本發(fā)明涉及有機合成領(lǐng)域,具體涉及一類吡唑衍生物的制備方法。
背景技術(shù):
1、吡唑類化合物是一類常見的分子砌塊,多種的藥物的合成都需要吡唑衍生物。然而,由于吡唑環(huán)上的三個碳原子之間和兩個氮原子之間性質(zhì)較為相近,因此在反應(yīng)過程中的選擇性普遍較差,因此很多鹵代吡唑化合物和n-烷基吡唑衍生物的合成效率均不高。
2、cn115916196a中公開了一種選擇性碘化方法,雖然其取得了96%的收率,但是該收率只是粗品的收率,產(chǎn)物中還含有多碘代雜質(zhì),因此,其實際收率較低。
3、
4、cn115916196a中還公開了一種吡唑n-烷基化的方法,但是其收率只有60%,這對工業(yè)化生產(chǎn)頗為不利。
5、
6、此外,wo2023244788a1中報道了多個吡唑衍生物進行n烷基化反應(yīng)的實施例,但這些實施例都得到了兩個n原子均被烷基化的產(chǎn)物,并且兩種產(chǎn)物的收率均在60%以下。
7、因此,現(xiàn)在技術(shù)中缺少一種選擇性制備單取代的吡唑類化合物的方法。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、為解決上述問題,本發(fā)明提供了一種選擇性高、操作簡單、適合工業(yè)化生產(chǎn)的吡唑類化合物的制備方法。
2、在本發(fā)明的第一方面,提供了一類吡唑衍生物的制備方法,包括以下步驟:在第一溶劑中,在碘化試劑的存在下,化合物i-1進行碘化反應(yīng),得到化合物ii-1:
3、
4、式中,
5、x1選自下組:f、cl、br、i;
6、且所述碘化試劑選自下組:單質(zhì)碘/氧化劑、icl,或其組合。
7、在另一優(yōu)選例中,所述制備方法包括以下步驟:向反應(yīng)容器中,依次加入化合物i-1、第一溶劑、單質(zhì)碘和氧化劑后進行反應(yīng),得到化合物ii-1。
8、在另一優(yōu)選例中,所述單質(zhì)碘在20~30℃下添加。
9、在另一優(yōu)選例中,所述化合物i-1和單質(zhì)碘的摩爾比為1:(0.5~1.5),優(yōu)選為1:(0.5~1.0),更優(yōu)選為1:(0.5~0.8)。
10、在另一優(yōu)選例中,所述化合物i-1和氧化劑的摩爾比為1:(1~10),優(yōu)選為1:(1~8),更優(yōu)選為1:(2~5)。
11、在另一優(yōu)選例中,所述碘化反應(yīng)的溫度為20~60℃,優(yōu)選為50~60℃,更優(yōu)選為55~60℃。
12、在另一優(yōu)選例中,所述碘化反應(yīng)的時間為0.5~20h,優(yōu)選為0.5~2h,更優(yōu)選為1~2h。
13、在另一優(yōu)選例中,所述碘化反應(yīng)在任選的堿試劑a的存在下進行;所述堿試劑a選自下組:醋酸鈉、醋酸鉀,或其組合。
14、在另一優(yōu)選例中,所述化合物i-1和堿試劑a的摩爾比為1:(0.1~4.0),優(yōu)選為1:(0.5~2.0),更優(yōu)選為1:(0.5~1.0)。
15、在另一優(yōu)選例中,所述制備方法包括以下步驟:向反應(yīng)容器內(nèi),依次加入化合物i-1、第二溶劑、堿試劑a、icl后進行反應(yīng),得到化合物ii-1。
16、在另一優(yōu)選例中,所述icl在0~10℃下添加。
17、在另一優(yōu)選例中,所述化合物i-1和icl的摩爾比為1:(1.0~2.0),更優(yōu)選為1:(1.0~1.5),更優(yōu)選為1:(1.0~1.3)。
18、在另一優(yōu)選例中,所述碘化反應(yīng)的溫度為20~30℃,優(yōu)選為22~28℃。
19、在另一優(yōu)選例中,所述碘化反應(yīng)的時間為10~25h,優(yōu)選為12~20h,更優(yōu)選為12~18h。
20、在另一優(yōu)選例中,所述制備方法還包括以下步驟:反應(yīng)結(jié)束后,對得到的產(chǎn)物進行后處理;
21、所述后處理包括以下步驟:加入有機溶劑進行萃取,取有機相,減壓濃縮除去溶劑,得油狀物;
22、向油狀物中加入惰性溶劑,攪拌1~2h,過濾,干燥,得到化合物ii-1;
23、所述有機溶劑選自下組:叔丁基甲基醚、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、2-甲基四氫呋喃、甲苯、乙醚,或其組合;
24、所述惰性溶劑選自下組:正庚烷、正己烷、石油醚,或其組合。
25、在一優(yōu)選例中,所述第一溶劑選自下組:乙腈、乙腈水溶液、乙酸。
26、在一優(yōu)選例中,所述氧化劑為雙氧水。
27、在另一優(yōu)選例中,所述氧化劑為25~35wt%的雙氧水水溶液。
28、在一優(yōu)選例中,當(dāng)所述的碘化試劑是單質(zhì)碘/雙氧水,所述第一溶劑為乙腈或乙腈水溶液。
29、在一優(yōu)選例中,當(dāng)所述碘化試劑是icl,所述第一溶劑為乙酸。
30、本發(fā)明的第二方面,提供一種化合物ii-2的制備方法,包括以下步驟:在第二溶劑和堿試劑b的存在下,化合物ii-1和r1x進行n烷基化反應(yīng),得到化合物ii-2:
31、
32、其中,所述第二溶劑選自下組:乙腈、四氫呋喃,或其組合;
33、所述堿試劑b選自下組:氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸銫、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉,或其組合;
34、式中,r1為c1-6的烷基,x選自下組:f、cl、br、i;
35、較佳地,所述的化合物ii-1是用本發(fā)明第一方面所述的制備方法制備的。
36、在一優(yōu)選例中,所述r1x為溴乙烷或碘乙烷。
37、在另一優(yōu)選例中,所述第二溶劑為乙腈。
38、在另一優(yōu)選例中,所述堿試劑b選自下組:碳酸鉀、碳酸銫,或其組合。
39、在另一優(yōu)選例中,在n烷基化反應(yīng)中,所述化合物ii-1與r1x的摩爾比為1:(1~5),優(yōu)選為1:(1~2),更優(yōu)選為1:(1.1~1.5)。
40、在另一優(yōu)選例中,在n烷基化反應(yīng)中,所述化合物ii-1與堿試劑b的摩爾比為1:(1~5),優(yōu)選為1:(1~2),更優(yōu)選為1:(1.1~1.5)。
41、在另一優(yōu)選例中,所述n烷基化反應(yīng)的溫度為20~30℃,優(yōu)選為22~28℃。
42、在另一優(yōu)選例中,所述n烷基化反應(yīng)的時間為10~30h,優(yōu)選為12~25h,更優(yōu)選為15~20h。
43、本發(fā)明的第三方面,提供一種化合物ii-3的制備方法,包括以下步驟:在第三溶劑的存在下,化合物ii-1和烷基化試劑進行n烷基化反應(yīng),得到化合物ii-3:
44、
45、其中,所述烷基化試劑為
46、式中,r2為c1-6烷基;
47、x1選自下組:f、cl、br、i;
48、較佳地,所述的化合物ii-1是用本發(fā)明第一方面所述的制備方法制備的。
49、在一優(yōu)選例中,所述烷基化試劑為
50、在一優(yōu)選例中,所述第三溶劑為乙酸乙酯。
51、在另一優(yōu)選例中,所述化合物ii-1為
52、在另一優(yōu)選例中,在n烷基化反應(yīng)中,所述化合物ii-1與烷基化試劑的摩爾比為1:(1~10),優(yōu)選為1:(1~5),優(yōu)選為1:(1~2)。
53、在另一優(yōu)選例中,所述n烷基化反應(yīng)的溫度為20~30℃,優(yōu)選為22~28℃。
54、在另一優(yōu)選例中,所述n烷基化反應(yīng)的時間為5~25h,優(yōu)選為10~20h,更優(yōu)選為12~18h。
55、應(yīng)理解,在本發(fā)明范圍內(nèi)中,本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合,從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅,在此不再一一累述。