一種不對稱催化合成(s)-芳姜黃烯的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及天然產(chǎn)物化學(xué)合成領(lǐng)域，具體設(shè)及一種新的不對稱催化合成（S)-芳 姜黃締的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] (巧-芳姜黃締（s-ar-州r州mene)是一類重要的倍半祗類化合物，存在于生姜、紫 羅蘭與歐白巧等多種植物中扣hde,G. ;0hloff,G. .Helv.Chim.Acta. 1972, 55, 2621 - 2625. Sigurdsson,S. ;0gmundsdottir,H.M. ;Gudbjarnason,S.AnticancerRes.2005,25，1877 - 1880.El-Baroty，G.S.;AbdEl-Baky,比比；Farag，R.S. ;Saleh，M.A.Afr.J.Biochem. Res. 2010, 4, 167 - 174.)。從運(yùn)些植物提取的精油一般具有殺菌和抗氧化的活性，同 時(shí)具有強(qiáng)烈的細(xì)胞毒性，可W抑制癌細(xì)胞的生長巧1-Baroty，G.S.;AbdEl-Baky，H. H. ；Farag,R.S. ;Saleh,M.A.Afr.J.Biochem.Res. 2010, 4, 167 - 174.Sigurdsson,S.； Oegmundsdottir,H.M. ;Gudbja;rnason,S.AnticancerRes. 2005, 25, 1877 - 1880. )。2010 年，Miyazawa的研究表明，（巧-芳姜黃締具有抑制乙酷膽堿醋酶的活性（化jiwara,M.; Yagi，N. ;Miyazawa，M.J.Agric.FoodChem. 2010,58,2824 - 2829.)。另外，（巧-芳姜黃 締還是雄性紅肩椿分泌的性激素的主要成分（McBrien，H.L. ;Millar，J.G. ;Rice，R.E.; McElfresh,J.S. ;Qillen,E. ;Zalom,F.G.J.Qiem.Ecol. 2002, 28, 1797 - 1818.)。（巧-芳姜 黃締的結(jié)構(gòu)式如式1所示，其結(jié)構(gòu)中有一個(gè)手性甲基。
[0003]
[0004] (巧-芳姜黃締具有重要的生理活性，但在自然界中含量較少，而且提取較為困難， 限制了對其進(jìn)一步進(jìn)行生物活性研究。因此，研究其化學(xué)合成具有重要的意義。目前合成 (巧-芳姜黃締的方法主要包括手性源法、手性誘導(dǎo)法、酶催化法W及不對稱催化法。
[00化](1)手性源法是利用手性原料佩-香茅醒化agiwara,H. ;0k油e,T.;Ono,H. ；Kamat,V.P. ；Hoshi,T. ；Suzuki,T. ；Ando,M.J.Chem.Soc. ,Perkin Trans. 12002, 895 - 900.)與（R)-5-S甲娃基-2-環(huán)己締酬（Asaoka,M. ;Shima,K.; F'ujiiiN.JakeiiH.Tetr址e化on1988, 44, 4757 - 4766.)實(shí)現(xiàn)（S)-芳姜黃締合成。
[0006] (2)不對稱催化法是利用締控的不對稱氨化醋化反應(yīng)值u，Z.;化e，G. ;Ma，J.; 化6,X. ;Wu,T. ;Pan,X.J.Chem.Res. 2004, 427 - 429.)，a，p-不飽和醒的不對稱p-燒 基 化反應(yīng)(Afewerki,S. ；Breistein,P. ；Pirttila,K. ；Deiana,L. ；Dziedzic,P.； 扣r址em,I. ;Cordova,A.Qiem.Eur.J. 2011, 17, 8784 - 8788)，芳基棚酸對a，P-不 飽和簇酸醋的不對稱加成反應(yīng)（Yas址awa,T. ;Suz址i,A. ;Miyamura,H. ;Nishino,K.;Kobayashi,S.J.Am.Chem.Soc. 2015, 137, 6616 - 6623.)，締丙醇類化合物的不對稱氨化反 應(yīng)（Bernasconi'M. ;Ramella,V. ;Tosatti,P. ;Pfaltz,A.Chem.Eur.J. 2014, 20, 2440 -2444.)等合成（S)-芳姜黃締。
[0007] (3)手性誘導(dǎo)法是通過在締控雙鍵的a位引入手性嗯挫嘟基團(tuán)，然后用芳基裡對 其進(jìn)行不對稱加成構(gòu)建手性甲基，再通過水解、還原，最后再經(jīng)漠代、偶聯(lián)生成（S)-芳姜黃 締（IVteyers,A.I. ;Stoianova,D.J.Org.Qiem. 1997, 62, 5219 - 5221.)
[0008] (4)酶催化法是通過PS-C酶催化的外消旋簇酸醋的水解反應(yīng)，得到手性簇酸，再 經(jīng)還原、醋化，最后與異下締基格氏試劑偶聯(lián)生成（S)-芳姜黃締化amal,A. S.; Shaik,A.A. ；Azeeza,S.TetrahedronAsymmetry2007, 18, 2547 - 2553.)。
[0009] 雖然關(guān)于合成（s)-芳姜黃締的研究已有一些進(jìn)展，但仍然存在需要化學(xué)劑量的 手性源試劑、反應(yīng)條件苛刻，反應(yīng)步驟繁瑣等問題。因此，化學(xué)工作者需要發(fā)展新的、高效 的、對環(huán)境友好的、簡捷的合成（S)-芳姜黃締的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明旨在提供一種鉆催化的不對稱Kumada交叉偶聯(lián)反應(yīng)合成（S)-芳姜黃締的 新方法。本發(fā)明W外消旋的2-面代丙酸醋為起始原料，在雙嗯挫嘟/鉆催化下，先與對甲基 苯基格氏試劑發(fā)生不對稱Kumada交叉偶聯(lián)反應(yīng)，在醋基的a-位引入對甲苯基，合成醋2， 然后經(jīng)二異下基氨化侶值IBAL-H)還原為醇3,再在CBr4與PPhs的共同作用下發(fā)生漠代反 應(yīng)生成漠代物4。接著在化I的催化下與乙締基漠化儀發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)生成末端締控5,經(jīng)棚 氨化-氧化反應(yīng)、Dess-Martin氧化為醒6,最后利用Wittig反應(yīng)合成（S)-芳姜黃締。本 發(fā)明合成路線簡捷，總產(chǎn)率為37%，產(chǎn)物光學(xué)純度為90%。本發(fā)明不對稱催化合成（S)-芳 姜黃締的合成路線參見式2。
[0011]
[0012] 本發(fā)明不對稱催化合成（S)-芳姜黃締的方法包括如下步驟。 陽〇1引 （1)佩-對甲苯丙酸醋2的合成
[0014] 氣氣保護(hù)下，將外消旋的2-面代苯丙酸醋逐滴加入鉆鹽與雙嗯挫嘟手性配體的 溶液中，室溫下攬拌反應(yīng)。反應(yīng)液降至低溫，然后緩慢加入對甲苯基面化儀溶液，繼續(xù)攬拌 反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后澤滅反應(yīng)，水相用有機(jī)溶劑萃取。合并有機(jī)相，干燥后減壓濃縮，最后經(jīng) 硅膠柱色譜純化，制得（時(shí)-對甲苯丙酸醋2。 陽〇1引 似佩-對甲苯丙醇3的合成
[0016] 氣氣保護(hù)下，將（時(shí)-對甲苯丙酸醋2溶于二氯甲燒中，-78°c下逐滴加入二異下 基氨化侶值IBAL-H)的甲苯溶液。反應(yīng)液升溫至(TC，繼續(xù)攬拌反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后用酒石酸 鐘鋼水溶液澤滅反應(yīng)。水相用有機(jī)溶劑萃取，合并有機(jī)相，干燥后減壓濃縮，最后經(jīng)硅膠柱 色譜純化，制得（時(shí)-對甲苯丙醇3。
[0017] 做佩-2-對甲苯基-1-漠丙烷4的合成
[001引室溫下，在佩-對甲苯丙醇3與S苯基麟的二氯甲燒溶液中，加入四漠化碳，攬拌 反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后減壓濃縮，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化，制得（時(shí)-2-對甲苯基-1-漠丙烷 4。
[0019] (4)做-4-對甲苯基-1-戊締5的合成
[0020] 氣氣保護(hù)下，在化I和乙酸的混合物中，滴加乙締基漠化儀，攬拌均勻。然后加入 (時(shí)-2-對甲苯基-1-漠丙烷4的乙酸溶液，繼續(xù)攬拌反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后澤滅反應(yīng)，水相用 有機(jī)溶劑萃取。合并有機(jī)相，干燥后減壓濃縮，最后經(jīng)硅膠柱色譜純化，制得（S)-4-對甲苯 基-1-戊締5。（5) (S)-4-對甲苯基戊醒6的合成 陽02U 氣氣保護(hù)下，在9-BBN的四氨巧喃溶液中，加入做-4-對甲苯基-1-戊締5的四 氨巧喃溶液。室溫下攬拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后依次加入氨氧化鋼溶液和過氧化氨溶液澤滅反 應(yīng)。水相用有機(jī)溶劑萃取，合并有機(jī)相，干燥后減壓濃縮，制得（S)-4-對甲苯基戊醇粗產(chǎn) 物。在Dess-Martin氧化劑的二氯甲燒溶液中，加入溶有伯醇粗品的二氯甲燒溶液，攬拌反 應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后用硫代硫酸鋼溶液澤滅反應(yīng)。水相用有機(jī)溶劑萃取，合并有機(jī)相，依次用碳 酸氨鋼溶液與水洗涂，干燥后減壓濃縮，最后經(jīng)硅膠柱色譜純化，制得（S)-4-對甲苯基戊 醒6。 陽0巧 （6)做-芳姜黃締的合成
[0023] 氣氣保護(hù)下，將艦化異丙基=苯麟溶于四氨巧喃，低溫下滴加正下基裡溶液。然后 加入（S)-4-對甲苯基戊醒6的四氨巧喃溶液。攬拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后澤滅反應(yīng)。水相用有 機(jī)溶劑萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用氯化鋼水溶液洗涂，干燥后減壓濃縮，最后經(jīng)硅膠柱色 譜純化，制得（S)-芳姜黃締。
【具體實(shí)施方式】 陽〇24] 實(shí)施例1
[00巧](時(shí)-對甲苯丙酸節(jié)醋2的合成
[0026]氣氣保護(hù)下，在200血Schlenk反應(yīng)瓶中加入Col2(〇.63g，2mmol)，真空干燥 30min。加入雙嗯挫嘟手性配體LU0. 87g，2. 4mmol)和無水四氨巧喃（15血），室溫下攬拌 比。使用注射器加入外消旋的2-漠苯丙酸節(jié)醋（4.86g，20mmol)，混合液溫度降至-78°C， 使用注射累緩慢滴入對甲苯基漠化儀（30mL，1. 0MTHF溶液，30mmol)。在-78°C下繼續(xù)攬 拌反應(yīng)化，加入飽和氯化錠水溶液（20mL)澤滅反應(yīng)，分出有機(jī)相。水相用乙酸（3X20mL) 萃取。合并有機(jī)相，用飽和化Cl溶液洗涂。經(jīng)無水Na2S〇4干燥，減壓濃縮得粗產(chǎn)物，最后用 硅膠柱色譜（石油酸/乙酸乙醋80:1)純化，制得油狀液體（S)-對甲苯丙酸節(jié)醋2 (4. 53g， 產(chǎn)率89%，光學(xué)純度92%)。[口]〇2°=-16.5((：1.3，(：肥13).古醒尺(3001化，〔0(：13) 5 7. 32 - 7. 11 (m, 9H)，5. 13 (d,J= 12. 5Hz, 1H)，5. 05 (d,J= 12. 5Hz, 1H)，3. 74 (q,J= 7. 2Hz，lH)，2. 33(s，3H)，1.50(d，J= 7. 2Hz，3H);"CNMR(75MHz，CDCl3)5l74. 5,137. 5，1 36.8, 136. 1, 129. 3, 128. 4, 128. 0, 127. 9, 127. 4,66. 4, 45. 1, 21. 0, 18. 5.HRMS(APCI-TOF) calcdforCl化902[M+田+255. 1385，found255. 1384.
[0027] 雙嗯挫嘟手性配體LI的結(jié)構(gòu)參見式3。
[0028]
[0029] 實(shí)施例2
[0030] 佩-對甲苯丙醇3的合成 陽03U 氣氣保護(hù)下，在100血Schlenk反應(yīng)瓶中加入無水邸2化(25血），用注射器加入 (時(shí)-對甲苯丙酸節(jié)醋2(3.81g，15mmol)。將混合液降至-78°C，使用注射累滴加二異下 基氨化侶值IBAL-HH22血，1.5M甲苯溶液，33mmol)。滴加完成后，在-78°C下攬拌反應(yīng) 30min，然后升溫至0°C，再攬拌反應(yīng)30min。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液溫度降至-78°C，用 1血甲醇澤滅反應(yīng)。再加入酒石酸鐘鋼水溶液化6血，0. 5M，33mmol)，將混合液溫度升至 室溫并且繼續(xù)攬拌12h。分出有機(jī)相，水相使用CH2Cl2(3X50mL)萃取。合并有機(jī)相，經(jīng)無 水Na2