本發(fā)明屬于小分子化合物合成領(lǐng)域，具體涉及一種咪唑衍生物的制備方法。

背景技術(shù)：

1、鹽酸替扎尼定(tizanidine?hydrochloride)，是一種咪唑衍生物，中文化學(xué)名為5-氯-n-(4,5-二氫-1h-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺鹽酸鹽，英文化學(xué)名為5-chloro-n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-2,1,3-benzothiadiazole-4-aminemonohydrochloride，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下，是瑞士諾華公司開發(fā)的具有咪唑啉結(jié)構(gòu)的中樞性骨骼肌松弛藥，用于降低因腦和脊髓外傷、腦出血、腦炎以及多發(fā)性硬化病等所致的骨骼肌張力增高、肌痙攣和肌強直等疾病，是臨床評價較好的中樞性肌肉松弛藥。

2、

3、目前采用的合成替扎尼定的方法中皆包含一個反應(yīng)式i所示的加成-消除反應(yīng)，該反應(yīng)中，4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑中的氨基進攻n-?；?2-咪唑烷酮中位于五元環(huán)內(nèi)的羰基碳，發(fā)生親核加成，然后在脫去一份子水，然后在堿性條件下水解，脫去乙?；玫教嬖岫?。

4、

5、在2-咪唑烷酮中引入?；目赡茉蚴牵绻苯佑?-咪唑烷酮進行反應(yīng)，則羰基兩側(cè)兩個氮原子的推電子作用使得羰基碳的親電子性大大減弱，反應(yīng)活性低。但是，在引入一個酰基后，反應(yīng)物n-乙?；?2-咪唑烷酮有兩個羰基，酰基(典型的是乙?；捅郊柞；?中的羰基也會與噻二唑的氨基發(fā)生縮合反應(yīng)，但是現(xiàn)有技術(shù)中未有此報道。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的之一是提供一種醫(yī)藥中間體雜質(zhì)，其未被現(xiàn)有技術(shù)所報道過。

2、本發(fā)明的另一個目的是，提供合成該醫(yī)藥中間體雜質(zhì)的方法。

3、本發(fā)明的第三個目的是提供上述醫(yī)藥中間體及替扎尼定的分析方法，其中包含將上述醫(yī)藥中間體雜質(zhì)作為標(biāo)樣的使用。

4、本發(fā)明第一方面涉及的醫(yī)藥中間體雜質(zhì)具有下述結(jié)構(gòu)：

5、

6、下文稱為化合物5，其化學(xué)名稱為5-氯-n-(1’-(2-咪唑烷酮-1-基)亞乙基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺。

7、本發(fā)明第二方面，合成化合物5的方法以下述路線2表示：

8、

9、包括下述步驟：

10、1)縮合反應(yīng)：在第一溶劑存在下，使4-氯-3-硝基苯-1,2-二胺(化合物1)和氯化亞砜發(fā)生縮合反應(yīng)，得到4-硝基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑(化合物2)；

11、2)還原反應(yīng)：在第二溶劑存在下，還原4-硝基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑，得到4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑；

12、3)疊氮化反應(yīng)：將4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑先后與亞硝酸鈉和疊氮化鈉反應(yīng)，生成4-疊氮基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑；

13、4)aza-wittig反應(yīng)，使化合物4先后與三苯基膦和n-乙?；?2-咪唑烷酮反應(yīng)，得到所述雜質(zhì)化合物5-氯-n-(1’-(2-咪唑烷酮-1-基)亞乙基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺。

14、在一種具體實施方式中，所述第一溶劑為甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、二氧六環(huán)和乙腈中的一種或多種，優(yōu)選甲苯和二氯甲烷。

15、在一種具體實施方式中，所述縮合反應(yīng)在三乙胺存在下進行，用量可以為4-氯-3-硝基苯-1,2-二胺的3-5倍摩爾量，優(yōu)選4倍摩爾量，優(yōu)選地，4-氯-3-硝基苯-1,2-二胺和氯化亞砜的摩爾比為1:2。

16、在一種具體實施方式中，步驟2)中的還原劑為fe/hcl、zn/hcl、na2s、nahs、na2s2、na2so3、nahso3和na2s2o4中的一種。作為進一步的優(yōu)選，步驟2)中使用fe/hcl還原劑，第二溶劑選自n-甲基吡咯烷酮、甲苯、四氫呋喃、二氧六環(huán)。作為進一步的優(yōu)選，鐵與反應(yīng)物的摩爾比為:2～5，優(yōu)選1:3。

17、在一種具體實施方式中，步驟2)中使用na2s、nahs、na2s2作為還原劑，第二溶劑為甲醇。

18、在一種具體實施方式中，步驟3)中使用固體酸催化劑，其選自磺酸型陽離子交換樹脂和so42-/mxoy型固體超強酸，

19、進一步地，步驟3)中使用的溶劑是甲苯、乙腈、四氫呋喃、二甲基四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲基亞砜，其中優(yōu)選甲苯，

20、進一步地，所述so42-/mxoy型固體超強酸為so42-/zro2-sio2、so42-/sio2/tio2。

21、在一種具體實施方式中，步驟4)中，直接向步驟3)反應(yīng)后的體系中等摩爾量地加入三苯基膦，然后在室溫下反應(yīng)足夠的時間，以獲得亞胺膦。

22、在一種具體實施方式中，步驟4)中，向轉(zhuǎn)化為亞胺膦之后的反應(yīng)液加入n-乙?；?2-咪唑烷酮，加熱至100-120℃,持續(xù)反應(yīng)，得到雜質(zhì)化合物5。

23、根據(jù)本發(fā)明的雜質(zhì)化合物5可以作為合成一替扎尼定中間體的對照品，用于測定該中間體產(chǎn)物中該雜質(zhì)化合物5及其他雜質(zhì)的含量。所述中間體為5-氯-n-(4,5-二氫-1h-2-酰基咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺，具有式iii的結(jié)構(gòu)，

24、

25、該檢測方法采用高效液相色譜儀，色譜條件為：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的色譜柱，戊烷磺酸鈉溶液-乙腈混合溶液為流動相a，乙腈為流動相b，如下表進行線性梯度洗脫；流速為每分鐘0.8-1.0ml；柱溫為25-40℃；檢測波長為220-240nm；進樣體積10-20μl，

26、

技術(shù)特征：

1.一種替扎尼定中間體雜質(zhì)化合物，化學(xué)名稱為：5-氯-n-(1’-(2-咪唑烷酮-1-基)亞乙基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺，其具有下述式ii的結(jié)構(gòu)：

2.權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，包括下述路線和步驟：

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其中，所述第一溶劑為甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、二氧六環(huán)和乙腈中的一種或多種，優(yōu)選甲苯和二氯甲烷。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其中，所述縮合反應(yīng)在三乙胺存在下進行，用量為4-氯-3-硝基苯-1,2-二胺的3-5倍摩爾量，優(yōu)選4倍摩爾量，

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其中，步驟2)中的還原劑為fe/hcl、zn/hcl、na2s、nahs、na2s2、na2so3、nahso3和na2s2o4中的一種。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其中，步驟2)中使用fe/hcl還原劑，第二溶劑選自n-甲基吡咯烷酮、甲苯、四氫呋喃、二氧六環(huán)，

7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其中，步驟2)中使用na2s、nahs、na2s2作為還原劑，第二溶劑為甲醇。

8.根據(jù)權(quán)利要求2述的制備方法，其中，步驟3)中使用固體酸催化劑，其選自磺酸型陽離子交換樹脂和so42-/mxoy型固體超強酸。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其中，步驟3)中使用的溶劑是甲苯、乙腈、四氫呋喃、二甲基四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲基亞砜，其中優(yōu)選甲苯，

10.一種鹽酸替扎尼定中間體的質(zhì)量檢測方法，所述中間體為5-氯-n-(4,5-二氫-1h-2-酰基咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺，具有式iii的結(jié)構(gòu)，

11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的檢測方法，其中，戊烷磺酸鈉-乙腈混合溶液比例為95:5，稀釋劑可為甲醇、乙腈、異丙醇中的一種或多種，優(yōu)選甲醇，流速優(yōu)選1.0ml/min，柱溫優(yōu)選30℃，檢測波長優(yōu)選230nm，進樣體積優(yōu)選10μl。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供一種替扎尼定中間體雜質(zhì)——式II化合物及制備方法，該制備方法從4?氯?3?硝基苯?1,2?二胺開始經(jīng)四步反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物，該化合物可以用于替扎尼定及其中間體質(zhì)量分析中的對照品。

技術(shù)研發(fā)人員：蕭鉞,歐陽,杜宗哲,陳磊,龍坤,高勛
受保護的技術(shù)使用者：湖南方盛制藥股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/9