本申請(qǐng)各實(shí)施例屬于化學(xué)合成，尤其涉及一種化合物7-溴-3,4-二氫喹啉-2(1h)-酮的合成方法。

背景技術(shù)：

1、化合物7-溴-3,4-二氫喹啉-2(1h)-酮是一種重要的分子砌塊，其作為關(guān)鍵中間體，例如，在專利wo2021/151062中，被用于新型雜環(huán)化合物的合成，該新型雜環(huán)化合物可抑制醛脫氫酶或用于治療各種癌癥、癌癥轉(zhuǎn)移、2型糖尿病、肺動(dòng)脈高壓(pah)或新生內(nèi)膜增生(nih)；在專利wo2023/122140中，被用于parp1抑制劑的合成，該抑制劑可用于抑制parp1或治療與parp1相關(guān)的疾病；在專利wo2018/234345中，被用于irak4調(diào)節(jié)劑的合成；在專利cn114436955a中，被用于四氫喹啉和苯并嗎啉類衍生物的合成，該類衍生物具有rorγt激動(dòng)或部分激動(dòng)活性，可用于制備預(yù)防或治療與rorγt或th17細(xì)胞分化相關(guān)的疾病(包括病毒學(xué)感染、腫瘤或癌癥和免疫缺陷障礙等)的藥物；在專利wo2017/024406中，被用于n-取代雙環(huán)內(nèi)酰胺的合成，該n-取代雙環(huán)內(nèi)酰胺可用于治療或預(yù)防增殖性疾病、自身免疫性疾病、炎癥性疾病、皮膚疾病和腫瘤等。因此，研究化合物7-溴-3,4-二氫喹啉-2(1h)-酮的合成方法具有重要意義。

2、現(xiàn)有技術(shù)中，化合物7-溴-3,4-二氫喹啉-2(1h)-酮的常規(guī)合成路線是以6-溴茚酮為起始原料，經(jīng)過(guò)不同的途徑來(lái)制備，存在反應(yīng)步驟繁瑣，操作復(fù)雜，安全隱患高，不適合工藝放大等缺點(diǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為了解決或緩解現(xiàn)有技術(shù)中的問(wèn)題。因此，本申請(qǐng)?zhí)岢隽艘环N化合物7-溴-3,4-二氫喹啉-2(1h)-酮的合成方法，該合成方法具有成本低廉、步驟簡(jiǎn)短易于操作、反應(yīng)條件相對(duì)溫和、安全隱患低且收率理想的優(yōu)勢(shì)。所述合成方法以2-氨基-4-溴苯甲醛為原料，在甲酸-三乙胺體系下，與丙二酸環(huán)(亞)異丙酯反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物7-溴-3,4-二氫喹啉-2(1h)-酮，合成路線如下：

2、

3、作為本申請(qǐng)一優(yōu)選實(shí)施例，所述合成方法包括以下步驟：

4、步驟一：在第一溫度下，將甲酸滴加到三乙胺中，滴加完畢后，在第二溫度下攪拌10-30分鐘，再將有機(jī)溶劑i加入，接著將所述化合物2-氨基-4-溴苯甲醛和丙二酸環(huán)(亞)異丙酯依次加入，混合液加熱至第三溫度，攪拌3-5天直到反應(yīng)完全；

5、步驟二：對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行后處理，得到目標(biāo)化合物7-溴-3,4-二氫喹啉-2(1h)-酮。

6、作為本申請(qǐng)一優(yōu)選實(shí)施例，所述第一溫度為-5℃-5℃；所述第二溫度為15℃-40℃；所述第三溫度為80℃-200℃。

7、作為本申請(qǐng)一優(yōu)選實(shí)施例，所述有機(jī)溶劑i選自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、甲苯、丙酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、六甲基磷酰三胺、n-甲基吡咯烷酮中的一種或多種。

8、作為本申請(qǐng)一優(yōu)選實(shí)施例，所述化合物1與有機(jī)溶劑i的質(zhì)量體積比為1：5-40；或，所述化合物1與丙二酸環(huán)(亞)異丙酯的摩爾比為1：1-3。

9、作為本申請(qǐng)一優(yōu)選實(shí)施例，步驟二中，所述對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行后處理包括：將反應(yīng)液冷卻并加入到水中，有固體析出，過(guò)濾，濾餅用水淋洗，收集濾餅，干燥得到固體，對(duì)所述固體進(jìn)行純化得到目標(biāo)化合物7-溴-3,4-二氫喹啉-2(1h)-酮。

10、作為本申請(qǐng)一優(yōu)選實(shí)施例，對(duì)所述固體進(jìn)行純化的方法為打漿、柱層析、重結(jié)晶或蒸餾中的一種或多種。

11、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本申請(qǐng)?zhí)峁┮环N7-溴-3,4-二氫喹啉-2(1h)-酮的合成方法，以化合物2-氨基-4-溴苯甲醛為原料，在甲酸-三乙胺體系下，與丙二酸環(huán)(亞)異丙酯反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物7-溴-3,4-二氫喹啉-2(1h)-酮。該合成方法實(shí)現(xiàn)了化合物2-氨基-4-溴苯甲醛一步反應(yīng)轉(zhuǎn)化為化合物7-溴-3,4-二氫喹啉-2(1h)-酮，且反應(yīng)條件溫和，后處理和純化簡(jiǎn)單，可以實(shí)現(xiàn)工藝性放大；最終以簡(jiǎn)短的步驟、簡(jiǎn)便的操作、低廉的成本、相對(duì)溫和的反應(yīng)條件制得化合物7-溴-3,4-二氫喹啉-2(1h)-酮。

12、第二方面，本申請(qǐng)還提供了一種化合物7-溴-3,4-二氫喹啉-2(1h)-酮，其特征在于，通過(guò)第一方面所述的方法制備。

13、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本申請(qǐng)?zhí)峁┑幕衔?-溴-3,4-二氫喹啉-2(1h)-酮一種重要的分子砌塊，被認(rèn)為是一種重要的有機(jī)合成中間體。

技術(shù)特征：

1.一種化合物7-溴-3,4-二氫喹啉-2(1h)-酮的合成方法，其特征在于，所述合成方法以2-氨基-4-溴苯甲醛為原料，在甲酸-三乙胺體系下，與丙二酸環(huán)(亞)異丙酯反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物7-溴-3,4-二氫喹啉-2(1h)-酮，合成路線如下：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物7-溴-3,4-二氫喹啉-2(1h)-酮的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步驟：

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物7-溴-3,4-二氫喹啉-2(1h)-酮的合成方法，其特征在于，所述第一溫度為-5℃-5℃；所述第二溫度為15℃-40℃；所述第三溫度為80℃-200℃。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種化合物7-溴-3,4-二氫喹啉-2(1h)-酮的合成方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑i選自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、甲苯、丙酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、六甲基磷酰三胺、n-甲基吡咯烷酮中的一種或多種。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種化合物7-溴-3,4-二氫喹啉-2(1h)-酮的合成方法，其特征在于，所述化合物1與有機(jī)溶劑i的質(zhì)量體積比為1：5-40；或，所述化合物1與丙二酸環(huán)(亞)異丙酯的摩爾比為1：1-3。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種化合物7-溴-3,4-二氫喹啉-2(1h)-酮的合成方法，其特征在于，步驟二中，所述對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行后處理包括：將反應(yīng)液冷卻并加入到水中，有固體析出，過(guò)濾，濾餅用水淋洗，收集濾餅，干燥得到固體，對(duì)所述固體進(jìn)行純化得到目標(biāo)化合物7-溴-3,4-二氫喹啉-2(1h)-酮。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種化合物7-溴-3,4-二氫喹啉-2(1h)-酮的合成方法，其特征在于，對(duì)所述固體進(jìn)行純化的方法為打漿、柱層析、重結(jié)晶或蒸餾中的一種或多種。

8.一種化合物7-溴-3,4-二氫喹啉-2(1h)-酮，其特征在于，通過(guò)如權(quán)利要求1直7任一項(xiàng)所述的方法制備。

技術(shù)總結(jié)
本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘环N7?溴?3,4?二氫喹啉?2(1H)?酮的合成方法及7?溴?3,4?二氫喹啉?2(1H)?酮，所述方法具體以化合物2?氨基?4?溴苯甲醛為原料，在甲酸?三乙胺體系下，與丙二酸環(huán)(亞)異丙酯反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物7?溴?3,4?二氫喹啉?2(1H)?酮。該合成方法實(shí)現(xiàn)了化合物2?氨基?4?溴苯甲醛經(jīng)一步反應(yīng)轉(zhuǎn)化為化合物7?溴?3,4?二氫喹啉?2(1H)?酮，且反應(yīng)條件溫和，后處理和純化簡(jiǎn)單，可以實(shí)現(xiàn)工藝性放大；最終以簡(jiǎn)短的步驟、簡(jiǎn)便的操作、低廉的成本、相對(duì)溫和的反應(yīng)條件制得化合物7?溴?3,4?二氫喹啉?2(1H)?酮。

技術(shù)研發(fā)人員：張銳豪,酈榮浩,嚴(yán)德斌,倪強(qiáng),郭小燕
受保護(hù)的技術(shù)使用者：上海畢得醫(yī)藥科技股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/9