一種高絲氨酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種高絲氨酸的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]傳統(tǒng)的制備高絲氨酸(HomoSer-OH)的方法，即將L-蛋氨酸(L-MET-OH)溶解在水中，加入甲醇(MeOH)，降溫后加入溴甲烷(MeBr)，密封反應(yīng)數(shù)天得中間體。然后將中間體溶解在水中，加碳酸氫鉀(KHCO3)將其水解，處理后得高絲氨酸。但是傳統(tǒng)的制備方法存在以下問(wèn)題:
1.合成高絲氨酸時(shí)需用到溴甲烷，常溫下為氣體，人體皮膚接觸并吸收后會(huì)造成其起水皰并化膿腐爛，傷害性很大，操作時(shí)需謹(jǐn)慎，很不利于工業(yè)化大生產(chǎn)；
2.溴甲烷沸點(diǎn)很低，為_(kāi)4°C，反應(yīng)溫度為20°C，溫差較大，很難控制，對(duì)生產(chǎn)不利；
3.中間體在碳酸氫鉀的作用下發(fā)生水解時(shí)，會(huì)生成溴化鉀(KBr)，其水溶性很小，與產(chǎn)品混為一體不易去除，導(dǎo)致純度不高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的是提供一種高絲氨酸的制備方法，主要解決現(xiàn)有制備方法無(wú)法對(duì)中間體純化及安全性較低不利于工業(yè)化生產(chǎn)的技術(shù)問(wèn)題。
[0004]本發(fā)明的技術(shù)方案為:一種高絲氨酸的制備方法，包括以下步驟:L-蛋氨酸與碘甲烷反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)減壓蒸餾、抽濾并結(jié)晶得到中間體，中間體在碳酸氫鉀的作用下水解得到高絲氨酸。具體反應(yīng)步驟如下:
a、將L-蛋氨酸溶解在水中，加入甲醇，降溫至0-5°C，L-蛋氨酸與碘甲烷按物質(zhì)的量之比1: (3-6)添加，反應(yīng)裝置密封，壓力20-40N/cm2，緩慢升溫至30 °C，在此狀態(tài)下反應(yīng)48小時(shí)；
b、升溫至60°C減壓蒸溜至大量固體析出，加入無(wú)水酒精，待中間體充分析出，冷卻至(TC到_5°C過(guò)夜(12-16小時(shí)，后同)，次日抽濾，漂洗固體得白色粉末狀固體，再將水加熱至固體溶解，趁熱抽濾，去肩，加入無(wú)水酒精結(jié)晶，抽濾、烘干得到固體中間體；
C、固體中間體按lg:4-6mL的比例加入水使其溶解，然后加入碳酸氫鉀水解，中間體與碳酸氫鉀質(zhì)量比為1: (0.3-0.4)，然后逐漸升溫回流6小時(shí)，回流過(guò)程中及時(shí)分去副產(chǎn)物二甲硫醚，減壓蒸溜至部分產(chǎn)物析出，加入無(wú)水酒精和丙酮攪拌，冷卻至O到_5°C結(jié)晶過(guò)夜，次日抽濾得粘狀固體；
d、用水加熱溶解粘狀固體，加入無(wú)水酒精和丙酮攪拌結(jié)晶，得到固體，需再結(jié)晶一次得到純度較高的固體。
[0005]本發(fā)明的有益效果是:傳統(tǒng)采用溴甲烷加壓合成時(shí)，時(shí)間周期較短，但不能拿出中間體而直接合成下一步的形式，得率較高，但純度比較難于提高。本發(fā)明在研宄中意外發(fā)現(xiàn)，將溴甲烷換成碘甲烷，反應(yīng)時(shí)間周期加長(zhǎng)，可以先對(duì)中間體進(jìn)行純化，利于最終產(chǎn)品的純度提高，提高了操作的安全性，反應(yīng)總收率有所降低，但含量>99%。
【具體實(shí)施方式】
[0006]實(shí)施例1:
第一步:將300g (2.0lmol) L-蛋氨酸溶解在6.5L水中，加入1.5L甲醇，降溫至5°C，加入1200g(8.46mol)碘甲烷，密封反應(yīng)設(shè)備，容器壓力20 N/cm2，反應(yīng)液容積在三分之二左右，自然升溫半天約10°C左右，緩慢升溫至30°C，維持此狀態(tài)反應(yīng)兩天。溫度在60°C時(shí)，減壓蒸餾至體積在80ml左右，大量固體析出，冷卻至0°C?_5°C時(shí)過(guò)夜，次日抽濾，150mL無(wú)水乙醇漂洗固體得白色粉末約600g左右。200mL水加熱至80°C，加入上述固體溶解，抽濾去肩，加入IL?800mL無(wú)水酒精結(jié)晶，抽濾、烘干得中間體510g。
[0007]第二步:將380g中間體溶解在1.8L水中，加入140g(l.4mol)碳酸氫鉀(KHCO3)水解，然后逐漸升溫回流6小時(shí)，回流過(guò)程中及時(shí)分去副產(chǎn)物二甲硫醚。減壓蒸餾至部分產(chǎn)物析出，加入200mL乙醇，800mL丙酮攪拌，冷卻至-5 °C結(jié)晶過(guò)夜，抽濾，固體有少許粘狀。150mL水加熱溶解粘狀固體，加入200mL乙醇，450mL丙酮，攪拌結(jié)晶，得到固體。再結(jié)晶一次，得到產(chǎn)物75g。薄板層析，顯示一個(gè)主點(diǎn)。得率36%，比旋光度+8.0。
[0008]實(shí)施例2，
第一步:將300g (2.0lmoDL-蛋氨酸溶解在6.5L水中，加入1.5L甲醇，降溫至0°C，加入900g(6.35mol)碘甲烷，密封反應(yīng)設(shè)備，容器壓力30 N/cm2，反應(yīng)液容積在三分之二左右，自然升溫半天約10°C左右，緩慢升溫至30°C，維持此狀態(tài)24小時(shí)。溫度在60°C時(shí)，減壓蒸飽至體積在80ml左右，固體析出，冷卻至0°C?-5 °C時(shí)過(guò)夜，次日抽濾，150mL無(wú)水乙醇漂洗固體得白色粉末約400g左右。165mL水加熱至80°C，加入上述固體溶解，抽濾去肩，加入600mL無(wú)水酒精結(jié)晶，抽濾、烘干得中間體315g。
[0009]第二步:將304g中間體溶解在1.44L水中，加入93g(0.93mol)碳酸氫鉀(KHCO3)水解，然后逐漸升溫回流6小時(shí)，回流過(guò)程中及時(shí)分去副產(chǎn)物二甲硫醚。減壓蒸餾至部分產(chǎn)物析出，加入160mL乙醇，650mL丙酮攪拌，冷卻至_5°C結(jié)晶過(guò)夜，抽濾，固體有少許粘狀。150mL水加熱溶解粘狀固體，加入160mL乙醇，360mL丙酮，攪拌結(jié)晶，得到固體。再結(jié)晶一次，得到產(chǎn)物50g。薄板層析，顯示一個(gè)主點(diǎn)。得率30%，比旋光度+7.9。
[0010]實(shí)施例3，
第一步:將300g (2.0lmol) L-蛋氨酸溶解在6.5L水中，加入1.5L甲醇，降溫至2°C，加入1420g(10mol)碘甲烷，密封反應(yīng)設(shè)備，容器壓力40 N/cm2，反應(yīng)液容積在三分之二左右，自然升溫半天約10°C左右，緩慢升溫至30°C，維持此狀態(tài)反應(yīng)兩天。溫度在60°C時(shí)，減壓蒸餾至體積在80ml左右，大量固體析出，冷卻至0°C?_5°C時(shí)過(guò)夜，次日抽濾，150mL無(wú)水乙醇漂洗固體得白色粉末約600g左右。200mL水加熱至80 °C，加入上述固體溶解，抽濾去肩，加入IL?800mL無(wú)水酒精結(jié)晶，抽濾、烘干得中間體518g。
[0011]第二步:將380g中間體溶解在1.8L水中，加入140g(l.4mol)碳酸氫鉀(KHCO3)水解，然后逐漸升溫回流6小時(shí)，回流過(guò)程中及時(shí)分去副產(chǎn)物二甲硫醚。減壓蒸餾至部分產(chǎn)物析出，加入200mL乙醇，800mL丙酮攪拌，冷卻至-5 °C結(jié)晶過(guò)夜，抽濾，固體有少許粘狀。150mL水加熱溶解粘狀固體，加入200mL乙醇，450mL丙酮，攪拌結(jié)晶，得到固體。再結(jié)晶一次，得到產(chǎn)物76g。薄板層析，顯示一個(gè)主點(diǎn)。得率36.5%，比旋光度+8.0。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種高絲氨酸的制備方法，其特征在于包括以下步驟:L-蛋氨酸與碘甲烷反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)L-蛋氨酸溶解在水中，加入甲醇作為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)減壓蒸餾、抽濾并結(jié)晶得到中間體，中間體在碳酸氫鉀的作用下水解得到高絲氨酸。
2.根據(jù)權(quán)利I所述的一種高絲酸的制備方法，其特征在于:具體反應(yīng)步驟如下: a、將L-蛋氨酸溶解在水中，加入甲醇，降溫至0-5°C，L-蛋氨酸與碘甲烷按物質(zhì)的量之比1: (3-6)添加，反應(yīng)裝置密封，緩慢升溫至30 °C，在此狀態(tài)下反應(yīng)48小時(shí)； 升溫至60°C減壓蒸溜至大量固體析出，加入無(wú)水酒精，待中間體充分析出，冷卻至0°C到_5°C過(guò)夜，次日抽濾，漂洗固體得白色粉末狀固體，再將水加熱至固體溶解，趁熱抽濾，去肩，加入無(wú)水酒精結(jié)晶，抽濾、烘干得到固體中間體； 固體中間體按lg:4-6mL的比例加入水使其溶解，然后加入碳酸氫鉀水解，中間體與碳酸氫鉀質(zhì)量比為1: (0.3-0.4)，然后逐漸升溫回流6小時(shí)，回流過(guò)程中及時(shí)分去副產(chǎn)物二甲硫醚，減壓蒸溜至部分產(chǎn)物析出，加入無(wú)水酒精和丙酮攪拌，冷卻至O到_5°C結(jié)晶過(guò)夜，次日抽濾得粘狀固體； d、用水加熱溶解粘狀固體，加入無(wú)水酒精和丙酮攪拌結(jié)晶，得到固體，需再結(jié)晶一次得到純度較高的固體。
3.根據(jù)權(quán)利I或2所述的一種高絲酸的制備方法，其特征在于:L-蛋氨酸與碘甲烷反應(yīng)需在壓力20-40N/cm2的密閉容器中進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利2所述的一種高絲酸的制備方法，其特征在于:步驟c回流過(guò)程中，需及時(shí)分去副產(chǎn)物二甲硫醚。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種高絲氨酸的制備方法。主要解決現(xiàn)有制備方法無(wú)法對(duì)中間體純化及安全性較低不利于工業(yè)化生產(chǎn)的技術(shù)問(wèn)題。本發(fā)明技術(shù)方案：一種高絲氨酸的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：L-蛋氨酸與碘甲烷反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)L-蛋氨酸溶解在水中，加入甲醇作為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)減壓蒸餾、抽濾并結(jié)晶得到中間體，中間體在碳酸氫鉀的作用下水解得到L-高絲氨酸。通過(guò)本發(fā)明可獲得高純度的L-高絲氨酸。
【IPC分類】C07C229-22, C07C227-16
【公開(kāi)號(hào)】CN104557581
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410818638
【發(fā)明人】徐紅巖, 奚文波
【申請(qǐng)人】吉爾生化（上海）有限公司, 上海吉爾多肽有限公司
【公開(kāi)日】2015年4月29日
【申請(qǐng)日】2014年12月25日