氧雄龍中間體17β?羥基?17α?甲基?1?氧代?1,2?開環(huán)?A失碳?5α?雄甾?2?含氧羧酸的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種氧雄龍中間體17β?羥基?17α?甲基?1?氧代?1,2?開環(huán)?A失碳?5α?雄甾?2?含氧羧酸的制備方法，它是在有機溶劑中，17α?甲基?1?睪酮、氧化劑高碘酸鹽，和碳酸鹽在高錳酸鹽催化下反應制備得到，該反應中所使用的催化劑、氧化劑和碳酸鹽毒性小，工藝綠色環(huán)保，反應時間短，產品的收率高，適合工業(yè)化生產。本發(fā)明適用于制備氧雄龍中間體17β?羥基?17α?甲基?1?氧代?1,2?開環(huán)?A失碳?5α?雄甾?2?含氧羧酸。
【專利說明】
氧雄龍中間體1 7β-羥基-17CI-甲基-1 -氧代-1 ,2-開環(huán)-A失碳-5α-雄甾-2-含氧羧酸的制備方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明屬于有機合成領域，涉及一種氧雄龍中間體的制備方法，具體地說是一種 氧雄龍中間體17β-羥基-17α-甲基-1-氧代-1，2-開環(huán)-Α失碳-5α-雄留-2-含氧羧酸的制備 方法。
【背景技術】
[0002] 氧雄龍化學名稱為17Β-羥基-17Α-甲基-2-氧雜-5Α-雄甾烷-3-酮，是一種脂質與 蛋白代謝改善劑，能促進體內蛋白的同化作用，只有可忽略不計的副作用。它具有新藥研 究、開發(fā)價值，并且有很好的產業(yè)化前景。
[0003] 目前，合成氧雄龍常用的工藝為：氧化甲基表雄醇一步合成α，β-不飽和羰基甾 體，再臭氧化反應，堿性水解后酸中和得化合物（17β_羥基-17α-甲基-1-氧代-1，2-開環(huán)-Α 失碳-5α_雄留-2-含氧羧酸），最后在堿性條件下硼氫化鈉還原、酸性條件下關環(huán)內酯化得 產物氧雄龍。
[0004] 在上述合成路線中，17β_羥基-17α-甲基-1-氧代-1，2-開環(huán)-Α失碳-5α-雄留-2-含 氧羧酸是生產氧雄龍的一個關鍵中間體，它的收率直接影響到最終產物氧雄龍的收率。
[0005] 賀詩華等(《精細化工》2007年，頁碼：1112頁至1114頁)報道了一種氧雄龍的合成 方法，其中第二步即米用臭氧氧化得到17β_羥基-17α-甲基-1-氧代-1，2_開環(huán)-A失碳_5α-雄甾-2-含氧羧酸，該方法的不足在于：（1)臭氧氧化需要用特殊的制臭氧設備，生產中使用 不方便。（2)反應溫度為零下-30度以下，生產中不易實現(xiàn)，并且能耗較高。（3)產品的收率較 低，重量收率僅有69%。
[0006] 公開號為US3128283A的美國發(fā)明專利，公開了一種"17-〇15^611&七6(1〇叉&-steroids and intermediates thereto"，其中 17β_羥基-17α-甲基-1-氧代-1,2-開環(huán)-A失 碳-5α_雄留-2-含氧羧酸的合成方法是以17α-甲基-1-睪酮為原料，經過四氧化鋨和四醋酸 鉛的氧化制備，但是該方法使用氧化劑的毒性較大，重金屬環(huán)境污染嚴重，不易回收套用。

【發(fā)明內容】

[0007] 本發(fā)明要解決的技術問題，是提供一種氧雄龍中間體17β_羥基-17α-甲基-1-氧 代-1，2-開環(huán)-Α失碳-5α_雄留-2-含氧羧酸的制備方法，該方法使用毒性小的催化劑、氧化 劑和碳酸鹽進行反應，工藝綠色環(huán)保，反應時間短，產品的收率高，適合工業(yè)化生產。
[0008] 為解決上述技術問題，本發(fā)明所采取的技術方案是： 一種氧雄龍中間體17β_羥基-17α-甲基-1-氧代-1,2-開環(huán)-Α失碳-5α-雄留-2-含氧羧 酸的制備方法，它是在有機溶劑中，由17α-甲基-1-睪酮、尚鵬酸鹽和碳酸鹽的水溶液，在尚 錳酸鹽催化下反應制備得到目標中間體，反應原理見圖1。
[0009] 作為本發(fā)明的限定： ①所述高錳酸鹽與17α-甲基-1-睪酮的重量份數(shù)比為0.02~0.06:1; 高錳酸鹽為催化劑，當高錳酸鹽的重量份數(shù)小于ο. 02倍的17α-甲基-1-睪酮時，原料反 應不完全，反應時間延長，會產生副產物；當高錳酸鹽的重量份數(shù)大于0.06倍的17α-甲基_ 1-睪酮時，反應速度快，過程不易控制，副產物產生明顯； ② 所述高碘酸鹽與17α_甲基-1-睪酮的重量份數(shù)比為2~5:1; 高碘酸鹽為氧化劑，當高碘酸鹽的重量份數(shù)小于2倍的17α-甲基-1-睪酮時，底物反應 不完全，反應時間長，會有副產物產生；當高碘酸鹽的重量份數(shù)大于5倍的17α-甲基-1-睪酮 時，反應沒有明顯的變化，但是浪費原料，生產成本較高； ③ 所述碳酸鹽與17α_甲基-1-睪酮的重量份數(shù)比為0.2~0.5:1; 當碳酸鹽的重量份數(shù)小于0.2倍的17α-甲基-1-睪酮時，反應速度快，有明顯副產物產 生；當碳酸鹽的重量份數(shù)大于0.5倍的17α-甲基-1-睪酮時，反應速度降低，反應時間延長， 有明顯副產物產生； ④ 反應溫度為40~60 °C ; 當反應溫度小于40°C時，底物反應不完全，反應時間延長，有明顯副產物產生；當反應 溫度大于60 °C時，反應速度快，物料顏色偏深，有明顯副產物產生； ⑤ 反應時間為0.5~2h。
[00?0]作為本發(fā)明的進一步限定： ① 所述高錳酸鹽為高錳酸鉀或高錳酸鈉； ② 所述高碘酸鹽為高碘酸鉀或高碘酸鈉； ③ 所述碳酸鹽為碳酸鉀或碳酸鈉。
[0011 ]本發(fā)明還有一種限定，所述有機溶劑為丙酮。
[0012] 由于采用了上述的技術方案，本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比，所取得的技術進步在于： 本發(fā)明采用了低毒害性、易回收套用的催化劑高錳酸鹽、氧化劑高碘酸鹽以及碳酸鹽 組合替代傳統(tǒng)的臭氧氧化或者四乙酸鉛和四氧化鋨氧化，具有操作簡單，反應時間較傳統(tǒng) 時間短(0.5~2h，而傳統(tǒng)使用臭氧氧化制備目標產品時，反應時間為8~20h;使用四氧化鋨 和四醋酸鉛制備目標產品時，反應時間為20h)的優(yōu)點，該工藝綠色環(huán)保，產品生產周期縮 短，節(jié)省生產成本，適合工業(yè)化生產。
[0013] 本發(fā)明適用于制備氧雄龍中間體17β-羥基-17α-甲基-卜氧代-1，2-開環(huán)-A失碳-5 α-雄留-2-含氧羧酸。
【附圖說明】
[0014] 圖1為由17α-甲基-1-睪酮、高碘鹽酸和碳酸鹽的水溶液在高錳酸鉀催化下反應制 備得到目標中間體的反應原理圖。
[0015] 本發(fā)明下面將結合具體實施例作進一步詳細說明。
【具體實施方式】
[0016] 實施例1 一種氧雄龍中間體17β-羥基-17α-甲基-1-氧代-1,2-開環(huán)-Α失碳-5α-雄 甾-2-含氧羧酸的制備方法 本實施例中氧雄龍中間體17β_羥基-17α-甲基-1-氧代-1,2-開環(huán)-Α失碳-5α-雄甾-2-含氧羧酸的制備方法按照如下步驟進行： (11) 將30g 17α-甲基-1-睪酮、450 ml丙酮投入反應釜中，加熱至50°C，得Al; (12) 將碳酸鈉水溶液20ml(含碳酸鈉9 g)滴加到A1中，得A2; (13) 將高錳酸鉀和高碘酸鈉的水溶液200ml(含有高錳酸鉀1.2g、高碘酸鈉90g)滴加到 A2中，滴加時間為40min，得A3; (14) A3保溫0.5h[說明：氧雄龍中間體17β_羥基-17α-甲基-1-氧代-1，2-開環(huán)-A失碳-5 α_雄甾-2-含氧羧酸的反應時間即為保溫時間]，點板無原料點，降溫至室溫，過濾，30ml丙 酮漂洗濾餅，濾液減壓濃縮回收丙酮，回收完畢，降溫至〇°C，依次加入300ml水、20ml濃鹽 酸，調節(jié)pH至2.0,攪拌lh，抽濾，自來水洗滌至中性，甩干，80°C烘干，得氧雄龍中間體17β-羥基-17α-甲基-1-氧代-1,2-開環(huán)-Α失碳-5α-雄留-2-含氧羧酸，產品收率為91%，產品純度 為98.3%。
[0017] 該實施例中所使用的氧化劑高碘酸鈉經過處理后可以回收套用，所用的催化劑、 氧化劑及碳酸鹽毒性低，工藝操作簡單，反應時間較傳統(tǒng)時間短，工藝綠色環(huán)保，適合工業(yè) 化生產。
[0018] 實施例2-6氧雄龍中間體17β-羥基-17α-甲基-1-氧代-1,2-開環(huán)-Α失碳-5α-雄 甾-2-含氧羧酸的制備方法 本實施例分別為一種氧雄龍中間體17β_羥基-17α-甲基-1-氧代-1，2-開環(huán)-Α失碳-5 雄甾-2-含氧羧酸的制備方法，制備過程與實施例1相似，不同之處僅在于:制備過程中相 關的技術參數(shù)不同，具體參數(shù)見下表。
[0019] 上述實施例中所使用的氧化劑高碘酸鈉，經過處理后可以回收套用，降低了生產 成本，所用的催化劑、氧化劑及碳酸鹽毒性低，工藝操作簡單，反應時間較傳統(tǒng)時間短，工藝 綠色環(huán)保，適合工業(yè)化生產。
[0020] 實施例1-6,僅是本發(fā)明的較佳實施例而已，并非是對本發(fā)明所作的其它形式的限 定，任何熟悉本專業(yè)的技術人員可能利用上述技術內容作為啟示加以變更或改型為等同變 化的等效實施例。但凡是未脫離本發(fā)明權利要求的技術實質，對以上實施例所作出的簡單 修改、等同變化與改型，仍屬于本發(fā)明權利要求保護的范圍。
【主權項】
1. 一種氧雄龍中間體17β-羥基-17α-甲基-1-氧代-1，2-開環(huán)-A失碳-5α-雄留-2-含氧 羧酸的制備方法，其特征在于:是在有機溶劑中，由17α_甲基-1-睪酮、高碘酸鹽和碳酸鹽在 高錳酸鹽催化下反應，制備得到所述中間體。2. 根據(jù)權利要求1所述的氧雄龍中間體17β-羥基-17α-甲基-1-氧代-1，2-開環(huán)-Α失碳-5α_雄留-2-含氧羧酸的制備方法，其特征在于:所述高錳酸鹽與17α-甲基-1-睪酮的重量份 數(shù)比為0.02~0.06:1。3. 根據(jù)權利要求1所述的氧雄龍中間體17β-羥基-17α-甲基-1-氧代-1，2-開環(huán)-Α失碳-5α_雄留-2-含氧羧酸的制備方法，其特征在于:所述高碘酸鹽與17α-甲基-1-睪酮的重量份 數(shù)比為2~5:1。4. 根據(jù)權利要求1所述的氧雄龍中間體17β-羥基-17α-甲基-1-氧代-1，2-開環(huán)-Α失碳-5α_雄留-2-含氧羧酸的制備方法，其特征在于:所述碳酸鹽與17α-甲基-1-睪酮的重量份數(shù) 比為0.2~0.5:1。5. 根據(jù)權利要求1所述的氧雄龍中間體17β-羥基-17α-甲基-1-氧代-1，2-開環(huán)-Α失碳-5α_雄留-2-含氧羧酸的制備方法，其特征在于:反應溫度為40~60°C。6. 根據(jù)權利要求1所述的氧雄龍中間體17β-羥基-17α-甲基-1-氧代-1，2-開環(huán)-A失碳-5α_雄留-2-含氧羧酸的制備方法，其特征在于:反應時間為0.5~2h。7. 根據(jù)權利要求2所述的氧雄龍中間體17β-羥基-17α-甲基-1-氧代-1，2-開環(huán)-A失碳-5α_雄留-2-含氧羧酸的制備方法，其特征在于:所述高錳酸鹽為高錳酸鉀或高錳酸鈉。8. 根據(jù)權利要求3所述的氧雄龍中間體17β-羥基-17α-甲基-1-氧代-1，2-開環(huán)-Α失碳-5α_雄留-2-含氧羧酸的制備方法，其特征在于:所述高碘酸鹽為高碘酸鉀或高碘酸鈉。9. 根據(jù)權利要求3所述的氧雄龍中間體17β-羥基-17α-甲基-1-氧代-1，2-開環(huán)-Α失碳-5α_雄留-2-含氧羧酸的制備方法，其特征在于:所述碳酸鹽為碳酸鉀或碳酸鈉。10. 根據(jù)權利要求1所述的氧雄龍中間體17β_羥基-17α-甲基-1-氧代-1，2-開環(huán)-Α失 碳-5α_雄留-2-含氧羧酸的制備方法，其特征在于:所述有機溶劑為丙酮。
【文檔編號】C07C51/31GK106045847SQ201610453964
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年6月22日
【發(fā)明人】潘高峰, 賀君, 賀一君, 系祖斌
【申請人】宜城市共同藥業(yè)有限公司