本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥，尤其涉及一種枸櫞酸莫沙必利雜質(zhì)化合物及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、枸櫞酸莫沙必利原料藥已經(jīng)上市，在臨床上廣泛應(yīng)用于有上腹飽脹、惡心、嘔吐、反酸、燒心等癥狀的功能性消化不良的患者，還可以用于反流性食管炎、胃輕癱以及部分胃切除術(shù)后的有消化不良癥狀的患者。

2、目前藥品雜質(zhì)研究與控制是把控藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的重要工作之一，隨著時(shí)代的進(jìn)步、科技水平的提高，人們對(duì)藥品的的安全性，有效性，可控性提出了更高的要求。所以，各醫(yī)藥相關(guān)部門(mén)對(duì)藥品雜質(zhì)研究與控制越來(lái)越重視。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供一種枸櫞酸莫沙必利雜質(zhì)化合物及其制備方法，提供了新的枸櫞酸莫沙必利雜質(zhì)化合物。

2、本發(fā)明提供了一種枸櫞酸莫沙必利雜質(zhì)化合物，具有式ⅰ所示結(jié)構(gòu)：

3、

4、本發(fā)明提供了上述式ⅰ所示化合物的制備方法，包括以下步驟：

5、使化合物ⅲ和化合物ⅱ進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到式ⅰ所示化合物；

6、

7、所述縮合反應(yīng)的溶劑優(yōu)選為二氯甲烷。

8、所述縮合反應(yīng)的溫度優(yōu)選為-5～5℃，在本發(fā)明的一些具體實(shí)施例中，所述縮合反應(yīng)的溫度為-5℃、0℃或5℃。

9、所述縮合反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選為2.5-3.5h，更優(yōu)選為3h。

10、優(yōu)選的，所述縮合反應(yīng)中添加有縛酸劑和縮合劑。

11、所述縛酸劑優(yōu)選為三乙胺。

12、所述縮合劑優(yōu)選為氯甲酸異丁酯。

13、所述縛酸劑和所述化合物ⅲ的質(zhì)量比優(yōu)選為1：(1.45-1.85)，更優(yōu)選為1：(1.55-1.75)。

14、所述縮合劑和所述化合物ⅲ的質(zhì)量比優(yōu)選為1：(1.05-1.35)，更優(yōu)選為1：(1.15-1.25)。

15、所述化合物ⅱ和所述化合物ⅲ的質(zhì)量比優(yōu)選為1：(0.65-0.85)，更優(yōu)選為1：(0.70-0.80)。

16、優(yōu)選的，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)體系中加入純化水，用堿性化合物洗滌至中性，分離有機(jī)相，干燥后除去有機(jī)溶劑，剩余物與無(wú)水乙醇混合，經(jīng)加熱回流處理后冷卻析出固體產(chǎn)物，經(jīng)干燥得到式ⅰ所示化合物。

17、優(yōu)選的，所述化合物ⅲ按照以下方法制備：

18、使化合物ⅳ在堿性條件下進(jìn)行水解反應(yīng)，得到化合物ⅲ；

19、

20、所述水解反應(yīng)的溫度優(yōu)選為75-85℃，更優(yōu)選為75-80℃。

21、所述水解反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選為3.5-4.5h，更優(yōu)選為4h。

22、優(yōu)選的，所述水解反應(yīng)的堿性條件由堿性化合物提供。本發(fā)明對(duì)所述堿性化合物并無(wú)特殊限定，可以為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的適用堿性化合物，包括但不限于koh、naoh等。

23、所述化合物ⅳ和所述堿性化合物的質(zhì)量比優(yōu)選為1：(0.15-0.25)，更優(yōu)選為1:(0.18-0.20)。

24、所述水解反應(yīng)的溶劑優(yōu)選為乙醇。

25、優(yōu)選的，所述水解反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液降至室溫，用鹽酸將反應(yīng)體系調(diào)節(jié)至酸性，優(yōu)選調(diào)節(jié)ph值約為2-3，有白色固體析出，白色固體即為化合物ⅲ。

26、優(yōu)選的，所述化合物ⅳ按照以下方法制備：

27、使化合物ⅴ與ncs進(jìn)行氯代反應(yīng)，得到化合物ⅳ；

28、

29、所述氯代反應(yīng)的溶劑優(yōu)選為dmf。。

30、所述氯代反應(yīng)的溫度優(yōu)選為60-80℃，在本發(fā)明的一些具體實(shí)施例中，所述氯代反應(yīng)的溫度為60℃、70℃或80℃。

31、所述氯代反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選為2-4h，更優(yōu)選為3h。

32、優(yōu)選的，所述ncs與所述化合物ⅴ的質(zhì)量比為2：(2.5-3.5)，更優(yōu)選為2:3。

33、上述制備方法的反應(yīng)方程式如下：

34、

35、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供了一種枸櫞酸莫沙必利的雜質(zhì)化合物，具有式ⅰ所示結(jié)構(gòu)。上述雜質(zhì)化合物可作為莫沙必利中間體及成品檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)對(duì)照品，用于莫沙必利生產(chǎn)過(guò)程中的雜質(zhì)定性及定量分析的質(zhì)量控制環(huán)節(jié)。其制備方法合成路線(xiàn)設(shè)計(jì)合理、反應(yīng)條件溫和、生產(chǎn)成本低，后處理簡(jiǎn)單、工藝穩(wěn)定、重現(xiàn)性好、可操作性強(qiáng)、樣品收率和純度較高。

技術(shù)特征：

1.一種枸櫞酸莫沙必利雜質(zhì)化合物，具有式ⅰ所示結(jié)構(gòu)：

2.式ⅰ所示化合物的制備方法，包括以下步驟：

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述縮合反應(yīng)的溶劑為二氯甲烷。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述縮合反應(yīng)的溫度為-5～5℃。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述縮合反應(yīng)中添加有縛酸劑和縮合劑

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述化合物ⅲ按照以下方法制備：

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述水解反應(yīng)的溫度為75-85℃。

8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述化合物ⅳ按照以下方法制備：

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述氯代反應(yīng)的溶劑為dmf；

10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述ncs與所述化合物ⅴ的質(zhì)量比為2：(2.5-3.5)。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種枸櫞酸莫沙必利雜質(zhì)化合物及其制備方法。所述枸櫞酸莫沙必利的雜質(zhì)化合物具有式Ⅰ所示結(jié)構(gòu)。上述雜質(zhì)化合物可作為莫沙必利中間體及成品檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)對(duì)照品，用于莫沙必利生產(chǎn)過(guò)程中的雜質(zhì)定性及定量分析的質(zhì)量控制環(huán)節(jié)。其制備方法合成路線(xiàn)設(shè)計(jì)合理、反應(yīng)條件溫和、生產(chǎn)成本低，后處理簡(jiǎn)單、工藝穩(wěn)定、重現(xiàn)性好、可操作性強(qiáng)、樣品收率和純度較高。

技術(shù)研發(fā)人員：劉丹,任強(qiáng),曹翠,劉興偉,唐曉桐,關(guān)麗丹
受保護(hù)的技術(shù)使用者：吉林修正藥業(yè)新藥開(kāi)發(fā)有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6