非馬沙坦鉀鹽的一水合物晶體、其制備方法及包含其的藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及非馬沙坦（fimasartan)鉀鹽的一水合物晶體形式、其制備方法以及 包含其的藥物組合物，更特別地，本發(fā)明涉及非馬沙坦鉀鹽的一水合物晶體形式、其制備方 法及包含其的藥物組合物，其對血管緊張素II受體具有拮抗性并且其形式使得可用于治 療由血管緊張素II受體引起的心血管疾病的非馬沙坦鉀鹽化合物可在空氣中穩(wěn)定存在。
【背景技術(shù)】
[0002] 非馬沙坦，即血管緊張素II受體拮抗劑，已被批準(zhǔn)用于治療高血壓，并且在 Kanarb商品名下以60mg和120mg兩種劑量市售，特別地，其活性成分是非馬沙坦鉀鹽三水 合物。
[0003] [式I]
[0004]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 非馬沙坦鉀鹽一水合物。
2. 如權(quán)利要求1所述的非馬沙坦鉀鹽一水合物的晶型，其中所述非馬沙坦鉀 鹽一水合物的晶型的使用Cu-Ka輻射的X-射線粉末衍射譜峰的衍射角2 0值為 6. 67±0. 2、7. 62±0. 2、11. 03±0. 2、15. 32±0. 2、16. 49±0. 2、20. 12±0. 2、25. 65±0. 2 和 27. 28±0. 2。
3. 如權(quán)利要求2所述的非馬沙坦鉀鹽一水合物的晶型，其中所述非馬沙坦鉀鹽一水合 物的晶型具有圖1所示的X-射線粉末衍射譜峰。
4. 如權(quán)利要求2所述的非馬沙坦鉀鹽一水合物的晶型，其中所述非馬沙坦鉀鹽一水合 物的晶型當(dāng)加熱速率為l〇°C /min時(shí)差示掃描量熱法（DSC)的吸熱轉(zhuǎn)變溫度為約267°C至 268。。。
5. 用于制備非馬沙坦鉀鹽一水合物的方法，所述方法包括： 使用有機(jī)溶劑結(jié)晶化非馬沙坦，所述有機(jī)溶劑包括選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、 四氫呋喃、乙腈、丙酮和二氧己環(huán)的至少一種。
6. 如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述結(jié)晶化包括： 通過向所述有機(jī)溶劑添加非馬沙坦來制備懸浮液； 通過向所述懸浮液添加包含氫氧化鉀和2-乙基己酸的混合溶液來制備反應(yīng)物； 通過冷卻所述反應(yīng)物來獲得晶體；以及 干燥所述晶體。
7. 如權(quán)利要求6所述的方法，其中制備所述反應(yīng)物通過向所述懸浮液添加所述混合溶 液、然后加熱并在回流下攪拌而進(jìn)行。
8. 如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述加熱在70°C至90°C下進(jìn)行。
9. 用于制備非馬沙坦鉀鹽一水合物的方法，所述方法包括： 使用有機(jī)溶劑結(jié)晶化非馬沙坦鉀鹽三水合物，所述有機(jī)溶劑包括選自甲醇、乙醇、異丙 醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、丙酮和二氧己環(huán)的至少一種。
10. 如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述結(jié)晶化包括： 通過向所述有機(jī)溶劑添加所述非馬沙坦鉀鹽三水合物，然后加熱和攪拌來制備反應(yīng) 物； 通過冷卻所述反應(yīng)物來獲得晶體；以及 在減壓下干燥所述晶體。
11. 如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述加熱在70°C至80°C下進(jìn)行。
12. 如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述結(jié)晶化包括： 通過向所述有機(jī)溶劑添加所述非馬沙坦鉀鹽三水合物、然后回流來制備反應(yīng)物； 通過冷卻和攪拌所述反應(yīng)物來獲得晶體；以及 在減壓下干燥所述晶體。
13. 如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述回流進(jìn)行10分鐘至1小時(shí)。
14. 如權(quán)利要求10或12所述的方法，其中所述攪拌進(jìn)行10小時(shí)至20小時(shí)。
15. 如權(quán)利要求6、10和12中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述冷卻在20°C至30°C下進(jìn)行。
16. 如權(quán)利要求6、10和12中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述干燥在35°C至45°C下進(jìn)行。
17. 如權(quán)利要求6、10和12中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述干燥在20mmHg至5mmHg下 進(jìn)行。
18. 非馬沙坦鉀鹽一水合物，其通過權(quán)利要求5至17中任一項(xiàng)所述的方法制備。
19. 制劑，其包含非馬沙坦鉀鹽一水合物。
20. 如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑是異丙醇。
【專利摘要】本發(fā)明涉及非馬沙坦鉀鹽的新穎的一水合物晶體形式，其在水份和溫度穩(wěn)定性方面是優(yōu)異的，并且具有易于控制的晶體粒徑和優(yōu)異的均勻性。本發(fā)明提供新穎的非馬沙坦鉀鹽一水合物。
【IPC分類】A61K31-506, C07D403-10, A61P9-12
【公開號】CN104854099
【申請?zhí)枴緾N201380063465
【發(fā)明人】金濟(jì)學(xué), 金知漢, 李濬光, 柳炳旭, 韓南錫, 南京完, 金昶模, 李柱翰
【申請人】保寧制藥株式會社
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2013年10月11日
【公告號】CA2887056A1, EP2927226A1, WO2014058268A1