異黃酮酰胺類衍生物、其制備方法和醫(yī)藥用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物化學(xué)領(lǐng)域、具體設(shè)及異黃酬酷胺類衍生物。本發(fā)明還公開(kāi)了它們 的制備方法和藥理活性、含有該些化合物的藥用組合物W及它們的醫(yī)藥用途特別是作為預(yù) 防或治療高脂血癥、肥胖癥、II型糖尿病藥物的用途。
【背景技術(shù)】：
[0002] 血脂異常是一種由于脂肪代謝或運(yùn)轉(zhuǎn)異常使血漿一種或多種脂質(zhì)偏離正常值的 全身性疾病，其表現(xiàn)為血中總膽固醇（TC)和/或甘油=醋（TG)過(guò)高或高密度脂蛋白膽固 醇（皿kC)過(guò)低。血脂異常引起的動(dòng)脈粥樣硬化是導(dǎo)致冠屯、病、高血壓和腦血管疾病的主 要原因。屯、血管疾病的發(fā)病率與體內(nèi)脂蛋白水平密切相關(guān)，LDkC的增加和皿kC的減少 都是屯、血管疾病的主要危險(xiǎn)因素。
[0003] 膽固醇醋轉(zhuǎn)移蛋白（Qiolesterol ester transfer protein, CETF0 是體內(nèi)介導(dǎo) 膽固醇由皿L流向LDL和VLDL的通道蛋白質(zhì)，從而降低了皿心(：。CETP抑制劑可使人體 內(nèi)皿レC水平由正常值的50%增至100%。CETP促進(jìn)膽固醇從富含apoA的皿レC轉(zhuǎn)運(yùn) 至富含apo B的LDkC和VLDkC，增加了體內(nèi)VLDkC(而不是VDkC)的含量，降低了體內(nèi) 皿L-C的含量，不利于膽固醇從肝臟通過(guò)清道大受體轉(zhuǎn)運(yùn)，阻礙了血脂的逆轉(zhuǎn)運(yùn)，因而研制 CETP抑制劑在理論上可W達(dá)到調(diào)節(jié)血脂的作用，關(guān)于它的研究日漸受到關(guān)注。另外有研究 表明，CETP抑制劑在升高皿心(：水平的同時(shí)，還能導(dǎo)致皿kC的變性，更有利于膽固醇的逆 轉(zhuǎn)運(yùn)。目前在臨床試驗(yàn)中的CETP抑制劑Anacetrapib具有顯著升高皿L-C的作用，比傳統(tǒng) 的升高皿心(：的調(diào)血脂藥物藥效更強(qiáng)。
[0004] 肥胖是指人體中控制體脂、能量代謝平衡機(jī)制素亂而導(dǎo)致體內(nèi)脂肪堆積過(guò)多和/ 或分布異常的一種慢性疾病。肥胖的主要表現(xiàn)是脂肪組織的過(guò)度增生，具體表現(xiàn)為體內(nèi)脂 肪細(xì)胞數(shù)量的增多和體積的增大。人體中脂肪組織不僅僅是脂肪的蓄積場(chǎng)所，而且還是一 個(gè)關(guān)鍵的代謝調(diào)節(jié)和內(nèi)分泌器官。肥胖導(dǎo)致的血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化W及其他屯、血管疾 病發(fā)生的一個(gè)關(guān)鍵因素。肥胖，特別是腹部型肥胖，往往伴隨著血漿TG的升高和皿L-C的 減少，從而引發(fā)血脂異常。
[0005] 大豆異黃酬（soy isofalvones)主要有大豆黃酬（dai化ein)、染料木黃酬 (genistein)、芹菜素（apigenin)、鷹嘴豆芽素化ioehanin)4種，它們的結(jié)構(gòu)與雌激素相 似，都帶有2個(gè)或3個(gè)哲基和芳香環(huán)的非類固醇化合物，此結(jié)構(gòu)相對(duì)穩(wěn)定，易于通過(guò)細(xì)胞膜， 并利于和受體蛋自W及酶結(jié)合。迄今為止尚未見(jiàn)到有關(guān)大豆異黃酬對(duì)人體產(chǎn)生明顯副作用 的報(bào)道。美國(guó)食品藥物管理局（抑A)于1999年10月就已正式將含大豆異黃酬的大豆蛋白 推薦作為降低血中膽固醇濃度，W減少患冠屯、病危險(xiǎn)的健康食品。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0006] 本發(fā)明公開(kāi)了通式為I的一類異黃酬酷胺類衍生物，經(jīng)體外實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明化 合物可W明顯抑制前脂肪細(xì)胞的分化和增殖，對(duì)調(diào)節(jié)血脂平衡的關(guān)鍵蛋白質(zhì)CETP有較好 的抑制作用。所w，本發(fā)明化合物具有潛在的調(diào)血脂及減肥活性。
[0007]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 下列通式I的化合物：
其中R1代表-OH、氫、鹵素、氰基、硝基、C i-C；烷基、C i-C；烯基、C 3-C6環(huán)烷基、C i-C；烷氧 基、C1-C4酰氧基、完全或部分被氟取代的C ^C4烷基、完全或部分被氟取代的C ^(^烷氧基。 R2代表在苯環(huán)任意位置取代的-OH、氫、鹵素、氰基、硝基、C ^C4烷基、C ^C4烯基、C 3-C6 環(huán)烷基、C1-C4烷氧基、C ^C4酰氧基、完全或部分被氟取代的C ^C4烷基、完全或部分被氟取 代的C1-C4烷氧基、苯基、萘基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，其中Rl優(yōu)選代 表_〇H、氫、鹵素、氛基、C 1-C4;)^氧基、C「(^酰氧基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，其中Rl更優(yōu)選代 表-OH、氫、鹵素、CrC 4_氧基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，其中R2優(yōu)選代表在苯 環(huán)任意位置取代的-OH、氫、鹵素、C 1-C4烷氧基、C ^C4酰氧基、C ^C4烷基、苯基、萘基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，其中R2更優(yōu)選代表 在苯環(huán)任意位置取代的-OH、氫、C1-C 4烷氧基、C ^C4烷基、萘基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，用于制備預(yù)防或治 療高脂血癥、肥胖癥或II型糖尿病的藥物的用途。
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及異黃酮酰胺類衍生物、其制備方法和醫(yī)藥用途，具體涉及一類通式為(I)的異黃酮酰胺類衍生物、它們的制備方法、含有這些化合物的藥物組合物以及它們的醫(yī)藥用途，特別是作為預(yù)防或治療高脂血癥、肥胖癥或II型糖尿病的藥物的用途。
【IPC分類】A61P3-10, A61P3-04, A61K31-352, C07D311-36, A61P3-06
【公開(kāi)號(hào)】CN104672192
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510106301
【發(fā)明人】向華, 王文賓, 肖紅, 何怡, 江瑤, 龍燕, 陳德英, 陳明琪, 徐佩, 尤啟冬
【申請(qǐng)人】中國(guó)藥科大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年6月3日
【申請(qǐng)日】2015年3月10日