一種雙環(huán)環(huán)丙烷化合物的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機合成技術領域，具體涉及一種雙環(huán)環(huán)丙烷化合物的合成方法。
【背景技術】
[0002] 近年來，鈀催化的偶聯(lián)反應，尤其是氧化偶聯(lián)已經(jīng)成為構建碳碳鍵與碳雜鍵 的重要手段之一。而根據(jù)文獻報道，Pdn/Pd°的催化過程很難通過SN2類型的還原 消除來結束，往往是在強氧化劑（如醋酸碘苯）的條件下通過高價鈀中間體來實現(xiàn)， (E.J.Sorensen,etal.J.Am.Chem.Soc. 2005, 127, 7690 ；K.J.Muniz,etal.J.Am.Chem. Soc. 2005, 127, 14586 ;M.S.Sanford,etal,J.Am.Chem.Soc. 2006, 128, 14047.)，其中以碳 作為親核試劑的例子更是少見。（M.S.Sanford,etal,J.Am.Chem.Soc. 2007, 129, 5836;et al.J.Am.Chem.Soc. 2007, 129, 4906 ；M.S.Sanfordetal.Tetrahedron2009, 65, 3211) 〇
[0003] 另一方面，環(huán)丙烷類衍生物是一類重要的具有生物活性的分子骨架，存在 于天然產物與人工合成分子當中。（aN.C.Wong,etal.Chem.Rev. 1989, 89, 165 ; H.U.Reissig,etal.Chem.Rev. 2003, 103, 1151)。其中，雙環(huán)環(huán)丙烷的合成方法相對較少， 據(jù)報道通過過渡金屬（如銅，金，釕，銠，鈀）催化的方法可以有效實現(xiàn)，并且所合成的 雙環(huán)骨架也不盡相同。（M.P.Bertrand，R.Nouguier,etal.J.Org.Chem. 1996, 61，3205 ; L.F.Veiros,N.Maulide,etal.J.Org.Chem. , 2015, 80, 5719 ；S.Chanthamath,etal.Org. Lett. , 2015, 17, 2792 ；G.Dong,etal.Tetrahedron, 2015, 71, 4478 ；H.Ohno,T.Tanaka,et al.Org.Lett.，2003, 5, 4763 ;M.S.Sanford,etal.，J.Am.Chem.Soc. 2007, 129, 5836)因此， 高效，便捷，底物范圍廣的新型雙環(huán)環(huán)丙烷骨架的合成策略的開發(fā)，依然是該領域的研究熱 點。而通過分子內的親核鈀化啟動，在非高價鈀的條件下通過C原子的親核來猝滅鈀中間 體實現(xiàn)雙環(huán)環(huán)丙烷的合成，這樣的例子尚未見報道。

【發(fā)明內容】

[0004] 為了解決以上現(xiàn)有技術的缺點和不足之處，本發(fā)明的目的在于提供一種雙環(huán)環(huán)丙 烷化合物的合成方法。
[0005] 本發(fā)明目的通過以下技術方案實現(xiàn)：
[0006] -種雙環(huán)環(huán)丙烷化合物的合成方法，包括以下步驟：
[0007] 在反應器中，加入帶有酰胺官能團的1，6或1，7-烯炔化合物為底物，鈀催化劑，氧 化劑，溶劑及有機堿，室溫下攪拌反應IOmin~2h，反應結束后用乙酸乙酯萃取，合并有機 相干燥，過濾，減壓蒸去溶劑得粗產物，經(jīng)柱層析提純得到雙環(huán)環(huán)丙烷化合物，其反應方程 式如下：
[0008]
[0009] 其中，n= 1或2 #為4-溴基、4-甲基、4-氰基、5-氯基或5-甲基；R2為氫、甲 基、2-溴苯基、噻吩、芐基或丙烯基；R3為氫、甲基或甲氧基羰基；R4為氫、甲基、甲氧基羰基 或苯基；X為對甲苯磺酰胺基（NTs)、甲磺酰胺基（NMs)、氧（0)或丙二酸甲酯（C(COOMe)2)。
[0010] 所述的底物可參考文獻I(Q.Wang,etal.Org.Lett. 2013, 15, 3274)進行合成，其 合成路線如圖1所示。
[0011] 優(yōu)選地，所述的鈀催化劑為氯化鈀或醋酸鈀；鈀催化劑的加入量與底物的摩爾比 為 0? 1:1〇
[0012] 優(yōu)選地，所述的氧化劑為二水氯化銅、溴化銅、醋酸銅或醋酸銀；氧化劑的加入量 與底物的摩爾比為2:1。
[0013] 優(yōu)選地，所述的溶劑為乙腈、四氫呋喃或乙酸。
[0014] 優(yōu)選地，所述的有機堿為三乙烯二胺或三乙胺；有機堿的加入量與底物的摩爾比 為 0? 2:1〇
[0015] 所述的柱層析提純是以石油醚與乙酸乙酯的體積比為（1~10) : 1的混合溶劑為 洗脫液的柱層析提純。
[0016] 本發(fā)明的原理為：以帶有酰胺官能團的1，6或1，7-烯炔為原料，在鈀，氧化劑及堿 的共同作用下，經(jīng)歷炔烴親核鈀化，烯烴插入，碳親核進攻二價鈀中間體這一系列串聯(lián)反應 一步合成雙環(huán)環(huán)丙烷。
[0017] 本發(fā)明的制備方法具有如下優(yōu)點及有益效果：
[0018] (1)本發(fā)明的合成方法避免了強氧化劑如醋酸碘苯的使用，減少了其所帶來的副 產物，使原本需要高價鈀的反應過程在二價鈀的情況下就可以實現(xiàn)，方法簡單易行，條件溫 和，操作安全；
[0019] (2)本發(fā)明的合成方法原子經(jīng)濟性高，對功能團適應性好，對底物適應性廣，環(huán)境 友好，具有良好的工業(yè)應用前景。
【附圖說明】
[0020] 圖1為本發(fā)明合成所用底物的合成路線圖；
[0021 ] 圖2是實施例3所得產品的氫譜圖；
[0022] 圖3是實施例3所得產品的碳譜圖；
[0023] 圖4是實施例5所的產品的氫譜圖；
[0024] 圖5是實施例5所的產品的碳譜圖；
[0025] 圖6是實施例7所的產品的氫譜圖；
[0026] 圖7是實施例7所的產品的碳譜圖。
【具體實施方式】
[0027] 下面結合實施例及附圖對本發(fā)明作進一步詳細的描述，但本發(fā)明的實施方式不限 于此。
[0028] 以下實施例中所使用的底物按照圖1所示的合成路線進行合成，圖1中的化合物 a和化合物b可參照文獻I(Q.Wang,etal.Org.Lett. 2013, 15, 3274)或文獻 2 (S.Zhu,et al.Angew.Chem.Int.Ed2012, 51，10861)進行合成；由圖1中的化合物c制備得到底物的 過程如下：將化合物c溶解在二氯甲烷中，加入1. 5當量三乙胺，零度下加入酸酐或者酰氯， 再在室溫下攪拌，通過TLC檢測，反應結束后減壓旋干溶劑，通過柱層析分離即可得到底物 原料。
[0029] 實施例1
[0030] 在反應管中加入0.1毫摩爾N-(2-(3_(N-烯丙基-4-甲苯）磺酰胺基）丙 基-1-炔-1-基）苯基）乙酰胺、0. 01毫摩爾氯化鈀、0. 2毫摩爾二水合氯化銅、0. 02毫摩 爾三乙烯二胺，1毫升乙腈，在室溫下攪拌反應20分鐘后，停止攪拌。加入水，用乙酸乙酯萃 取，合并有機相干燥，過濾，減壓蒸去溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標產物，所用的 柱層析洗脫液為體積比為3 :1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，產率89%。
[0031] 實施例2
[0032] 在反應管中加入0.1毫摩爾N-(2-(3_(N-烯丙基-4-甲苯）磺酰胺基）丙 基-1-炔-1-基）4-甲苯基）乙酰胺、0.01毫摩爾氯化鈀、0.2毫摩爾二水合氯化銅、0.02 毫摩爾三乙烯二胺，1毫升乙腈，在室溫下攪拌反應20分鐘后，停止攪拌。加入水，用乙酸乙 酯萃取，合并有機相干燥，過濾，減壓蒸去溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標產物，所 用的柱層析洗脫液為體積比為3 :1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，產率78%。
[0033] 實施例3
[0034] 在反應管中加入0.1毫摩爾N-(2-(3-(N-烯丙基-4-甲苯）磺酰胺基）丙 基-1-炔-1-基）4-溴苯基）乙酰胺、0. 01毫摩爾氯化鈀、0. 2毫摩爾二水合氯化銅、0. 02 毫摩爾三乙烯二胺，1毫升乙腈，在室溫下攪拌反應20分鐘后，停止攪拌。加入水，用乙酸乙 酯萃取，合并有機相干燥，過濾，減壓蒸去溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標產物，所 用的柱層析洗脫液為體積比為3 :1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，產率91%。
[0035] 本實施例所得產物的氫譜圖和碳譜圖分別如圖2和圖3所示，其結構表征數(shù)據(jù)如 下：
[0036]IR(KBr) : 3334, 2927, 1688, 1597, 1573, 1506, 1345, 1289, 1163cm、
[0037]1H NMR (40 0MHz, CDCl3) : 8 = I0. I 9 ( s , I H) , 8 . 3 9 ( d ,J = 8. 7Hz, 1H), 7. 79(s, 1H), 7. 65(d,J= 7. 2Hz, 2H), 7. 60 (d,J = 8. 9Hz, 1H), 7. 32 (d,J = 7. 5Hz, 2H), 3. 92 (d,J= 9. 3Hz, 1H), 3. 65 (d,J= 9. 3Hz, 1H), 3. 16 (d,J= 9. 3Hz, 2H), 2. 42 ( s, 3H), 2. 27 (s, 1H), 2. 12 (s, 3H), I. 41 (d,J= 6. 3Hz, 2H).
[0038]13CNMR(100MHz,CDCl3) :S= 200. 2, 169. 0, 144. 0, 137. 9, 137.I, 132. 8, 132. 3， 129. 9, 127. 6, 125.I, 123. 7, 115. 2, 50. 7, 48. 8, 37. 5, 26. 0, 25.I, 21. 6, 19. 6.HRMS-ESI(m/z) :calcdforC21H21BrN2NaO4S(M+Na) +:499. 0298 ；found:499. 0292.
[0039] 根據(jù)以上數(shù)據(jù)推斷所得產物的結構如下所示：
[0040]
[0041] 實施例4
[0042] 在反應管中加入0.1毫摩爾N-(2-(3_(N-烯丙基-4-甲苯）磺酰胺基）丙 基-1-炔-1-基）5-甲苯基）乙酰胺、0. 01毫摩爾氯化鈀、0. 2毫摩爾二水合氯化銅、0. 02 毫摩爾三乙烯二胺，1毫升乙腈，在室溫下攪拌反應20分鐘后，停止攪拌。加入水，用乙酸乙 酯萃取，合并有機相干燥，過濾，減壓蒸去溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標產物，所 用的柱層析洗脫液為體積比為3 :1的石