本發(fā)明涉及化學，尤其涉及一種酸堿耐受的尼羅藍類光敏劑、其制備方法與應用。

背景技術：

1、生物膜感染是由傷口處細菌大量繁殖造成的慢性、長期細菌感染疾病，對公共健康造成了嚴重的危害。因為生物膜感染微環(huán)境中細菌自分泌聚合物的屏蔽作用，常規(guī)的抗生素治療難以對其生效，往往需要過量使用抗生素或結合手術切除進行治療，但這容易帶來抗生素濫用以及額外的治療負擔。近期，光動力治療(pdt)被開發(fā)用于抗菌治療，其在光照下源源不斷產生的短壽命、強氧化型的活性氧組分(ros)往往可以實現對光敏劑分布的病灶部位造成快速、高效的光療作用。因為ros可以對蛋白質、核酸等生命大分子直接進行破壞的機制，其通常難以產生藥物抗性，因此是一種理想的抗菌手段。

2、然而，致密細菌形成生物膜往往伴隨著病灶部位的低氧微環(huán)境，這會極大抑制光敏劑的治療活性。為此，產生ros自由基的i型光敏劑被開發(fā)用于抗低氧光動力治療。其中，硫代尼羅藍(nbs)作為i型光敏劑中的里程碑分子，開啟了i型pdt的機制探究和分子設計研究。硫代尼羅藍系列分子展現了優(yōu)良的光穩(wěn)定性、生物兼容性以及ros產生性能，在目前的國內外pdt領域廣受關注。不足的是，尼羅藍類光敏劑的ph穩(wěn)定性不足，尤其是堿耐受度低，即使是ph8的弱堿環(huán)境下也會發(fā)生陽離子丟失，從而光動力活性嚴重受損。并且，也關注到硫代尼羅藍的摩爾消光系數不足，且超氧陰離子(o2-·)產生效率有待提升。這些負面性能不利于它在復雜的生理環(huán)境中進行殺菌和清除腫瘤細胞等治療行為。

3、因此，現有技術還有待于改進和發(fā)展。

技術實現思路

1、鑒于上述現有技術的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種酸堿耐受的尼羅藍類光敏劑、其制備方法與應用，旨在解決現有光敏劑的摩爾消光系數不足以及超氧陰離子(o2-·)產生效率低的問題。

2、本發(fā)明的技術方案如下：

3、本發(fā)明的第一方面，提供一種酸堿耐受的尼羅藍類光敏劑，所述尼羅藍類光敏劑的化學結構通式如下：

4、

5、其中，r1、r2、r3分別獨立地選自c1-c6直鏈烷烴鏈、中的至少一種。

6、本發(fā)明的第二方面，提供上述酸堿耐受的尼羅藍類光敏劑的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：

7、將萘胺與化合物r2i溶解于第一有機溶劑中，攪拌下加入弱堿性溶液，進行第一反應，然后加入r3i，再進行第二反應，得到第一中間體；

8、將所述第一中間體與含有r1的本特鹽溶于強酸溶液中，攪拌，然后加入氧化劑，進行第三反應，得到第二中間體；

9、將所述第二中間體溶于第二有機溶劑中，攪拌下加入催化劑和還原劑，進行第四反應，得到所述尼羅藍類光敏劑。

10、優(yōu)選的，所述第一有機溶劑選自乙腈、丙酮、四氫呋喃、乙酸酐、dmso、dmf中的至少一種；

11、所述第二有機溶劑選自乙腈、甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、dmf中的至少一種。

12、優(yōu)選的，所述弱堿性溶液為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸銫、醋酸鈉、醋酸鉀中的至少一種；

13、所述強酸溶液選自鹽酸、硫酸、硝酸中的至少一種。

14、優(yōu)選的，所述氧化劑選自重鉻酸鉀、高錳酸鉀、高氯酸鉀、超氧化鉀中的至少一種；

15、所述還原劑選自硫酸銅、氯化銅、醋酸銅、氧化銅、氧化亞銅、碘化亞銅中的至少一種；

16、所述催化劑選自二氧化錳、硫酸錳、氯化錳、硝酸錳、醋酸錳中的至少一種。

17、優(yōu)選的，所述第一反應的溫度為60-120℃，時間為1-4小時；

18、所述第二反應的溫度為60-120℃，時間為12-24小時；

19、所述第三反應的溫度為0-4℃，時間為2-10小時；

20、所述第四反應的溫度為60-90℃，時間為10-60分鐘。

21、本發(fā)明的第四方面，提供上述酸堿耐受的尼羅藍類光敏劑用于陽性菌和陰性菌的熒光成像。

22、本發(fā)明的第五方面，提供上述酸堿耐受的尼羅藍類光敏劑在制備腫瘤光療產品中的應用。

23、本發(fā)明的第六方面，提供上述酸堿耐受的尼羅藍類光敏劑在制備廣譜抗菌光療試劑中的應用。

24、本發(fā)明的第七方面，提供上述酸堿耐受的尼羅藍類光敏劑在制備生物膜感染的治療試劑中的應用。

25、有益效果：本發(fā)明提供一種酸堿耐受的尼羅藍類光敏劑、其制備方法與應用，本發(fā)明通過多烷基化的修飾合成了系列尼羅藍類光敏劑，具有酸堿耐受特性和穩(wěn)定的陽離子胺鹽形式，促進了分子內電荷轉移作用，促使系列尼羅藍類光敏劑(eb系列)分子的吸收波長和發(fā)射波長紅移20-40nm，摩爾消光系數從～45000l·mol-1·cm-1提升至～80000l·mol-1·cm-1。eb分子的o2-·產生效率較常規(guī)nbs光敏劑提升了2.2-4.2倍。ph穩(wěn)定性的提升和陽離子的常態(tài)化存在使得eb分子對細菌表現出更加優(yōu)異的攝取性能，同濃度下熒光強度為nbs的2-3倍。并且優(yōu)異的o2-·產生能力可幫助eb系列實現在低氧環(huán)境中(2％氧密度)由紅光或太陽光激發(fā)的細菌抑制功能，細菌徹底清除所需光敏劑濃度僅為nbs的1/2。

技術特征：

1.一種酸堿耐受的尼羅藍類光敏劑，其特征在于，所述酸堿耐受的尼羅藍類光敏劑的化學結構通式如下：

2.一種權利要求1所述的酸堿耐受的尼羅藍類光敏劑的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟：

3.根據權利要求2所述的酸堿耐受的尼羅藍類光敏劑的制備方法，其特征在于，

4.根據權利要求2所述的酸堿耐受的尼羅藍類光敏劑的制備方法，其特征在于，

5.根據權利要求2所述的酸堿耐受的尼羅藍類光敏劑的制備方法，其特征在于，

6.根據權利要求2所述的酸堿耐受的尼羅藍類光敏劑的制備方法，其特征在于，

7.一種權利要求1所述的酸堿耐受的尼羅藍類光敏劑用于陽性菌和陰性菌的熒光成像。

8.一種權利要求1所述的酸堿耐受的尼羅藍類光敏劑在制備腫瘤光療產品中的應用。

9.一種權利要求1所述的酸堿耐受的尼羅藍類光敏劑在制備廣譜抗菌光療試劑中的應用。

10.一種權利要求1所述的酸堿耐受的尼羅藍類光敏劑在制備生物膜感染的治療試劑中的應用。

技術總結
本發(fā)明公開一種酸堿耐受的尼羅藍類光敏劑、其制備方法與應用，所述酸堿耐受的尼羅藍類光敏劑的化學結構通式如下：其中，R<subgt;1</subgt;、R<subgt;2</subgt;、R<subgt;3</subgt;分別獨立地選自C1?C6直鏈烷烴鏈、中的至少一種。本發(fā)明通過多烷基化的修飾合成了系列尼羅藍類光敏劑，具有酸堿耐受特性和穩(wěn)定的陽離子胺鹽形式，促進了分子內電荷轉移作用，促使系列尼羅藍類光敏劑(EB系列)分子的吸收波長和發(fā)射波長紅移20?40nm，摩爾消光系數從～45000L·mol<supgt;?1</supgt;·cm<supgt;?1</supgt;提升至～80000L·mol<supgt;?1</supgt;·cm<supgt;?1</supgt;。EB分子的O<subgt;2</subgt;<supgt;?·</supgt;產生效率較常規(guī)NBS光敏劑提升了2.2?4.2倍。pH穩(wěn)定性的提升和陽離子的常態(tài)化存在使得EB分子對細菌表現出更加優(yōu)異的攝取性能，同濃度下熒光強度為NBS的2?3倍。

技術研發(fā)人員：彭孝軍,熊濤,陳小強,李明樂
受保護的技術使用者：深圳大學
技術研發(fā)日：
技術公布日：2025/1/9