一種羧酸黃體酮的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及留體藥物中間體的制備方法，具體是涉及一種羧酸黃體酮的制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 羧酸黃體酮，化學(xué)名：3_氧代-雄甾-4-稀-17B-羧酸。英文名稱：4_Androsten -3-〇ne-5-ene-17_carboxylicacid;分子式：C20H2803 ;分子量：316. 44。是合成留體激素 原料藥的重要中間體。國內(nèi)廠家普遍采用雙烯醇酮醋酸酯為原料經(jīng)過氫化、水解、酯化、 氧化、水解五步反應(yīng)合成化合物I即羧酸黃體酮。合成路線如下：
[0003] 上述路線利用雙烯醇酮醋酸酯合成羧酸黃體酮路線長，成本高，污染大，因此開發(fā) 一種原料資源豐富，合成路線短，成本低的羧酸黃體酮的工藝顯得至關(guān)重要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明為了解決雙烯醇酮醋酸酯合成羧酸黃體酮路線長，成本高，污染大的問題， 特提出一種羧酸黃體酮的制備方法，原料資源豐富，合成路線短，成本低。
[0005] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：一種羧酸黃體酮的制備方法，其 特征在于：是將化合物II即4-雄烯二酮經(jīng)過氰化、羧酸化兩步反應(yīng)制得化合物I即羧酸黃 體酮，反應(yīng)路線如下：
[0006] 進(jìn)一步的改進(jìn)在于：所述氰化反應(yīng)為，在惰性氣體保護(hù)下，將化合物II即4-雄烯 二酮、叔丁醇鉀、乙二醇二甲醚和叔丁醇攪拌均勻，并冷卻到-l〇°C~0°C;向混合溶液中緩 慢加入對甲基苯磺酰甲基異氰，加完進(jìn)行保溫反應(yīng)，攪拌3~4小時，TLC監(jiān)測至反應(yīng)完全，水 析，抽濾，烘干得到化合物III即3-氧代-4-烯-17-氰基。
[0007] 進(jìn)一步的改進(jìn)在于：所述惰性氣體為氮氣，氬氣，氦氣中的一種，優(yōu)選氮氣。
[0008] 進(jìn)一步的改進(jìn)在于：所述的對甲基苯磺酰甲基異氰：叔丁醇鉀：乙二醇二甲醚：叔 丁醇：化合物II的質(zhì)量比=1. 5~2:2~3:40~45:12~15:1。
[0009]進(jìn)一步的改進(jìn)在于：所述的反應(yīng)溫度為20~25°C，反應(yīng)時間為：3~4h;水析用水：化 合物II的質(zhì)量比=20~30:1;烘干溫度為：55~60°C。
[0010] 進(jìn)一步的改進(jìn)在于：所述的羧酸化反應(yīng)為：將化合物III加入反應(yīng)瓶中，加入硫酸 溶液，控溫反應(yīng)，TLC監(jiān)控至原料反應(yīng)完全，水析，抽濾，水洗至中性，烘干得到化合物I即羧 酸黃體酮。
[0011] 進(jìn)一步的改進(jìn)在于：所述的硫酸溶液為：50%硫酸，硫酸溶液：化合物III的質(zhì)量比 =8-10:1〇
[0012] 進(jìn)一步的改進(jìn)在于：所述反應(yīng)溫度為：50~60°C，反應(yīng)時間為：2~3h，水析用水：化 合物III的質(zhì)量比=15~20:1，烘干溫度為：60~70°C。
[0013] 有益效果： 本發(fā)明所述的產(chǎn)物化合物I即羧酸黃體酮，合成時間短，合成中間體純度收率高，HPLC3 98% ;總收率3 95% ;利用化合物II4-雄烯二酮為原料，資源更豐富，成本更低。
【具體實施方式】
[0014] 實施例一： (1)氰化 在氮氣保護(hù)下，將20g化合物II即4-雄烯二酮，和40g叔丁醇鉀加入到SOOg乙二醇二 甲醚和240g叔丁醇中，攪拌下冷卻到-KTC;緩慢加入30g對甲基苯磺酰甲基異氰，加完， 升溫至20°C，攪拌4h，TLC至原料反應(yīng)完全；冰水水析，抽濾得到類白色固體，水洗至中性， 55°C烘干至恒重，得到18g化合物III即3-氧代-4-烯-17-氰基。
[0015] (2)羧酸化 將18g化合物III即3-氧代-4-烯-17-氰基加入反應(yīng)瓶中，加入144g50%硫酸溶液，控 溫50°C反應(yīng)，TLC監(jiān)控至原料反應(yīng)完全；加入270g水析，抽濾，大量水洗至中性，烘干得到 19. 8g化合物I即羧酸黃體酮；總收率：99%;HPLC:98. 4%。
[0016] 實施例二： (I)氰化 在氮氣保護(hù)下，將20g化合物II即4-雄烯二酮，和60g叔丁醇鉀加入到900g乙二醇二 甲醚和300g叔丁醇中，攪拌下冷卻到0°C，緩慢加入40g對甲基苯磺酰甲基異氰，加完，升溫 至25°C，攪拌3h，TLC至原料反應(yīng)完全；冰水水析，抽濾得到類白色固體，水洗至中性，60°C 烘干至恒重，得到18. 2g化合物III即3-氧代-4-烯-17-氰基。
[0017] (2)羧酸化 將18. 2g化合物III即3-氧代-4-烯-17-氰基加入反應(yīng)瓶中，加入182g50%硫酸溶液， 控溫60°C反應(yīng)，TLC監(jiān)控至原料反應(yīng)完全，加入364g水，水析抽濾，大量水洗至中性，烘干得 至IJ19. 5g化合物I即羧酸黃體酮；總收率：97. 5%;HPLC:98.1%。
【主權(quán)項】
1. 一種羧酸黃體酮的制備方法，其特征在于：它是將化合物II即4-雄烯二酮經(jīng)過氰 化，羧酸化兩步制得產(chǎn)物化合物I即羧酸黃體酮，反應(yīng)路線如下：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種羧酸黃體酮的制備方法，其特征在于，所述氰化反應(yīng) 為：在惰性氣體保護(hù)下，將化合物II即4-雄烯二酮、叔丁醇鉀、乙二醇二甲醚和叔丁醇攪 拌均勻，并冷卻到-l〇°C~0°C;向混合溶液中緩慢加入對甲基苯磺酰甲基異氰，加完進(jìn)行 保溫反應(yīng)，攪拌3~4小時，TLC監(jiān)測至反應(yīng)完全，水析，抽濾，烘干得到化合物III即3-氧 代_4_稀-17-氛基。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種羧酸黃體酮的制備方法，其特征在于，所述惰性氣體為 氮氣、氬氣、氦氣中的一種，優(yōu)選氮氣。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種羧酸黃體酮的制備方法，其特征在于，所述的 對甲基苯磺酰甲基異氰：叔丁醇鉀：乙二醇二甲醚：叔丁醇：化合物II的質(zhì)量比 =1. 5~2:2~3:40~45:12~15:1〇5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種羧酸黃體酮的制備方法，其特征在于，所述的反應(yīng)溫 度為：20~25°C;反應(yīng)時間為：3~4h;水析用水：化合物II的質(zhì)量比=20~30 :1 ;烘干溫度為： 55~6(TC〇6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種羧酸黃體酮的制備方法，其特征在于，所述的羧酸化反 應(yīng)為：將化合物III加入反應(yīng)瓶中，加入硫酸溶液，控溫反應(yīng)，TLC監(jiān)控至原料反應(yīng)完全；加水 水析，抽濾，水洗至中性，烘干得到化合物I即羧酸黃體酮。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種羧酸黃體酮的制備方法，其特征在于，所述的硫酸溶液 為50%硫酸，硫酸溶液：化合物III的質(zhì)量比=8~10:1。8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種羧酸黃體酮的制備方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為： 50~60°C ;反應(yīng)時間為：2~3h ;水析用水：化合物III的質(zhì)量比=15~20:1 ;烘干溫度為： 60~7(TC〇
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種羧酸黃體酮的制備方法，該方法以化合物Ⅱ即4-雄烯二酮為原料，經(jīng)過氰化，羧酸化兩步制得化合物Ⅰ即羧酸黃體酮：反應(yīng)如下：。該方法使用了更具價格優(yōu)勢的原料4-雄烯二酮，且合成路線短，成本低，產(chǎn)品收率高；產(chǎn)物化合物Ⅰ即羧酸黃體酮，合成時間短，合成中間體純度收率高，HPLC≧98%；總收率≧95%；利用化合物Ⅱ即4-雄烯二酮為原料，資源更豐富，成本更低。
【IPC分類】C07J3/00
【公開號】CN105085596
【申請?zhí)枴緾N201510504672
【發(fā)明人】周建生, 鄭承剛, 楊艷青, 鄭建雄, 侯海波, 劉林, 代先華
【申請人】湖北竹溪人福藥業(yè)有限責(zé)任公司
【公開日】2015年11月25日
【申請日】2015年8月18日