醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯，或其組合。
[0117] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（1. 2)中，所述的反應(yīng)溫度為50°C -120°C。
[0118] 在所述步驟（1. 2)結(jié)束后，還可以任選地對所得的產(chǎn)物進行重結(jié)晶純化；優(yōu)選地， 所述的重結(jié)晶的溶劑選用1% -100%的甲醇，乙醇或異丙醇水溶液，優(yōu)選5-20%甲醇水溶 液。
[0119] 在制備得到上述的中間體后，可以用上述中間體制備本領(lǐng)域中已知的吉非替尼制 備中間體，然后通過本領(lǐng)域已知的方法得到吉非替尼化合物。
[0120] 優(yōu)選地，可以用式IV化合物制備式V化合物：
[0121
[0122] (4)在惰性溶劑中，在脫水劑存在下，用式IV化合物進行環(huán)合反應(yīng)，得到式V化合 物。
[0123] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（4)中，所述的脫水劑選自下組：三氯氧磷，五氧化 二磷，三氯化磷，四氯三氧化二磷，優(yōu)選三氯氧磷。
[0124] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（4)中，所述的惰性溶劑選自下組：甲苯，四氫化萘， 苯，四氯化碳，對二甲苯，氯苯，鄰二氯苯，1，4-二氧六環(huán)，或其組合；優(yōu)選為甲苯。
[0125] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（4)中，所述的反應(yīng)溫度為80_150°C。
[0126] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（4)中，所述的式IV化合物與脫水劑的摩爾比為 1:5-1:8〇
[0127]制備所述的化合物V后，可以以式V化合物作為起始化合物，通過本領(lǐng)域已有文獻 報道的路線，或者由本領(lǐng)域技術(shù)人員設(shè)計以合成吉非替尼。
[0128] -種優(yōu)選的合成方法包括：
[0129] ! r
[0130] (5. 1)在惰性溶劑中，在脫水劑存在下，用式V化合物與氯化試劑進行反應(yīng)，得到 4_氯-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基）丙氧基]喹唑味
[0131] (5. 2)在惰性溶劑中，用4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基）丙氧基]喹唑啉與 3_氯-4-氟苯胺進行反應(yīng)，得到式I化合物。
[0132] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（5. 1)中，所述的氯化試劑選自下組：氯化亞砜、三 氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷。
[0133] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（5. 1)中，所述的惰性溶劑選自下組：DMF、甲醇、三 乙胺，或其組合。
[0134] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（5. 1)中，所述的式V化合物與氯化試劑的摩爾比為 1:30 ~1:60〇
[0135] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（5. 1)中，所述的反應(yīng)溫度為120~160°C。
[0136] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（5. 2)中，所述的惰性溶劑選自下組：異丙醇、甲醇、 乙醇、正丁醇，或其組合。
[0137] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（5.2)中，所述的4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4_嗎啉 基）丙氧基]喹唑啉化合物與3-氯-4-氟苯胺的摩爾比為1:1~1: 4。
[0138] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（5. 2)中，所述的反應(yīng)溫度為60~85°C。
[0139] 本發(fā)明中，一種特別優(yōu)選的吉非替尼制備方法如下所示：
[0140]
[0141] 具體包括如下步驟：
[0142] (1)以3-羥基-4-甲氧基苯甲醛（異香蘭素）為原料，經(jīng)雙氧水氧化之后酯化得 到3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯（II);
[0143] (2)式II化合物與4-(3_氯丙基）嗎啉反應(yīng)得到4-甲氧基-5-[3-(4-嗎啉基） 丙氧基]苯甲酸甲酯（III);
[0144] (3)式III化合物與甲酸銨肟酰胺化得到N-甲肟-4-甲氧基-5-[3-(4-嗎啉基） 丙氧基]苯甲酸酰胺（IV);
[0145] (4)式IV化合物在失水劑作用下脫水關(guān)環(huán)，得到7-甲氧基-6-[3-(4_嗎啉基）丙 氧基]喹唑啉-4 (3H)-酮（V);
[0146] (5)式V化合物氯化后，與3-氯-4-氟苯胺反應(yīng)得到產(chǎn)物4- (3-氯-4-氟苯基胺 基）-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基）喹唑啉（吉非替尼，I)。
[0147] 在所述的步驟（1)中，具體地，3-羥基-4-甲氧基苯甲醛（異香蘭素）溶于1~8 當(dāng)量的甲酸中，溶液降至〇°C，加入3當(dāng)量的30%雙氧水，反應(yīng)過夜，過濾固體物質(zhì)，冰水洗 滌，干燥得到固體物質(zhì)溶于甲醇中，緩慢滴加濃硫酸，加熱回流，除去溶劑得到粗產(chǎn)物，重結(jié) 晶得到3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯（II)，其中甲酸用量為1~8當(dāng)量，優(yōu)選為3~5當(dāng) 量；重結(jié)晶溶劑選用1% -100%的甲醇，乙醇或異丙醇水溶液，優(yōu)選10%甲醇水溶液。
[0148] 在所述的步驟⑵中，3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯（II)、無水碳酸鈉溶于DMF 加熱至50 °C至120 °C后，將N- (3-氯丙基）嗎啉加入溶液中，反應(yīng)后減壓蒸除大部分溶 劑，加水稀釋，利用乙酸乙酯提取，合并提取液蒸至小體積，用正己烷重結(jié)晶，得到4-甲氧 基-5-[3-(4-嗎啉基）丙氧基]苯甲酸甲酯（III)。其中3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯 (II)與N-(3-氯丙基）嗎啉的加料比例為1:1至1:3,優(yōu)選為1:1. 1。
[0149] 在所述的步驟（3)中，在惰性氣體保護下，將催化劑加至冷的甲酸銨肟的干燥二 氯甲烷溶液中，升至室溫后保溫攪拌半小時。將4-甲氧基-5-[3-(4-嗎啉基）丙氧基]苯 甲酸甲酯（III)的二氯甲烷溶液滴至上述混合液中，回流反應(yīng)5小時。反應(yīng)結(jié)束后，降溫， 滴加氫氧化鈉溶液淬滅反應(yīng)。二氯甲烷萃取，鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。加入甲醇，過濾 得到產(chǎn)物N-甲肟基-4-甲氧基-5-[3-(4-嗎啉基）丙氧基]苯甲酸酰胺（IV)。其中催化 劑可以為三甲基鋁，三正丙基鋁，三辛基鋁，三異丁基鋁，三乙基鋁，鈦酸四丁酯，硫酸鋁，三 甲基鋁硅烷，優(yōu)選為三甲基鋁。
[0150] 在所述的步驟⑷中，7-甲氧基-6-[3-(4_嗎啉基）丙氧基]喹唑啉-4 (3H)-酮 (V)的合成中，N-甲肟基-4-甲氧基-5-[3-(4-嗎啉基）丙氧基]苯甲酸酰胺（IV)溶于溶 劑中，加入脫水劑后加熱回流反應(yīng)2小時，反應(yīng)畢后處理得到產(chǎn)物。其中反應(yīng)溶劑可以為甲 苯，四氫化萘，苯，四氯化碳，對二甲苯，氯苯，鄰二氯苯，1，4-二氧六環(huán)，優(yōu)選為甲苯；脫水 劑可以為三氯氧磷，五氧化二磷，三氯化磷，四氯三氧化二磷，優(yōu)選三氯氧磷。
[0151] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的主要優(yōu)點包括：
[0152] (1)本發(fā)明的制備方法具有成本低廉、環(huán)境友好、反應(yīng)步驟短、操作簡單、收率高、 產(chǎn)物純度高等優(yōu)點，特別適合工業(yè)化生產(chǎn)；
[0153] (2)所述的方法以3-羥基-4-甲氧基苯甲醛（異香蘭素）為原料，廉價易得，并 且相比較目前采用先環(huán)合制備6, 7-二甲氧基-3, 4-二氫喹唑啉-4-酮，之后用甲磺酸和 L-蛋氨酸脫甲基制備6-羥基-7-甲氧基-3, 4-二氫喹唑啉-4-酮的方法，降低了環(huán)境污染 和生產(chǎn)成本。
[0154] (3)與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的方法在成環(huán)前與4_(3_氯丙基）嗎啉反應(yīng)得到 4-甲氧基-5-[3-(4-嗎啉基）丙氧基]苯甲酸甲酯（III)，避免了現(xiàn)有技術(shù)的路線中最后 一步醚化（難以杜絕其中的N-烷基化副反應(yīng)）必須通過柱層析才能將產(chǎn)物分離，增加成本 的問題。
[0155] (4)本發(fā)明的方法利用與甲酸銨肟酰胺化得到N-甲肟-4-甲氧基-5-[3-(4_嗎啉 基）丙氧基]苯甲酸酰胺（IV)，然后在失水劑作用下脫水關(guān)環(huán)得到7-甲氧基-6-[3-(4-嗎 啉基）丙氧基]喹唑啉_4(3H)_酮（V)，相比于現(xiàn)有技術(shù)中的2-氨基-4-甲氧基-5-羥 基苯甲酸直接與甲酰胺反應(yīng)構(gòu)建4-羰基喹啉母體環(huán)的方法，該步驟成環(huán)副產(chǎn)物少，便于分 離，原料利用率高。
[0156] 下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條 件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數(shù)按重量計算。
[0157] 實施例1
[0158] (1)3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯（II)的合成
[0159] 3-羥基-4-甲氧基苯甲酸（10g，65. 7mmol)溶于甲酸（9. lg, 197. lmmol)中，溶液 降至0°C，將35%雙氧水（22. 3g，230mmol)緩慢滴加如上述溶液中，保持4°C反應(yīng)過夜。反 應(yīng)結(jié)束后過濾固體物質(zhì)，冰水洗滌后，干燥得到固體物質(zhì)。將該固體溶于甲醇（50ml)中，緩 慢滴加濃硫酸（98%，3. 2ml，59. lmmol)，加熱回流，除去溶劑得到粗產(chǎn)物，1