷酸鹽。
[0005] 一些核苷的活性較弱，因?yàn)樗鼈儾荒鼙患っ赣行У亓姿峄蚋静皇羌っ傅牡?物，如通過(guò)以下觀察結(jié)果所證明：ー些非活性核苷當(dāng)以化學(xué)方式轉(zhuǎn)化為三磷酸鹽時(shí)變得 具有體外抗某些病毒的有力活性。核苷磷酸鹽（核苷酸）本身不能被用作藥物，通常是 因?yàn)樗鼈冊(cè)谶M(jìn)入細(xì)胞之前就被膜核苷酸和/或其它水解酶脫去磷酸或者極性太大以致于 不能進(jìn)入細(xì)胞。為了改良核苷的生物活性，已經(jīng)深入研究了其磷酸酯前藥，因?yàn)樗鼈兛梢?潛在地繞過(guò)磷酸化的限速第一歩。近來(lái)，氨基磷酸酯前藥方法據(jù)報(bào)告是ー種繞過(guò)磷酸化 的限速第一步將生物學(xué)上非活性核苷轉(zhuǎn)化為其活性核苷單磷酸鹽的有效方法（參看例如 醫(yī)藥化學(xué)雜志（J.Med.Chem.)2007, 50,5463;WO2008/121634;WO2008/082601;以及WO 2008/082602)。近年來(lái)，有多項(xiàng)專(zhuān)利申請(qǐng)報(bào)告了利用氨基磷酸酯作為用于向例如肝臟等組 織傳遞核苷單磷酸鹽的前藥（參看US6, 455,513;WO2009/052050;WO2008/121634;WO 2008/0833101；WO2008/062206；WO2007/002931；WO2008/085508；WO2007/095269；WO 2006/012078;以及WO2006/100439)。核苷單磷酸鹽可以被進(jìn)ー步磷酸化為二磷酸鹽并且 然后是相應(yīng)的生物活性三磷酸鹽。
[0006] 然而，以上所提到的基于麥奎根（McGuigan)的技術(shù)（美國(guó)專(zhuān)利第6, 455,513 號(hào)）的氨基磷酸酯方法由于由從前藥釋放的苯酚引起的潛在神經(jīng)毒性和肝臟與腎臟 損害而具有各種限制（癌發(fā)生（Carcinogenesis) 1993, 14, 2477 ;突變研宄（11此&1:. Res.) 1991，249, 201)。
[0007] 麥奎根的核苷氨基磷酸酯通?？梢栽诩?xì)胞系分析中展現(xiàn)出最大的生物活性，因?yàn)?它可以在細(xì)胞中迅速釋放核苷或核苷酸。據(jù)報(bào)告，d4T的氨基磷酸酯前藥在ロ服之后不能 立即在血漿中檢測(cè)到（藥物代謝與處置（DrugMetab.Dispos.) 2001，29, 1035)。氨基磷酸 酯在胃液中是穩(wěn)定的并且可以在胃中被吸收。另一方面，氨基磷酸酯在腸液中會(huì)容易被分 解為ala-d4T-MP，由于其極性性質(zhì)，它不能在腸中被有效地吸收。因此，這種類(lèi)型的氨基磷 酸酯前藥的生物利用率通常較低，可能是由于它們被酯酶催化水解，接著釋放苯酚所致。舉 例來(lái)說(shuō)，GS-7340(替諾福韋（tenofovir)的異丙基丙氨酰基單酰胺酯苯基單酯）在雄性 比格犬（beagledog)中的生物利用率是僅17% (抗微生物劑與化療（Antimicrob.Agents Chemother.) 2005, 49, 1898)。2' -C-甲基鳥(niǎo)苷的氨基磷酸酯前藥僅僅傳遞從游離核苷傳遞 到肝臟中的活性三磷酸鹽的約10% -20% (醫(yī)藥化學(xué)雜志2010, 53, 4949)。
[0008] 對(duì)探求將由酯酶獨(dú)立機(jī)制裂解的磷酸酯前藥的努力已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了HepDirect前藥 (醫(yī)藥化學(xué)雜志1994, 37, 498 ;美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)雜志（J.Am.Chem.Soc.) 2004, 126, 5154 ;藥理 學(xué)與實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志（J.Pharmacol.Exp.Ther. )2005, 312,554)。愛(ài)カ恩（Erion)等人披 露了在酯酶存在下穩(wěn)定的環(huán)狀磷酸酯或膦酸酯前藥可以增強(qiáng)肝臟特異性藥物傳遞（愛(ài)カ 恩，M.等人，US7, 303, 739和其參考文獻(xiàn)）。愛(ài)カ恩的前藥通過(guò)肝臟中所富集的P450活化。 然而，這種方法的臨床應(yīng)用會(huì)受到由來(lái)自前藥的a，0-不飽和酮類(lèi)代謝物引起的潛在不 利副作用的限制。
[0009] 在麥奎根的前藥中，如式Fl的通用氨基磷酸酯結(jié)構(gòu)中所示，Ra是氨基酸酯殘基而 Rb是芳基，包括苯基或萘基。Rb將在氨基酸酯殘基被酯酶水解之后同時(shí)釋放。索菲亞（US 7, 964, 580)報(bào)告了僅ー種氨基磷酸酯，其中Ra作為L(zhǎng)-丙氨酰基異丙酯并且Rb作為苯基。 雖然Rb被定義為烷基，例如Me、Et、iPr以及t-Bu，但是實(shí)際上尚未制備出Rb作為烷基的 氨基磷酸酯前藥。WO2012/142075也報(bào)告了Rb作為苯基上無(wú)取代的苯甲基的氨基磷酸酯。 然而，未報(bào)告所述化合物中的任ー種的生物活性。因此，Rb作為苯基環(huán)上無(wú)取代的烷基或苯 甲基的氨基磷酸酯從未被證實(shí)出生物實(shí)用性，可能是因?yàn)楹塑盏陌被姿狨デ八幹械倪@些 基團(tuán)（烷基或苯甲基）過(guò)于穩(wěn)定以致于不能有效地裂解以產(chǎn)生活性核苷磷酸鹽。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種下式化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中： X 是氧（O)或-CH2-; Y是核苷、非環(huán)狀核苷或C-核苷部分； R'、R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自由氫和被取代或未被取代的烷基、芳基、炔基、烯基、環(huán) 烷基、雜環(huán)基以及雜芳基組成的群組，其中所述雜環(huán)基和雜芳基各自包含一個(gè)到三個(gè)獨(dú)立 地選自0、S和N的雜原子，或可替代地，R 2和R 3連同它們所連接的碳原子一起形成任選地 被取代的3到8元環(huán)； R4選自由以下組成的群組：氫和被取代或未被取代的烷基、芳基、炔基、烯基、環(huán)烷基、 雜環(huán)基以及雜芳基、金屬離子以及銨離子； Ar是任選地被取代的C6-Cltl芳基或包含一個(gè)到三個(gè)獨(dú)立地選自0、S和N的雜原子的任 選地被取代的5到10元雜芳基；以及 所述"連接基團(tuán)"選自一鍵和任選地被取代的C1-C3亞烷基、乙烯基、乙炔基、亞芳基以 及亞雜芳基，其中所述亞雜芳基包含一個(gè)到三個(gè)獨(dú)立地選自0、S和N的雜原子。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有下式：
或其藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物，其中： R1、R2、R3、R4、X和Y如權(quán)利要求1中所定義； η 是 0、1、2、3、4 或 5 ; R5在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素（F、Cl、Br、I)和任選地被取代的酰氧基、酰基-ΝΗ-、 甲氧基、烷基、烷氧基、燒氣基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、環(huán)燒氣基、芳基、芳氧基、芳?xì)饣约胺紵? 基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其具有下式：
或其藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物，其中： R4、X和Y如權(quán)利要求2中所定義。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中X是-O-或-CH 2_，所述化合物具有下式：
或其藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物，其中： R4和Y如權(quán)利要求3中所定義。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中X是-0-或-CH 2_，所述化合物具有下式：
或其藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物，其中： R4和Y如權(quán)利要求3中所定義。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1到5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是核苷部分，或其藥學(xué)上可接受 的鹽或溶劑化物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1到5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是M +，并且Y是核苷部分，或其 藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物， 其中M+選自由以下組成的群組：NH 4+、K+、Na+、Ca2+和Mg2+。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1到7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X是0,并且Y是下式核苷部分：
或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中： "A"選自由以下組成的群組：0、S、CH2、C = 012和CF2; R6和R 7獨(dú)立地選自H、0H、CH 30、F、Cl、Br、I、CN、N3、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、氯乙烯 R11 基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基，或可替代地，R6和R7-起形成亞乙烯基=K12其中R n ：R12 ? ， 和R12各自獨(dú)立地是氫、鹵素、甲基或N3; R8選自由以下組成的群組：H、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、氯乙烯基、氟甲基、二氟甲基 以及三氟甲基； R9選自由以下組成的群組：H、CN、N 3、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、氯乙烯基、氟甲基、二 氟甲基以及三氟甲基； Riq選自由以下組成的群組：H、OH、F、氰基以及疊氮基； 或可替代地，R8或R 1(1中的一個(gè)與R6或R 7中的一個(gè)一起形成一鍵； "B"是選自式B-I和B-2的嘧啶或嘌呤部分：
其中X2選自由以下組成的群組：瓜順2、見(jiàn)^、匪62以及鹵素（1、81"、(：1、卩） ； X4 是 NH 2或 OH ; X5選自由以下組成的群組：鹵素（I、Br、C1、F)、0H、NH2、甲基、乙烯基、烷基、2-溴乙烯 基以及乙炔基； X6選自由以下組成的群組：Η、0H、烷氧基、芳氧基、烷氧基、燒硫基、芳硫基、環(huán)狀燒硫 基、嗤吩基、咲喃基、燒氣基、二烷基氣基、芳?xì)饣?、芳基燒氣基、環(huán)狀燒氣基以及環(huán)丙基氣 基； Z是氮（N)或CX7;以及 X7選自由以下組成的群組：H、乙烯基、乙炔基以及鹵素； 其中任何氨基（NH2)和羥基（OH)是任選地被保護(hù)的。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，I中Y縣核苷部分， Ii Γ?
或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中： B、A和R9如權(quán)利要求8中所定義； R11和R 12獨(dú)立地選自H、N 3、F、CN、CH3、烷基以及乙烯基。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1到7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X是0, Y是選自下式的核苷部 分：
或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中： "B"是選自式B-I和B-2的嘧啶或嘌呤部分：
其中X2選自由以下組成的群組：瓜順2、見(jiàn)^、匪62以及鹵素（1、81"、(：1、卩） ； X4 是 NH 2或 OH ; X5選自由以下組成的群組過(guò)素（I、Br、Cl、F)、0H、NH 2、甲基、乙烯基、烷基、 2-溴乙烯基以及乙炔基； X6選自由以下組成的群組：Η、0H、烷氧基、芳氧基、烷氧基、燒硫基、芳硫基、環(huán)狀燒硫 基、嗤吩基、咲喃基、燒氣基、二烷基氣基、芳?xì)饣?、芳基燒氣基、環(huán)狀燒氣基以及環(huán)丙基氣 基； Z是氮（N)或CX7;以及 X7選自由以下組成的群組：H、乙烯基、乙炔基以及鹵素； 其中任何氨基（NH2)和羥基（OH)是任選地被保護(hù)的。
11. 根據(jù)權(quán)