本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥，尤其涉及一種枸櫞酸莫沙必利雜質(zhì)化合物及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、枸櫞酸莫沙必利(mosapride?citrate)由大日本制藥有限公司開發(fā)，主要用于功能性消化不良伴有胃灼熱、噯氣、惡心、嘔吐、早飽、上腹脹等消化道癥狀；也可用于胃食管反流性疾病、糖尿病性胃輕癱及部分胃切除患者的胃功能障礙，屬于選擇性5-羥色胺受體激動(dòng)劑?；瘜W(xué)名稱：(±)-4-氨基-5-氯-2-乙氧基-n-{[4-(4-氟芐基)-2-嗎啉]甲基}苯甲酰胺枸櫞酸鹽二水合物。

2、其結(jié)構(gòu)式為：

3、

4、原料藥質(zhì)量是藥品質(zhì)量控制的關(guān)鍵和源頭，其中，雜質(zhì)的研究與控制事關(guān)藥品的臨床安全性，雜質(zhì)作為藥品的一項(xiàng)關(guān)鍵質(zhì)量屬性，是貫穿于研發(fā)始終的一項(xiàng)重要研究?jī)?nèi)容。

5、隨著時(shí)代的進(jìn)步、科技水平的提高，人們對(duì)藥品的安全性、有效性、可控性提出了更高的要求。所以，各醫(yī)藥相關(guān)部門對(duì)藥品雜質(zhì)研究與控制越來越重視。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種枸櫞酸莫沙必利雜質(zhì)化合物及其制備方法，提供了新的枸櫞酸莫沙必利雜質(zhì)化合物。

2、本發(fā)明提供了一種枸櫞酸莫沙必利雜質(zhì)化合物，具有式ⅰ或式ⅱ所示結(jié)構(gòu)：

3、

4、本發(fā)明經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)起始原料005中含有間氟雜質(zhì)化合物d時(shí)，其會(huì)參與酰胺化反應(yīng)衍生為雜質(zhì)式i(流程如下)：

5、

6、當(dāng)起始原料005中含有去氟雜質(zhì)化合物d時(shí)；其會(huì)參與酰胺化反應(yīng)衍生為雜質(zhì)式ii(流程如下)：

7、

8、本發(fā)明的兩個(gè)化合物與莫沙必利在結(jié)構(gòu)式上的區(qū)別在于苯環(huán)上氟元素的位置，式i為間位、式ii為無氟、莫沙必利為對(duì)位，結(jié)構(gòu)相近，受其化合物本身的穩(wěn)定性及極性的影響很難從成品中清除，需進(jìn)行這兩個(gè)雜質(zhì)的定量檢測(cè)控制其限度；而且這兩個(gè)雜質(zhì)是最后一步合成反應(yīng)引入的工藝雜質(zhì)，在成品中均有檢出，作為上市銷售的藥品，其質(zhì)量必須得到有效控制，因此需合成出相應(yīng)的雜質(zhì)作為雜質(zhì)對(duì)照品以便進(jìn)行雜質(zhì)定位和質(zhì)控研究。

9、本發(fā)明提供了上述式ⅰ所示化合物的制備方法，包括以下步驟：

10、化合物d和化合物e進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，得到式ⅰ所示化合物；

11、

12、本發(fā)明優(yōu)選的，所述酰胺化反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。

13、所述有機(jī)溶劑優(yōu)選為二氯甲烷。

14、所述酰胺化反應(yīng)的溫度優(yōu)選為-5～5℃。

15、所述酰胺化反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選為2～4h。

16、優(yōu)選的，所述酰胺化反應(yīng)中添加有縛酸劑和縮合劑。

17、所述縛酸劑優(yōu)選為三乙胺。

18、所述縮合劑優(yōu)選為氯甲酸異丁酯。

19、優(yōu)選的，所述化合物e、氯甲酸異丁酯、化合物d的質(zhì)量比為(1.3～1.8)：1：(1.5～2.0)。

20、本發(fā)明優(yōu)選的，上述酰胺化反應(yīng)具體為：

21、首先將化合物e與縛酸劑在有機(jī)溶劑中混合，混合溫度優(yōu)選為室溫，然后將反應(yīng)體系降溫至-5℃，加入縮合劑，低溫反應(yīng)0.5～1.5h后，加入化合物d，進(jìn)行酰胺化反應(yīng)。

22、反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行后處理，優(yōu)選的：

23、體系用飽和碳酸氫鈉洗滌，再用純水洗滌后，分離有機(jī)相，干燥后分離溶劑，殘余物中加入無水乙醇，加熱回流后冷卻析出產(chǎn)物。

24、本發(fā)明優(yōu)選的，所述化合物d按照以下方法制備：

25、化合物c在酸性條件下進(jìn)行水解反應(yīng)，得到化合物d；

26、

27、所述酸性條件優(yōu)選由酸性化合物提供。

28、所述酸性化合物可以為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的酸性化合物，包括但不限于濃鹽酸、濃硫酸等。

29、所述還原反應(yīng)的溫度優(yōu)選為85～95℃。

30、所述還原反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選為3～5h。

31、所述還原反應(yīng)的溶劑優(yōu)選為水。

32、所述化合物c與溶劑的質(zhì)量體積比優(yōu)選為0.3:1～0.5:1(g/ml)。

33、還原反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行后處理，優(yōu)選的：

34、將反應(yīng)體系降溫至室溫，調(diào)節(jié)ph值至堿性，優(yōu)選的，調(diào)節(jié)ph值為11左右，體系用氯仿萃取，分液后，有機(jī)相干燥、除去溶劑，殘余的油狀物即為化合物d。

35、本發(fā)明優(yōu)選的，所述化合物c按照以下方法制備：

36、化合物a和化合物b在酸性條件下進(jìn)行反應(yīng)，然后在乙酸酐的作用下，得到化合物c；

37、

38、具體的，所述化合物a和化合物b首先進(jìn)行親核反應(yīng)，然后在酸性條件下，進(jìn)行合環(huán)，經(jīng)后處理得到化合物c。

39、所述化合物a和化合物b的摩爾比優(yōu)選為1:1～1:1.5。

40、所述親核反應(yīng)的溫度優(yōu)選為70～90℃。

41、所述親核反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選為3～5h。

42、所述酸性條件通過酸性化合物提供。

43、所述酸性化合物可以為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的酸性化合物，優(yōu)選為濃硫酸。

44、所述酸性化合物與化合物a的體積質(zhì)量比優(yōu)選為1：(20～40)(ml/g)。

45、所述合環(huán)的溫度優(yōu)選為130～150℃。

46、所述合環(huán)的時(shí)間優(yōu)選為2～4h。

47、反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)體系降溫至室溫，調(diào)節(jié)ph值至堿性，優(yōu)選調(diào)節(jié)ph值為11左右，然后用氯仿萃取，干燥后除去溶劑。

48、將上述除去溶劑的殘余物用乙腈溶解，加入乙酸酐，在室溫條件下反應(yīng)，得到化合物c。

49、上述在室溫條件下反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選為5～7h。

50、反應(yīng)結(jié)束后，體系中有固體產(chǎn)物生成，過濾抽干，濾餅烘干后，得到化合物c。

51、上述反應(yīng)的方程式如下：

52、

53、本發(fā)明還提供了上述式ⅱ所示化合物的制備方法，包括以下步驟：

54、化合物d和化合物e進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，得到式ⅱ所示化合物；

55、

56、本發(fā)明優(yōu)選的，所述酰胺化反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。

57、所述有機(jī)溶劑優(yōu)選為二氯甲烷。

58、所述酰胺化反應(yīng)的溫度優(yōu)選為-5～5℃。

59、所述酰胺化反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選為2～4h。

60、優(yōu)選的，所述酰胺化反應(yīng)中添加有縛酸劑和縮合劑。

61、所述縛酸劑優(yōu)選為三乙胺。

62、所述縮合劑優(yōu)選為氯甲酸異丁酯。

63、優(yōu)選的，所述化合物e、氯甲酸異丁酯、化合物d的質(zhì)量比為(1.3～1.8)：1：(1.5～2.0)。

64、本發(fā)明優(yōu)選的，上述酰胺化反應(yīng)具體為：

65、首先將化合物e與縛酸劑在有機(jī)溶劑中混合，混合溫度優(yōu)選為室溫，然后將反應(yīng)體系降溫至-5℃，加入縮合劑，低溫反應(yīng)0.5～1.5h后，加入化合物d，進(jìn)行酰胺化反應(yīng)。

66、反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行后處理，優(yōu)選的：

67、體系用飽和碳酸氫鈉洗滌，再用純水洗滌后，分離有機(jī)相，干燥后分離溶劑，殘余物中加入無水乙醇，加熱回流后冷卻析出產(chǎn)物。

68、本發(fā)明優(yōu)選的，所述化合物d按照以下方法制備：

69、化合物c在酸性條件下進(jìn)行水解反應(yīng)，得到化合物d；

70、

71、所述酸性條件優(yōu)選由酸性化合物提供。

72、所述酸性化合物可以為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的酸性化合物，包括但不限于濃鹽酸、濃硫酸等。

73、所述還原反應(yīng)的溫度優(yōu)選為85～95℃。

74、所述還原反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選為3～5h。

75、所述還原反應(yīng)的溶劑優(yōu)選為水。

76、所述化合物c與溶劑的質(zhì)量體積比優(yōu)選為0.3:1～0.5:1(g/ml)。

77、還原反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行后處理，優(yōu)選的：

78、將反應(yīng)體系降溫至室溫，調(diào)節(jié)ph值至堿性，優(yōu)選的，調(diào)節(jié)ph值為11左右，體系用氯仿萃取，分液后，有機(jī)相干燥、除去溶劑，殘余的油狀物即為化合物d。

79、本發(fā)明優(yōu)選的，所述化合物c按照以下方法制備：

80、化合物a和化合物b在酸性條件下進(jìn)行反應(yīng)，然后在乙酸酐的作用下，得到化合物c；

81、

82、具體的，所述化合物a和化合物b首先進(jìn)行親核反應(yīng)，然后在酸性條件下，進(jìn)行合環(huán)，經(jīng)后處理得到化合物c。

83、所述化合物a和化合物b的摩爾比優(yōu)選為1:1.4～1:1.8。

84、所述親核反應(yīng)的溫度優(yōu)選為70～90℃。

85、所述親核反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選為3～5h。

86、所述酸性條件通過酸性化合物提供。

87、所述酸性化合物可以為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的酸性化合物，優(yōu)選為濃硫酸。

88、所述酸性化合物與化合物a的體積質(zhì)量比優(yōu)選為1：(20～40)(ml/g)。

89、所述合環(huán)的溫度優(yōu)選為130～150℃。

90、所述合環(huán)的時(shí)間優(yōu)選為2～4h。

91、反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)體系降溫至室溫，調(diào)節(jié)ph值至堿性，優(yōu)選調(diào)節(jié)ph值為11左右，然后用氯仿萃取，干燥后除去溶劑。

92、將上述除去溶劑的殘余物用乙腈溶解，加入乙酸酐，在室溫條件下反應(yīng)，得到化合物c。

93、上述在室溫條件下反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選為5～7h。

94、反應(yīng)結(jié)束后，體系中有固體產(chǎn)物生成，過濾抽干，濾餅烘干后，得到化合物c。

95、上述反應(yīng)的方程式如下：

96、

97、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供了一種枸櫞酸莫沙必利的雜質(zhì)化合物，具有式ⅰ或式ⅱ所示結(jié)構(gòu)。本發(fā)明提供的雜質(zhì)是枸櫞酸莫沙必利的工藝雜質(zhì)，其與枸櫞酸莫沙必利化合物結(jié)構(gòu)高度形似，可能存在潛在的安全問題。

98、上述雜質(zhì)化合物可作為枸櫞酸莫沙必利中間體及成品檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)對(duì)照品，用于枸櫞酸莫沙必利生產(chǎn)過程中的雜質(zhì)定量分析研究，有助于枸櫞酸莫沙必利原料藥的質(zhì)量研究，為獲得更加安全可靠、療效確切的枸櫞酸莫沙必利提供了新的方向。

99、其合成路線設(shè)計(jì)合理，反應(yīng)條件溫和，后處理簡(jiǎn)單，可得到純度較高的樣品。