二馬來酸阿法替尼的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機化學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及4-[(3-氯-4-氟苯基）氨 基]-6- {[4- (N，N-二甲基氨基）-1-氧代-2- 丁烯-1-基]氨基} -7- ((S)-四氫呋喃-3-基 氧基）-喹唑啉二馬來酸鹽的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿法替尼是由德國的勃林格殷格翰公司研發(fā)的一種多靶點的口服小分子藥物，是 表皮生長因子受體（EGFR)和人表皮受體2 (HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制劑。它是第二 代高效雙重非可逆性的酪氨酸激酶抑制劑。該藥在2013年7月12日通過美國FDA的審批。 商品名為Tovok。
[0003] 二馬來酸阿法替尼（Afatinibdimaleate，I)，化學(xué)名為4-[(3_氯-4-氟苯基）氨 基]-6- {[4- (N，N-二甲基氨基）-1-氧代-2- 丁烯-1-基]氨基} -7- ((S)-四氫呋喃-3-基 氧基）-喹唑啉二馬來酸鹽。
【主權(quán)項】
1. 一種制備如式（I)所示的阿法替尼的方法，所述方法以化合物（II)為起始原料，經(jīng) 取代、還原、酰胺化、縮合、成鹽后得到目標產(chǎn)物，
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其具體包括如下步驟： 1) 取代：將化合物（II)、3_(S)-羥基四氫呋喃、堿、有機溶劑加入反應(yīng)瓶中進行取代反 應(yīng)得化合物（III); 2) 還原：化合物（III)在還原劑的作用下，經(jīng)適宜的還原方法得化合物（IV); 3) 縮合：化合物（IV)經(jīng)酰氯反應(yīng)生成化合物（V); 或者，化合物（IV)與二乙基磷乙酸用適當?shù)目s合劑反應(yīng)生成中間體后，再與相應(yīng)的醛 反應(yīng)生成化合物（V); 4) 縮合：將化合物（V)、3-氯-4-氟苯胺、堿、縮合劑及有機溶劑反應(yīng)生成化合物（VI); 5 )成鹽：化合物（VI)和馬來酸在有機溶劑中反應(yīng)生成化合物（I)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述步驟1)中的堿選自氫化鈉、氫化鉀、 氫化鈣或叔丁醇鉀，優(yōu)選氫化鈉；所述步驟1)中的有機溶劑選自DMF。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述步驟2)中的還原劑選自SnCl2濃鹽 酸、Zn粉濃鹽酸、Fe粉醋酸、Pd-C催化加氫或Pd-C甲酸銨，優(yōu)選Fe粉醋酸。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述步驟3)和步驟4)中的縮合劑選自 N,N-二環(huán)己基碳二亞胺、羰基二咪唑、N,N' -二異丙基碳二亞胺、1-羥基-苯并三氮唑、 O-苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(7-偶氮苯并三氮唑）-N，N，N'，N'-四 甲基脲四氟硼酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三（二甲基氨基）磷鎗六氟磷酸鹽，所述步驟 3)中的縮合劑優(yōu)選羰基二咪唑，所述步驟4)中的縮合劑優(yōu)選苯并三氮唑-1-基氧基三（二 甲基氨基）磷鎗六氟磷酸鹽。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述步驟4)中的堿選自TEA、DBU、DBNdt 選DBU。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述步驟1)、步驟4)和步驟5)中的有機 溶劑選自芳香烴類、脂肪烴類、脂環(huán)烴類、鹵化烴類、醇類、醚類、酰胺類、二醇衍生物類、酯 類溶劑或苯酚；優(yōu)選苯、甲苯、環(huán)己烷、甲醇、乙醇、叔丁醇、乙醚、丙酮、三氯乙烯、乙酸乙酯、 DMF;特別優(yōu)選的，所述步驟1)中的有機溶劑選自DMF，所述步驟4)中的有機溶劑選自DMF， 所述步驟5)中的有機溶劑為乙醇。
【專利摘要】本發(fā)明涉及二馬來酸阿法替尼的制備方法。具體而言，本發(fā)明涉及抗腫瘤藥物阿法替尼二馬來酸鹽的制備方法，其包括如下步驟：6-氨基-7-氟-3,4-二氫喹唑啉-4-酮和(S)-3-羥基四氫呋喃發(fā)生取代反應(yīng)后，經(jīng)過還原、酰胺化、縮合、成鹽制得如式（I）所示的二馬來酸阿法替尼。該制備方法工藝簡潔、經(jīng)濟和環(huán)保，適合工業(yè)化放大的要求。
【IPC分類】C07C51-41, C07C57-145, C07D405-12
【公開號】CN104710413
【申請?zhí)枴緾N201310692113
【發(fā)明人】陳安豐, 楊勇, 張亮
【申請人】江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司, 江蘇豪森醫(yī)藥集團連云港宏創(chuàng)醫(yī)藥有限公司
【公開日】2015年6月17日
【申請日】2013年12月16日