阿伐那非的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及小分子化學(xué)藥物制備領(lǐng)域，更特別涉及一種阿伐那非的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿伐那非（avanafil)是由日本田邊三菱制藥株式會社授權(quán)美國Vivus公司開發(fā) 的用于治療男性勃起功能障礙的藥物，于2012年4月27日經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)在美國上市，商 品名為Stendra。該藥是一種口服速效的高選擇性磷酸二酯酶-5 (PDE-5)抑制劑。阿伐那非 的中文化學(xué)名稱：（S) -4- (3-氯-4-甲氧基芐氧基）-2- (2-羥甲基-1-吡咯烷基）-N- (2-嘧 啶甲基）-5-嘧啶甲酰胺。
【主權(quán)項】
1. 一種阿伐那非的合成方法，其特征在于，包括以下步驟： (a) 在有機(jī)溶劑中，化合物（18)與化合物（13)在堿的作用下在O~50°C發(fā)生親核取 代反應(yīng)，得到化合物（19)，所述堿選自碳酸鉀、醋酸鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺或1，8-二 氮雜二環(huán)十一碳-7-烯； (b) 在有機(jī)溶劑中，步驟（a)中得到的化合物（19)在堿試劑的作用下在20~50°C發(fā) 生水解反應(yīng)，得到化合物（21)，所述堿試劑選自氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液； (c) 在有機(jī)溶劑中，步驟（b)中得到的化合物（21)與烴基磺酰氯或特戊酰氯在堿的作 用下，在0~60°C發(fā)生反應(yīng)得到混合酸酐中間體，再加入化合物（23)并在0~60°C發(fā)生反 應(yīng)得到化合物（24)，所述堿選自碳酸鉀、醋酸鉀、三乙胺、二異丙基乙胺或1，8-二氮雜二環(huán) i碳-7-?。? (d) 在有機(jī)溶劑中，步驟（C)中得到的化合物（24)在0~30°C與氧化劑發(fā)生氧化反應(yīng) 得到化合物（26)，所述氧化劑選自雙氧水、次氯酸鈉或單過硫酸氫鉀復(fù)合鹽；及 (e) 在有機(jī)溶劑中，步驟⑷中得到的化合物（26)與化合物（9)在堿的作用下在20~ 50°C發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到化合物（1)阿伐那非，所述堿選自二異丙基乙胺、三乙胺、碳 酸鉀或碳酸銫；
其中，在步驟（c)中，所述烴基R選自苯基、對甲苯基、甲基、乙基、丙基、叔丁基或異丙 基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿伐那非的合成方法，其特征在于：在步驟（a)中，所述有機(jī) 溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷和四氫呋喃中的一種 或幾種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿伐那非的合成方法，其特征在于：在步驟（b)中，所述有機(jī) 溶劑選自二甲亞砜、四氫呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、二氧六環(huán)和丙酮中的一種或 幾種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿伐那非的合成方法，其特征在于：在步驟（c)中，所述有機(jī) 溶劑選自乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯 烷酮、丙酮和二氧六環(huán)中的一種或幾種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿伐那非的合成方法，其特征在于：在步驟⑷中，所述有機(jī) 溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙醋、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、丙酮、乙醚、異丙醚和氯仿中的一 種或幾種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿伐那非的合成方法，其特征在于：在步驟（e)中，所述有機(jī) 溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃和二氧六環(huán)中的一種 或幾種。
7. -種阿伐那非的合成方法，其特征在于，包括以下步驟： (a'）在有機(jī)溶劑中，化合物（18)與化合物（3)在堿的作用下在O~50°C發(fā)生親核取 代反應(yīng)，得到化合物（20)，所述堿選自碳酸鉀、醋酸鉀、三乙胺、二異丙基乙胺或1，8-二氮 雜二環(huán)^ 碳-7-??； (b'）在有機(jī)溶劑中，步驟（a)中得到的化合物（20)在堿試劑的作用下在20~50°C發(fā) 生水解反應(yīng)，得到化合物（22)，所述堿試劑選自氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液； (c'）在有機(jī)溶劑中，步驟（b)中得到的化合物（22)與烴基磺酰氯或特戊酰氯在堿的 作用下，在〇~60°C發(fā)生反應(yīng)得到混合酸酐中間體，再加入化合物（23)并在0~60°C發(fā)生 反應(yīng)得到化合物（25)，所述堿選自碳酸鉀、醋酸鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺或1，8-二氮雜 二環(huán)十一碳-7-烯；及 (d'）在有機(jī)溶劑中，步驟（c)中得到的化合物（25)與化合物（9)在堿的作用下在50~l〇〇°C發(fā)生反應(yīng)，得到化合物（1)阿伐那非，所述堿選自二異丙基乙胺、三乙胺、碳酸鉀或碳 酸銫；
其中，在步驟（c'）中，所述烴基R選自苯基、對甲苯基、甲基、乙基、丙基、叔丁基或異丙 基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的阿伐那非的合成方法，其特征在于：在步驟（a'）中，所述有 機(jī)溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷和四氫呋喃中的一 種或幾種。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的阿伐那非的合成方法，其特征在于：在步驟（b'）中，所述有 機(jī)溶劑選自二甲亞砜、四氫呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、二氧六環(huán)和丙酮中的一種 或幾種。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的阿伐那非的合成方法，其特征在于：在步驟（c'）中，所述 有機(jī)溶劑選自乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、N-甲基 吡咯烷酮、丙酮和二氧六環(huán)中的一種或幾種，在步驟（d'）中，所述有機(jī)溶劑選自N，N-二甲 基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮，乙腈和四氫呋喃中的一種或幾 種。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種阿伐那非的合成方法，化合物(18)與化合物(13)或(3)發(fā)生親核取代反應(yīng)，再經(jīng)水解后得到化合物(21)或(22)，再與烴基磺酰氯或特戊酰氯反應(yīng)得到混合酸酐，混合酸酐與化合物(23)反應(yīng)得到化合物(24)或(25)，然后化合物(24)經(jīng)氧化后與化合物(9)反應(yīng)得到阿伐那非，或者化合物(25)直接與化合物(9)反應(yīng)得到阿伐那非。本發(fā)明的合成方法可控性強(qiáng)、步驟簡單，且收率高，成本低，適合于工業(yè)化生產(chǎn)反應(yīng)路線如下：
【IPC分類】C07D403-14
【公開號】CN104710411
【申請?zhí)枴緾N201510112518
【發(fā)明人】洪健, 許忻, 劉國斌, 劉華暉
【申請人】安潤醫(yī)藥科技（蘇州）有限公司
【公開日】2015年6月17日
【申請日】2015年3月13日