專利名稱:喹諾酮衍生物的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生產(chǎn)喹諾酮衍生物的新方法，更特別地涉及一種生產(chǎn)由如下通式(I)表示的喹諾酮衍生物的新方法 其中A表示低級亞烷基，R表示環(huán)烷基，并且在喹諾酮骨架中3-位置和4-位置之間的鍵表示單鍵或雙鍵。
背景技術(shù)：
已知由上述通式(I)表示的化合物、即本發(fā)明的目的化合物可用作抗血栓形成劑、腦循環(huán)促進劑、消炎劑、抗?jié)儎⒔笛獕簞?、止喘劑和磷酸二酯酶抑制劑?參見JP-A-56-49378和USPNo.4,277,479)。
迄今為止由通式(I)表示的喹諾酮衍生物通過如下方式生產(chǎn)在無機堿或有機堿存在下，使如下通式(II)表示的喹諾酮衍生物
其中在喹諾酮骨架中3-位置和4-位置之間的鍵如上所定義，與由如下通式(III’)表示的四唑衍生物反應(yīng) 其中X’表示鹵素原子，和A和R如上所定義(參見JP-A-56-49378；USP No.4,277,479；和Chem.Pharm.Bull.，31(4)，1151-1157(1983))。
發(fā)明公開根據(jù)上述已知方法，通式(I)化合物的收率低至約50-74％，這是由于也形成這樣的化合物，其中通式(III’)的四唑衍生物不僅僅與通式(II)喹諾酮衍生物的羥基反應(yīng)，也同時與通式(I)喹諾酮衍生物的1-位置反應(yīng)。由于這樣形成的污染性雜質(zhì)難以除去，具有高純度通式(I)化合物的生產(chǎn)要求復雜的純化工藝。
本發(fā)明的目的是提供在低成本下和通過簡單程序生產(chǎn)由通式(I)表示的喹諾酮衍生物的方法。本發(fā)明的另一個目的是提供沒有任何復雜的純化工藝，并以高收率和以高純度生產(chǎn)由通式(I)表示的喹諾酮衍生物的方法。本發(fā)明的仍然另一個目的是提供生產(chǎn)由通式(I)表示的喹諾酮衍生物的在工業(yè)上具有優(yōu)勢的方法。
考慮到上述狀況，本發(fā)明人進行了各種研究目標在于達到上述目的。結(jié)果令人驚奇地在研究過程中發(fā)現(xiàn)，當使用相轉(zhuǎn)移催化劑作為催化劑時，形成通過通式(II)喹諾酮衍生物的羥基與通式(III’)的四唑衍生物之間的反應(yīng)得到的通式(I)化合物，并且?guī)缀醪恍纬赏ㄊ?I)喹諾酮衍生物的1-位置與通式(III’)的四唑衍生物之間的反應(yīng)得到的化合物，該反應(yīng)位置特異地進行，因此可以達到本發(fā)明的目的?；诖税l(fā)現(xiàn)，已經(jīng)完成本發(fā)明。
根據(jù)本發(fā)明，通過如下方式可以高收率和高純度獲得由通式(I)表示的目的喹諾酮衍生物在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，使由如下通式(II)表示的喹諾酮衍生物 其中在喹諾酮骨架中3-位置和4-位置之間的鍵表示單鍵或雙鍵，與由如下通式(III)表示的四唑衍生物反應(yīng) 其中X表示鹵素原子或引起與由鹵素原子引起的相同取代反應(yīng)的基團，A表示低級亞烷基，R表示環(huán)烷基。
根據(jù)本發(fā)明的方法，可以使通式(II)的喹諾酮衍生物的羥基與通式(III)的四唑衍生物選擇性地反應(yīng)，并且因此可以在工業(yè)規(guī)模且低成本下，通過簡單程序以高收率和以高純度生產(chǎn)通式(I)目的喹諾酮衍生物。
實施本發(fā)明的最佳方式作為由本說明書通式(I)和(III)中A表示的低級亞烷基的例子，可以提及含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，如亞甲基、亞乙基、亞丙基、四亞甲基、2-乙基亞乙基、五亞甲基、六亞甲基、2-甲基三亞甲基、2，2，-二甲基三亞甲基、1-甲基三亞甲基等。在這些低級亞烷基中，特別優(yōu)選是四亞甲基。
作為由本說明書通式(I)和(III)中R表示的環(huán)烷基，可以提及的有，例如，含有3-8個碳原子的環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。在這些環(huán)烷基中，特別優(yōu)選是環(huán)己基。
作為由通式(III)中X表示的鹵素原子，可以提及氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，其中特別優(yōu)選是氯原子。
作為由(III)中R表示的引起與由X表示的鹵素原子引起的相同取代反應(yīng)的基團的例子，可以提及低級烷烴磺酰氧基、芳基磺酰氧基或芳烷基磺酰氧基等。作為低級烷烴磺酰氧基的具體例子，可以提及甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、異丙磺酰氧基、丙磺酰氧基、丁磺酰氧基、叔丁磺酰氧基、戊磺酰氧基、己磺酰氧基等。作為芳基磺酰氧基的具體例子，可以提及取代或未取代芳基磺酰氧基如苯基磺酰氧基、4-甲基苯基磺酰氧基、2-甲基苯基磺酰氧基、4-硝基苯基磺酰氧基、4-甲氧基苯基磺酰氧基、3-氯苯基磺酰氧基、α-萘基磺酰氧基等。作為芳烷基磺酰氧基的具體例子，可以提及取代或未取代芳烷基磺酰氧基如芐基磺酰氧基、2-苯基乙基磺酰氧基、4-苯基丁基磺酰氧基、4-甲基芐基磺酰氧基、2-甲基芐基磺酰氧基、4-硝基芐基磺酰氧基、4-甲氧基芐基磺酰氧基、3-氯芐基磺酰氧基、α-萘基甲基磺酰氧基等。在由X表示的基團中，特別優(yōu)選是鹵素原子。
作為在通式(I)和(II)中喹諾酮骨架3-位置和4-位置之間的鍵，特別優(yōu)選是單鍵。
其次，參考下列反應(yīng)方案更詳細地描述本發(fā)明的方法。
反應(yīng)方案-1
其中X，A，R和喹諾酮骨架3-位置和4-位置之間的鍵如上所定義。
在反應(yīng)方案-1中，在合適的溶劑中，在相轉(zhuǎn)移催化劑和進一步的堿性化合物存在下，進行通式(II)的化合物和通式(III)的化合物之間的反應(yīng)。作為在此使用的溶劑，可以使用所有的惰性溶劑只要它們不對反應(yīng)施加不利的影響?？墒褂萌軇┑睦影ㄋ?；醇如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇等；醚如二甲醚、二乙醚、二異丁基醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、二噁烷、單甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚等；酮如丙酮、甲乙酮、乙基異丁基酮等；芳族烴如苯、鄰-二氯苯、氯苯、甲苯、二甲苯等；酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等；非質(zhì)子極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、六甲基磷酰胺等；及其混合物。在這些溶劑中，特別優(yōu)選是水和芳族烴如苯、鄰-二氯苯、氯苯、甲苯、二甲苯等的混合物以及單獨是水本身。
作為堿性化合物，可以廣泛使用已知的那些。它們的例子包括無機堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銀等；堿金屬如鈉、鉀等；醇鹽如甲醇鈉、乙醇鈉等；有機酸的金屬鹽如乙酸鈉等；以及有機堿如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、4-二甲基氨基吡啶、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)等。在這些堿中，特別優(yōu)選是無機堿如碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鋰等。
作為相轉(zhuǎn)移催化劑，可以提及例如，被選自含有1-18個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基低級烷基和苯基的殘基取代的季銨鹽，如氯化四丁基銨、溴化四丁基銨、氟化四丁基銨、碘化四丁基銨、氫氧化四丁基銨、硫酸氫化四丁基銨、氯化三丁基甲基銨、氯化三丁基芐基銨、氯化四戊基銨、溴化四戊基銨、氯化四己基銨、氯化芐基二甲基辛基銨、氯化甲基三己基銨、氯化芐基甲基十八烷基銨、氯化甲基三癸基銨、氯化芐基三丙基銨、氯化芐基三乙基銨、氯化苯基三乙基銨、氯化四乙基銨、氯化四甲基銨等；被選自含有1-18個碳原子的直鏈或支鏈烷基的殘基取代的磷鎓鹽，如氯化四丁基磷鎓等；和被含有1-18個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代的吡啶鎓鹽，如氯化1-十二烷基吡啶鎓等。在這些相轉(zhuǎn)移催化劑中，特別優(yōu)選是被含有1-18個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代的季銨鹽如氯化四丁基銨等。作為在這些鹽中的鹽形成離子，優(yōu)選是羥基離子、硫酸氫根離子和鹵素離子，其中特別優(yōu)選是氯離子。如需要，可以將亞硫酸鈉或類似物加入到上述反應(yīng)的反應(yīng)體系中用于防止由氧化引起的著色。
反應(yīng)通常在不低于環(huán)境溫度和不高于200℃的溫度下并優(yōu)選在50-150℃的溫度下進行。反應(yīng)時間通常為約一小時到約10小時。推薦化合物(III)的使用量通常為每mol通式(II)化合物至少0.5mol和優(yōu)選0.5-1.5mol，堿性化合物的使用量通常為每mol通式(II)化合物1-5mol，相轉(zhuǎn)移催化劑的使用量通常為每mol通式(II)化合物0.1-1mol并優(yōu)選0.1-0.5mol。
可以容易地通過常規(guī)分離手段分離由上述反應(yīng)獲得的通式(I)化合物。作為該分離手段，可以提及例如用溶劑的萃取方法、稀釋方法、重結(jié)晶方法、柱色譜、制備薄層色譜等。
實施例其次，以下參考實施例更具體地解釋本發(fā)明的方法。本發(fā)明決不限于此。
實施例1向容積為300ml的三頸燒瓶中引入10.00g的6-羥基-3，4-二氫喹諾酮，16.36g的1-環(huán)己基-5-(4-氯丁基)-1，2，3，4-四唑，10.16g碳酸鉀，3.00g氯化四丁基銨，0.05g亞硫酸鈉，30ml甲苯和50ml水。將燒杯中的內(nèi)容物回流8小時。在將反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度之后，將沉積的結(jié)晶產(chǎn)物通過過濾收集并采用50ml水洗滌。然后，將這樣獲得的粗產(chǎn)物引入冷卻到5℃的70ml的90％甲醇中，并在5℃下攪拌10分鐘用于洗滌目的。將結(jié)晶通過過濾收集和進一步在抽濾漏斗上采用冷卻到5℃的20ml的90％甲醇洗滌。將結(jié)晶干燥以獲得21.46g(收率95％)為無色針狀結(jié)晶產(chǎn)物的6-[4-(1-環(huán)己基-1，2，3，4-四唑-5-基)丁氧基]-3，4-二氫喹諾酮。
純度99.80％；m.p.158-159℃通過高效液相色譜在如下條件下測量純度柱YMC Pack SIL A-002(由YMC Co.制造)流動相二氯甲烷/正己烷/甲醇＝20/10/1檢測器UV，254nm流量0.90ml/min.
停留時間4.7min.
實施例2向容積為200ml的燒瓶中引入12.00g的6-羥基-3，4-二氫喹諾酮，19.60g的1-環(huán)己基-5-(4-氯丁基)-1，2，3，4-四唑，8.20g氯化四丁基銨的50％水溶液，12.20g碳酸鉀，0.60g亞硫酸鈉和60ml水。采用攪拌將燒瓶的內(nèi)容物在回流下加熱8小時。在反應(yīng)之后，將反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度，將沉積的粗結(jié)晶一次通過過濾收集。在首先采用36ml甲醇和然后采用60ml水洗滌結(jié)晶之后，將結(jié)晶再次引入容積為200ml的燒瓶中并在回流下與84ml甲醇加熱2小時。將這樣獲得的溶液冷卻到10℃。過濾收集結(jié)晶，首先采用24ml甲醇和然后采用24ml水洗滌，在80℃下干燥。由此，獲得23.84g(收率87.7％)為無色針狀結(jié)晶產(chǎn)物的6-[4-(1-環(huán)己基-1，2，3，4-四唑-5-基)丁氧基]-3，4-二氫喹諾酮。
純度99.89％；m.p.158-159℃通過高效液相色譜(HPLC)在與實施例1相同的條件下測定純度。
權(quán)利要求
1.由如下通式(I)表示的喹諾酮衍生物的生產(chǎn)方法 其中A表示C1-C6亞烷基，R表示C3-C8環(huán)烷基，并且在喹諾酮骨架中3-位置和4-位置之間的鍵表示單鍵或雙鍵，該方法包括在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，在由芳族烴和水組成的混合物或單獨的水中，使由如下通式(II)表示的喹諾酮衍生物 其中在喹諾酮骨架中3-位置和4-位置之間的鍵如上所定義，與由如下通式(III)表示的四唑衍生物反應(yīng) 其中X表示鹵素原子，低級烷烴磺酰氧基、芳基磺酰氧基或芳烷基磺酰氧基，并且A和R如上所定義，其中所述相轉(zhuǎn)移劑催化劑是被選自含有1-18個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基低級烷基和苯基的殘基取代的季銨鹽，被含有1-18個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代的磷鎓鹽，或被含有1-18個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代的吡啶鎓鹽，并且在這些鹽中的鹽形成離子是羥根離子、硫酸氫根離子或鹵離子，所述相轉(zhuǎn)移劑催化劑的使用量為每mol通式(II)化合物0.1-1mol。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的喹諾酮衍生物的生產(chǎn)方法，其中在不低于環(huán)境溫度和不高于200℃的反應(yīng)溫度下、在堿性化合物存在下進行反應(yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求
2的喹諾酮衍生物的生產(chǎn)方法，其中反應(yīng)溫度是50℃-150℃。
4.根據(jù)權(quán)利要求
2的喹諾酮衍生物的生產(chǎn)方法，其中該堿性化合物是無機堿。
5.根據(jù)權(quán)利要求
4的喹諾酮衍生物的生產(chǎn)方法，其中所述芳族烴是苯、鄰-二氯苯、氯苯、甲苯或二甲苯，并且所述無機堿是碳酸鉀、碳酸銫或碳酸鋰。
6.根據(jù)權(quán)利要求
1的喹諾酮衍生物的生產(chǎn)方法，其中由通式(III)表示的四唑衍生物中的X是鹵素原子。
7.根據(jù)權(quán)利要求
1的喹諾酮衍生物的生產(chǎn)方法，其中由通式(III)表示的四唑衍生物中的X是低級烷烴磺酰氧基、芳基磺酰氧基或芳烷基磺酰氧基。
8.根據(jù)權(quán)利要求
6的喹諾酮衍生物的生產(chǎn)方法，其中由通式(III)表示的四唑衍生物中的X是氯原子。
9.根據(jù)權(quán)利要求
1的喹諾酮衍生物的生產(chǎn)方法，其中所述相轉(zhuǎn)移劑催化劑是被選自含有1-18個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基低級烷基和苯基的殘基取代的季銨鹽，并且在這些所述鹽中的鹽形成離子是鹵素離子。
10.根據(jù)權(quán)利要求
9的喹諾酮衍生物的生產(chǎn)方法，其中該相轉(zhuǎn)移劑催化劑是被含有1-18個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代的季銨鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求
9的喹諾酮衍生物的生產(chǎn)方法，其中鹽中的所述鹽形成離子是氯離子。
12.根據(jù)權(quán)利要求
9的喹諾酮衍生物的生產(chǎn)方法，其中所述相轉(zhuǎn)移劑催化劑是氯化四丁基銨。
13.根據(jù)權(quán)利要求
12的喹諾酮衍生物的生產(chǎn)方法，其中該相轉(zhuǎn)移劑催化劑的使用量為每mol通式(II)化合物0.1-0.5mol。
14.根據(jù)權(quán)利要求
1的喹諾酮衍生物的生產(chǎn)方法，它是生產(chǎn)6-[4-(1-環(huán)己基-1，2，3，4-四唑-5-基)丁氧基]-3，4-二氫喹諾酮的方法。
15.根據(jù)權(quán)利要求
14的喹諾酮衍生物的生產(chǎn)方法，其中所述的溶劑是芳族烴和水組成的混合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求
14的喹諾酮衍生物的生產(chǎn)方法，其中所述的溶劑是單獨的水。
17.根據(jù)權(quán)利要求
1的喹諾酮衍生物的生產(chǎn)方法，其中所述的反應(yīng)是在有用于防止由氧化引起的著色的試劑存在下進行的。
18.根據(jù)權(quán)利要求
17的喹諾酮衍生物的生產(chǎn)方法，其中所述的用于防止由氧化引起的著色的試劑是亞硫酸鈉。
19.根據(jù)權(quán)利要求
4的喹諾酮衍生物的生產(chǎn)方法，其中所述的無機堿選自碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化銫、碳酸鋰、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉及其混合物。
專利摘要
本發(fā)明提供了以高收率和高純度生產(chǎn)喹諾酮衍生物(I)的方法，它已知可用作如抗血栓形成劑、腦循環(huán)促進劑、消炎劑、抗?jié)儎┑人幬?。可以通過在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，使喹諾酮衍生物(II)與四唑衍生物(III)反應(yīng)而生產(chǎn)喹諾酮衍生物(I)。
文檔編號C07D401/12GKCN1171886SQ01809866
公開日2004年10月20日 申請日期2001年5月2日
發(fā)明者安藝晉治, 栗村宗明, 西孝夫, 南川純一, 富永道明, 福山紀浩, 山本明弘, 一, 弘, 明, 浩 申請人:大塚制藥株式會社, 大 制藥株式會社導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan