本發(fā)明涉及左氧氟沙星技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種乳酸左氧氟沙星分散片及其制備方法。

背景技術(shù)：

左氧氟沙星是喹諾酮類藥物中的一種，具有廣譜抗菌作用，抗菌作用強(qiáng)，對(duì)多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌，如大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬和流感嗜血桿菌、嗜肺軍團(tuán)菌、淋病奈瑟菌等革蘭陰性菌有較強(qiáng)的抗菌活性。對(duì)金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌等革蘭陽性菌和肺炎支原體、肺炎衣原體也有抗菌作用，但對(duì)厭氧菌和腸球菌的作用較差。而現(xiàn)有的乳酸左氧氟沙星分散片往往存在有關(guān)物質(zhì)偏高、分散均勻性偏差的問題，導(dǎo)致其藥效差、藥物有效率低的問題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

有鑒于此，本發(fā)明提供了一種乳酸左氧氟沙星分散片及其制備方法，解決上述技術(shù)問題。

本發(fā)明采用的技術(shù)手段如下：一種乳酸左氧氟沙星分散片，包括以下重量份的原料：乳酸左氧氟沙星100份、微晶纖維素48～52份、羧甲淀粉鈉34～36份、淀粉38～42份、微粉硅膠4～6份和硬脂酸鎂4～6份；

其中，乳酸左氧氟沙星為主藥，微晶纖維素為填充劑兼崩解劑，羧甲淀粉鈉為崩解劑，淀粉為填充劑，微粉硅膠、硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑。

進(jìn)一步的，所述乳酸左氧氟沙星分散片包括以下重量份的原料：乳酸左氧氟沙星100份、微晶纖維素50份、羧甲淀粉鈉35份、淀粉40份、微粉硅膠5份和硬脂酸鎂5份。

本發(fā)明還提供一種乳酸左氧氟沙星分散片的制備方法，包括以下步驟：

(1)粉碎、過篩：取乳酸左氧氟沙星粉碎，取粉粹后的乳酸左氧氟沙星和淀粉、微晶纖微素、羧甲淀粉鈉分別過105～110目篩；

(2)預(yù)混：將步驟(1)已過篩的微晶纖維素先與乳酸左氧氟沙星于混合機(jī)中進(jìn)行第一次混勻，第一次混合頻率為15～25hz；再加入羧甲淀粉鈉、淀粉進(jìn)行第二次混勻，第二次混合頻率為30～40hz；

(3)制粒：往步驟(2)中已混勻的物料中加入體積濃度為65～75％乙醇制軟材，過28～32目篩制得濕顆粒，將濕顆粒置于沸騰干燥機(jī)中分段干燥，先進(jìn)風(fēng)70～75℃干燥0.5～1小時(shí)，再進(jìn)風(fēng)75～85℃干燥1～2小時(shí)，最后進(jìn)風(fēng)70～75℃干燥0.5～1小時(shí)；

(4)整粒：將步驟(3)干燥好的干顆粒經(jīng)23～25目篩整粒；

(5)總混、壓片：取步驟(4)顆粒與微粉硅膠、硬脂酸鎂混勻，壓片制得產(chǎn)品。

進(jìn)一步的，所述步驟(2)中，所述混合機(jī)的第一次混合頻率為20hz，所述混合機(jī)的第二次混合頻率為35hz，每次混合時(shí)間為10～20分鐘。

進(jìn)一步的，所述步驟(3)中，所述乙醇的體積濃度為70％。

進(jìn)一步的，所述步驟(3)中，將濕顆粒置于沸騰干燥機(jī)中分段干燥，先進(jìn)風(fēng)75℃干燥0.5小時(shí)，再進(jìn)風(fēng)80℃干燥1.5小時(shí)，最后進(jìn)風(fēng)70℃干燥1小時(shí)。

進(jìn)一步的，所述步驟(5)中，所述總混步驟的混合頻率為20hz，總混時(shí)間為20分鐘。

進(jìn)一步的，所述步驟(3)中，制粒過篩孔徑為30目。

進(jìn)一步的，所述步驟(4)中，整粒過篩孔徑為24目。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：

本發(fā)明的乳酸左氧氟沙星分散片，以乳酸左氧氟沙星為主藥，微晶纖維素為填充劑兼崩解劑，羧甲淀粉鈉為崩解劑，淀粉為填充劑，微粉硅膠、硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑，設(shè)置優(yōu)質(zhì)的配比，制得的乳酸左氧氟沙星分散片的有關(guān)物質(zhì)、含量、溶出度、分散均勻性的檢測(cè)結(jié)果優(yōu)異，尤其有關(guān)物質(zhì)較低、分散均勻性優(yōu)異，分散速度快，能更好發(fā)揮乳酸左氧氟沙星的藥效，提高其藥物有效率，提高藥物的穩(wěn)定性，降低藥物的毒副作用。本發(fā)明的制備方法采用多步混合方式，提高了原料的混合均勻性，進(jìn)而提高乳酸左氧氟沙星分散片的分散均勻性、提高產(chǎn)品質(zhì)量；本發(fā)明還利用沸騰干燥機(jī)采用分段式干燥方式，使得顆粒在第一步干燥中去除大部分水分、在第二步升溫干燥中定型、在第三步低溫加熱中進(jìn)一步穩(wěn)固定型，制粒成型效果更佳，制得的乳酸左氧氟沙星分散片有關(guān)物質(zhì)較低、分散性能優(yōu)異、分散速度快；本發(fā)明利用體積濃度為65～75％乙醇作為潤(rùn)濕劑，制得濕顆粒品質(zhì)佳，更利于提高后面的干燥成型效果，進(jìn)一步優(yōu)化產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)、含量、溶出度和分散均勻性等指標(biāo)。另外，設(shè)置頻率為20hz總混20分鐘，提高總混的效果，進(jìn)一步提高產(chǎn)品的分散均勻性。

具體實(shí)施方式

以下對(duì)本發(fā)明的原理和特征進(jìn)行描述，所舉實(shí)施例只用于解釋本發(fā)明，并非用于限定本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1

一種乳酸左氧氟沙星分散片，包括以下重量的原料：乳酸左氧氟沙星100份、微晶纖維素48份、羧甲淀粉鈉34份、淀粉38份、微粉硅膠4份和硬脂酸鎂4份；

其中，乳酸左氧氟沙星為主藥，微晶纖維素為填充劑兼崩解劑，羧甲淀粉鈉為崩解劑，淀粉為填充劑，微粉硅膠、硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑。

實(shí)施例2

一種乳酸左氧氟沙星分散片，包括以下重量的原料：乳酸左氧氟沙星100份、微晶纖維素52份、羧甲淀粉鈉36份、淀粉42份、微粉硅膠6份和硬脂酸鎂6份；

其中，乳酸左氧氟沙星為主藥，微晶纖維素為填充劑兼崩解劑，羧甲淀粉鈉為崩解劑，淀粉為填充劑，微粉硅膠、硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑。

實(shí)施例3

一種乳酸左氧氟沙星分散片，包括以下重量的原料：乳酸左氧氟沙星100份、微晶纖維素50份、羧甲淀粉鈉35份、淀粉40份、微粉硅膠5份和硬脂酸鎂5份；

其中，乳酸左氧氟沙星為主藥，微晶纖維素為填充劑兼崩解劑，羧甲淀粉鈉為崩解劑，淀粉為填充劑，微粉硅膠、硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑。

上述實(shí)施例1～3的乳酸左氧氟沙星分散片的制備方法，包括以下步驟：

(1)粉碎、過篩：取乳酸左氧氟沙星粉碎，取粉粹后的乳酸左氧氟沙星和淀粉、微晶纖微素、羧甲淀粉鈉直接過110目篩；

(2)預(yù)混：將步驟(1)已過篩的微晶纖維素先與乳酸左氧氟沙星于混合機(jī)中進(jìn)行第一次混勻，第一次混合頻率為20hz；再加入羧甲淀粉鈉、淀粉進(jìn)行第二次混勻，第二次混合頻率為35hz；每次混合時(shí)間為15分鐘；

(3)制粒：往步驟(2)中已混勻的物料中加入適量體積濃度為70％乙醇潤(rùn)濕劑進(jìn)行制軟材，過30目篩制得濕顆粒，將濕顆粒置于沸騰干燥機(jī)中分段干燥，先進(jìn)風(fēng)75℃干燥0.5小時(shí)，再進(jìn)風(fēng)80℃干燥1.5小時(shí)，最后進(jìn)風(fēng)70℃干燥1小時(shí)；

(4)整粒：將步驟(3)干燥好的干顆粒經(jīng)24目篩整粒；

(5)總混、壓片：取步驟(4)顆粒與微粉硅膠、硬脂酸鎂混勻，混合頻率為20hz，混合時(shí)間為20分鐘，總混后壓片制得產(chǎn)品。

實(shí)施例4

一種乳酸左氧氟沙星分散片，包括以下重量的原料：乳酸左氧氟沙星100份、微晶纖維素50份、羧甲淀粉鈉35份、淀粉40份、微粉硅膠5份和硬脂酸鎂5份；

其中，乳酸左氧氟沙星為主藥，微晶纖維素為填充劑兼崩解劑，羧甲淀粉鈉為崩解劑，淀粉為填充劑，微粉硅膠、硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑。

上述乳酸左氧氟沙星分散片的制備方法，包括以下步驟：

(1)粉碎、過篩：取乳酸左氧氟沙星粉碎，取粉粹后的乳酸左氧氟沙星和淀粉、微晶纖微素、羧甲淀粉鈉直接過105目篩；

(2)預(yù)混：將步驟(1)已過篩的微晶纖維素先與乳酸左氧氟沙星于混合機(jī)中進(jìn)行第一次混勻，第一次混合頻率為15hz；再加入羧甲淀粉鈉、淀粉進(jìn)行第二次混勻，第二次混合頻率為30hz；每次混合時(shí)間為20分鐘；

(3)制粒：往步驟(2)中已混勻的物料中加入適量體積濃度為65％乙醇潤(rùn)濕劑進(jìn)行制軟材，過28目篩制得濕顆粒，將濕顆粒置于沸騰干燥機(jī)中分段干燥，先進(jìn)風(fēng)70℃干燥1小時(shí)，再進(jìn)風(fēng)75℃干燥1小時(shí)，最后進(jìn)風(fēng)70℃干燥1小時(shí)；

(4)整粒：將步驟(3)干燥好的干顆粒經(jīng)25目篩整粒；

(5)總混、壓片：取步驟(4)顆粒與微粉硅膠、硬脂酸鎂混勻，混合頻率為20hz，混合時(shí)間為20分鐘，總混后壓片制得產(chǎn)品。

實(shí)施例5

一種乳酸左氧氟沙星分散片，包括以下重量的原料：乳酸左氧氟沙星100份、微晶纖維素50份、羧甲淀粉鈉35份、淀粉40份、微粉硅膠5份和硬脂酸鎂5份；

其中，乳酸左氧氟沙星為主藥，微晶纖維素為填充劑兼崩解劑，羧甲淀粉鈉為崩解劑，淀粉為填充劑，微粉硅膠、硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑。

上述乳酸左氧氟沙星分散片的制備方法，包括以下步驟：

(1)粉碎、過篩：取乳酸左氧氟沙星粉碎，取粉粹后的乳酸左氧氟沙星和淀粉、微晶纖微素、羧甲淀粉鈉直接過110目篩；

(2)預(yù)混：將步驟(1)已過篩的微晶纖維素先與乳酸左氧氟沙星于混合機(jī)中進(jìn)行第一次混勻，第一次混合頻率為25hz；再加入羧甲淀粉鈉、淀粉進(jìn)行第二次混勻，第二次混合頻率為40hz；每次混合時(shí)間為10分鐘；

(3)制粒：往步驟(2)中已混勻的物料中加入適量體積濃度為75％乙醇潤(rùn)濕劑進(jìn)行制軟材，過32目篩制得濕顆粒，將濕顆粒置于沸騰干燥機(jī)中分段干燥，先進(jìn)風(fēng)75℃干燥0.5小時(shí)，再進(jìn)風(fēng)85℃干燥2小時(shí)，最后進(jìn)風(fēng)75℃干燥0.5小時(shí)；

(4)整粒：將步驟(3)干燥好的干顆粒經(jīng)25目篩整粒；

(5)總混、壓片：取步驟(4)顆粒與微粉硅膠、硬脂酸鎂混勻，混合頻率為20hz，混合時(shí)間為20分鐘，總混后壓片制得產(chǎn)品。

對(duì)比例1

本對(duì)比例與實(shí)施例3的區(qū)別：微晶纖維素使用量為40份。

對(duì)比例2

本對(duì)比例與實(shí)施例3的區(qū)別：淀粉使用量為30份。

對(duì)比例3

本對(duì)比例與實(shí)施例3的區(qū)別：羧甲淀粉鈉使用量為50份。

對(duì)比例4

本對(duì)比例與實(shí)施例3的區(qū)別：所述潤(rùn)濕劑使用的乙醇體積濃度為50％。

對(duì)比例5

本對(duì)比例與實(shí)施例3的區(qū)別：所述潤(rùn)濕劑使用的乙醇體積濃度為70％。

對(duì)比例6

本對(duì)比例與實(shí)施例3的區(qū)別：所述步驟(2)預(yù)混：將步驟(1)已過篩的乳酸左氧氟沙星、淀粉、微晶纖微素、羧甲淀粉鈉全部投入混合機(jī)中進(jìn)行混合，混合頻率為50hz，混合時(shí)間為20分鐘。

對(duì)比例7

本對(duì)比例與實(shí)施例3的區(qū)別：所述步驟(3)干燥方式為直接進(jìn)風(fēng)50℃干燥4h。

對(duì)比例8

本對(duì)比例與實(shí)施例3的區(qū)別：所述步驟(3)干燥方式為直接進(jìn)風(fēng)80℃干燥3h。

一、根據(jù)中國(guó)藥典2015版二部，將實(shí)施例1～5以及對(duì)比例1～8制得的乳酸左氧氟沙星分散片對(duì)其有關(guān)物質(zhì)、含量、溶出度、分散均勻性進(jìn)行檢測(cè)：

上述試驗(yàn)結(jié)果表明實(shí)施例1～5制得的乳酸左氧氟沙星分散片的有關(guān)物質(zhì)為0.01％～0.03％，含量為98.1％～99.9％，溶出度為98.9％～99.8％，分散均勻性為87～108秒，各項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果顯優(yōu)，尤其有關(guān)物質(zhì)較低、分散均勻性優(yōu)異，分散速度快，能更好發(fā)揮乳酸左氧氟沙星的藥效，提高其藥物有效率，提高藥物的穩(wěn)定性，降低藥物的毒副作用。其中，實(shí)施例3的有關(guān)物質(zhì)、含量、溶出度、分散均勻性的檢測(cè)結(jié)果較優(yōu)，相對(duì)于實(shí)施例1～2，可見實(shí)施例3制得的乳酸左氧氟沙星分散片整體質(zhì)量更優(yōu)，表明實(shí)施例3的組分比例為優(yōu)選比例；相對(duì)于實(shí)施例4～5，實(shí)施例3制得的乳酸左氧氟沙星分散片整體質(zhì)量也較優(yōu)，表明實(shí)施例3的工藝參數(shù)為優(yōu)選參數(shù)。

對(duì)比實(shí)施例3、對(duì)比例1～3的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，表明原料各組分的使用量對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量至關(guān)重要的影響，使用量過少或過多都會(huì)導(dǎo)致制粒效果較差。本發(fā)明設(shè)置優(yōu)質(zhì)的配比，制得的乳酸左氧氟沙星分散片品質(zhì)優(yōu)異。

對(duì)比實(shí)施例3、對(duì)比例4～5的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，表明制備過程中，使用潤(rùn)濕劑乙醇的濃度對(duì)產(chǎn)品的影響也非常大，濃度偏少或偏多都會(huì)導(dǎo)致其有關(guān)物質(zhì)、含量、溶出度和分散均勻性的檢測(cè)結(jié)果較差。本發(fā)明利用體積濃度為65～75％乙醇作為潤(rùn)濕劑，制得濕顆粒品質(zhì)佳，更利于提高后面的干燥成型效果，進(jìn)一步優(yōu)化產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)、含量、溶出度和分散均勻性等指標(biāo)。

對(duì)比實(shí)施例3、對(duì)比例6的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，表明工藝中預(yù)混方式很關(guān)鍵，原料混合的順序以及混合頻率會(huì)直接影響原料混合的均勻度。本發(fā)明采用多步混合方式，提高了原料的混合均勻性，進(jìn)而提高乳酸左氧氟沙星分散片的分散均勻性、提高產(chǎn)品質(zhì)量。

對(duì)比實(shí)施例3、對(duì)比例7～8的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，在步驟(3)干燥過程中，直接于全程恒溫進(jìn)行干燥，會(huì)導(dǎo)致制粒成型效果不佳，制得有關(guān)物質(zhì)偏高、含量和溶出度偏低，尤其是分散均勻性較差。本發(fā)明采用分段式干燥方式，使得顆粒在第一步干燥中去除大部分水分、在第二步升溫干燥中定型、在第三步低溫加熱中進(jìn)一步穩(wěn)固定型，制粒成型效果更佳，制得的乳酸左氧氟沙星分散片有關(guān)物質(zhì)較低、分散性能優(yōu)異、分散速度快。

二、穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

將實(shí)施例1～5制得的乳酸左氧氟沙星分散片于25℃±2℃、相對(duì)濕度為60％±10％的條件下放置24個(gè)月，在第0、3、6、12、18、24個(gè)月末取樣，所有檢測(cè)指標(biāo)無明顯變化，說明本品質(zhì)量穩(wěn)定。

以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所做的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明保護(hù)的范圍之內(nèi)。