本發(fā)明醫(yī)用材料領域，具體是一種梯度結構水凝膠及其制備方法和醫(yī)用產品。

背景技術：

1、梯度結構多孔水凝膠在空間維度上具有不同微觀結構和宏觀性能，在生物醫(yī)藥、信息科學等領域具有極為豐富的應用場景。從生物學效能上講，此類水凝膠中的梯度結構可以對細胞產生空間誘導效果，通過塑造細胞周圍的生物力學與空間環(huán)境實現對細胞行為的調控。從材料力學角度講，此類梯度結構可以使得材料在空間上存在逐漸變化的力學性能，在合適的調試方法下、可獲得與人體相匹配的材料學性能，用于人體軟-硬組織交接處的修復。從信息科學領域的需求出發(fā)，此類梯度結構多孔水凝膠的疏松孔層具有極為敏感的力學感知能力，而致密層則可保證材料整體的力學強度，因此非常適合用以制備各類軟材料傳感器。

2、從材料表觀理解，梯度結構的多孔水凝膠可視為在某一或若干方向上具有不同孔徑的水凝膠。一般而言，梯度孔徑的實現可以通過改變交聯度來實現。一些研究者通過聯用不同類型的交聯方式、并在空間中實現不同交聯方式的不同占比實現梯度結構的制備。梯度交聯結構的多孔水凝膠常見制備方法是化學交聯，即在實現前驅液空間濃度變化的基礎上、在分子內或分子間形成共價鍵形成交聯網絡。

3、例如，南京大學深圳研究院的薛斌等人公開了一份名為“一種新型梯度水凝膠材料及其制備方法和應用”(cn112126083a)的發(fā)明專利，使用多臂超親水高分子、多肽配體分子、線性高分子和金屬離子制備得到了一種兼有共價鍵和配位鍵的水凝膠材料，并通過改變共價鍵與配位鍵的空間分布實現了梯度水凝膠材料的制備。還有一些研究者先將前驅液預成型，隨后以單向的溶液滲透獲得結構梯度變化的凝膠；福州大學的黃彥等人公開了一份名為“一種梯度結構蛋白質水凝膠及其制備方法”(cn111072999a)的發(fā)明專利，通過將預成型的蛋白質水凝膠在十二烷基三甲基溴化銨溶液中浸泡，形成外殼致密、內部疏松多孔甚至空心的梯度結構。上述例子均屬于化學交聯法制備梯度交聯結構的多孔水凝膠，但是化學交聯強度高、力學可靠性強，但往往需要催化劑輔助交聯，制備系統(tǒng)復雜、成本高、工藝繁瑣，且常有潛在生物毒性。

4、也可以通過常規(guī)物理交聯實現的梯度多孔結構水凝膠，其交聯方式為通過分子間作用力等非共價鍵實現交聯，但交聯強度低、力學可靠性低，凝膠在復雜力學環(huán)境下發(fā)生結構崩壞的隱患較大。例如常規(guī)分層澆注方式，但該方式常常在不同層間形成結構、性能突變的層間界面，不利于材料在復雜力學條件下維持穩(wěn)定。又例如溶劑置換法制備梯度交聯水凝膠的方法，這是近年新興的一種基于相分離原理的水凝膠制備方法，相分離指的是某均一的溶解體系中，由于外界條件(溫度、壓強、ph值等)的變化導致其中溶質的分布狀態(tài)發(fā)生變化，直至脫離溶解態(tài)、獨立形成新相的過程，通過調整溶劑置換強度，可以在溶解體系中獲得結構、形貌具備梯度變化的凝膠。

5、但現有的溶劑置換法制備梯度交聯水凝膠的方法僅僅依靠水等不良溶劑的被動擴散，尚未涉及基于溶劑成分的改進和設計，因此獲得的材料形貌往往較為固定。總而言之，包括溶劑置換法在內的物理交聯法，其本質是相分離問題。對于高分子溶解系，由于高分子鏈之間存在纏繞、扭結，其相分離過程往往存在時間滯后性，即弛豫現象。但目前的相關成型方法對于弛豫問題的討論鮮有報道。

技術實現思路

1、有鑒于此，本發(fā)明所要解決的技術問題在于一種梯度結構水凝膠及其制備方法和醫(yī)用產品，本發(fā)明提供的制備方法能夠制備得到具有梯度結構的水凝膠，上下表面具有不同的微觀結構，結構穩(wěn)定，力學性能高，能夠在生物醫(yī)藥、信息科學等領域具有極為豐富的應用場景。

2、本發(fā)明提供了一種梯度結構水凝膠的制備方法，包括以下步驟：

3、s1)將致密層前驅液在疏松層前驅液上進行互溶，得到預成型水凝膠；

4、所述致密層前驅液和疏松層前驅液獨立地包括pva、dmso和水；

5、所述致密層前驅液中dmso的體積分數為50％以上且小于100％；

6、所述疏松層前驅液中dmso的體積分數大于0且為50％以下；

7、s2)將步驟s1)得到的預成型水凝膠冷凍成膠，得到梯度結構水凝膠。

8、本技術提供的梯度結構水凝膠的制備方法是一種基于相分離原理的分層澆注成型技術，在澆注層間實現不同尺度的結構互鎖。相較于傳統(tǒng)物理交聯，本發(fā)明能夠有效增大結構穩(wěn)定性、提升材料的力學性能，保證材料在復雜力學環(huán)境下的服役強度。

9、本發(fā)明首先將疏松層前驅液在致密層前驅液上進行互溶，得到預成型水凝膠。具體而言，首先將致密層前驅液注入模具中，然后再將疏松層前驅液注入模具中，使其維持于所述致密層前驅液上方與所述致密層前驅液進行互溶，得到預成型水凝膠。

10、本發(fā)明所述致密層前驅液和疏松層前驅液均包括聚乙烯醇(pva)、二甲基亞砜(dmso)和水，其中，pva作為溶質，dmso和水作為溶劑，dmso為優(yōu)勢有機溶劑，水為劣勢溶劑。本發(fā)明所述致密層前驅液中pva的質量百分含量為9wt％～11wt％，優(yōu)選為10wt％；所述疏松層前驅液中pva的質量百分含量為4wt％～6wt％，優(yōu)選為5wt％。本發(fā)明利用溶質在優(yōu)勢溶劑和劣勢溶劑中的溶解度存在差異，實現了相分離導致微區(qū)結晶、誘導成膠；同時，利用溶質在疏松層、致密層中的濃度差，實現了兩個澆注層之間溶質的被動擴散，從而實現不同尺度的結構互鎖。

11、本發(fā)明所述致密層前驅液和疏松層前驅液優(yōu)選均包括pva、dmso和水。pva已被證實無生物毒性，且在自然環(huán)境中可降解，綠色安全；dmso屬于低毒類有機溶劑，但經充分洗滌后可將其含量縮減至生物安全水平。

12、本發(fā)明所述致密層前驅液中dmso的體積分數為50％以上且小于100％；所述疏松層前驅液中dmso的體積分數大于0且為50％以下。優(yōu)選地，本發(fā)明所述致密層前驅液中dmso的體積分數為60％～80％；所述疏松層前驅液中dmso的體積分數為20％～40％。在本發(fā)明的一個實施例中，所述致密層前驅液中dmso的體積分數為80％和所述疏松層前驅液中dmso的體積分數為20％。在本發(fā)明的另一個實施例中，所述致密層前驅液中dmso的體積分數為60％和所述疏松層前驅液中dmso的體積分數為40％。

13、本發(fā)明所述致密層前驅液和疏松層前驅液均由pva、dmso和水混合得到。具體而言，將pva、dmso和水混合并真空除泡得到。更具體而言，將dmso和水混合，然后向其中加入pva，在90～100℃下攪拌至pva完全溶解，再進行真空除泡得到。本發(fā)明所述致密層前驅液和疏松層前驅液和上述一樣，將所述pva、dmso和水按照上述致密層前驅液的pva質量百分含量和dmso體積分數進行配比得到致密層前驅液，將所述pva、dmso和水按照上述疏松層前驅液的pva質量百分含量和dmso體積分數進行配比得到疏松層前驅液。本發(fā)明所述pva是所有聚合度和醇解度中的任意一種或若干種。

14、本發(fā)明所述致密層前驅液最終形成為梯度水凝膠產品中的致密層，所述疏松層前驅液則最終形成為梯度水凝膠產品中的疏松層，通過疏松層前驅液與致密層前驅液密度不同，因此兩種液體在界面處梯度擴散，溶解于dmso-水溶液中的pva會由于相分離效應產生大量微觀晶區(qū)、進而誘導原位成膠。本發(fā)明所述致密層前驅液和所述疏松層前驅液的體積比為4.5：(1～2)，優(yōu)選為4.5：1.5。本發(fā)明所述互溶的時間為1h～2h，所述互溶的溫度為室溫，具體為20℃～30℃。

15、本發(fā)明得到預成型水凝膠后，將所得到的預成型水凝膠冷凍成膠，得到梯度結構水凝膠。具體而言，將所得到的預成型水凝膠置于低溫環(huán)境中冷凍成膠。本發(fā)明所述冷凍成膠的溫度為4℃以下，優(yōu)選為-30℃～4℃，更優(yōu)選為-20℃～4℃。本發(fā)明所述冷凍成膠的時間為10h～14h，優(yōu)選為11h～13h。在本發(fā)明中，即使擴散區(qū)的pva-dmso-h2o的濃度越過相分離點(即熱力學可行)，這一過程往往進程較慢，因此，通過降低環(huán)境溫度，為相分離過程提供了過冷度，優(yōu)化了相變的動力學參數，促進材料的成型?？紤]到pva-dmso的溶解系中，其成膠溫度為約4℃，因此規(guī)定低溫成型的最高溫度為4℃；在實際操作中，常使用-20℃冰箱實現低溫成型環(huán)境，設備要求簡單、利于工業(yè)生產。

16、在本發(fā)明的某些實施例中，本發(fā)明將所得到的預成型水凝膠冷凍成膠得到梯度結構水凝膠之后，還包括將成膠后的水凝膠進行時效處理，然后進行洗滌、凍干和復水，得到梯度結構水凝膠；或者將成膠后的水凝膠直接進行洗滌、凍干和復水。大分子體系的相分離進程往往受到大分子溶解系中大分子彼此之間的相互作用而呈現時間滯后性，將成膠后的產品置于室溫下放置進行時效處理，給予凝膠材料充分時間經歷弛豫過程，從而使得凝膠材料能夠實現較為徹底的相分離進程，并且時效處理還使得材料的微觀組織進一步穩(wěn)定、實現抗變形能力的提升。另外洗滌和凍干還能夠將成膠后的水凝膠中具有毒性的dmso的含量縮減至生物安全水平；

17、本發(fā)明一方面可以將成膠后的產品進行時效處理，然后進行洗滌、凍干和復水，得到梯度結構水凝膠。所述時效處理具體是將成膠后的產品于常溫下放置一段時間，所述常溫具體是20～30℃。本發(fā)明所述時效處理的時間不少于1h，具體為1h～4天；在本發(fā)明的某些實施例中，所述時效處理的時間為3天～4天。所述洗滌具體是將時效處理后的水凝膠用過量純水以100～200rpm的速度清洗，每25～35min更換一次純水，重復清洗5～7次，優(yōu)選以150rpm的速度清洗，每30min更換一次純水，重復清洗6次，清洗完畢后則認為dmso被純水洗滌至微量殘余，所述時效處理后的水凝膠和所述過量純水的體積比為1：(9～11)，優(yōu)選為1：10。所述凍干具體是將洗滌后的水凝膠進行預凍使之全部凍結，所述預凍的溫度和時間無特殊限定，只要保證將洗滌后的水凝膠全部凍結即可，將完全預凍的水凝膠樣品置入冷凍干燥機，保持冷凍溫度在-50℃以下，凍干20～25h，優(yōu)選凍干24h；樣品呈現白色不透明樣貌，則認為dmso已全部去除。所述復水具體是將凍干后的水凝膠置于過量0.01～0.02mol/l的pbs緩沖液中靜置20～25h，優(yōu)選置于過量0.01mol/l的pbs緩沖液中靜置24h，所述凍干后的水凝膠和所述pbs緩沖液的體積比為1：(9～11)，優(yōu)選為1：10。

18、本發(fā)明另一方面還可以直接將成膠后的產品進行洗滌、凍干和復水，得到梯度結構水凝膠。所述洗滌、凍干和復水和上述一樣，不再贅述。

19、本發(fā)明還提供了上述任一技術方案所述的制備方法得到的梯度結構水凝膠。本發(fā)明提供的梯度結構水凝膠，上下表面具有不同的微觀結構，結構穩(wěn)定，力學性能高，能夠在生物醫(yī)藥、信息科學等領域具有極為豐富的應用場景。在本發(fā)明的某些實施例中，所述梯度結構水凝膠為梯度結構醫(yī)用水凝膠。本發(fā)明還提供了醫(yī)用產品，其由上述任一技術方案所述的制備方法得到的梯度結構水凝膠構成。

20、本發(fā)明提供了一種梯度結構水凝膠及其制備方法和醫(yī)用產品。本發(fā)明通過以不同濃度的dmso水溶液作為溶劑并以pva作為溶質，將得到的不同前驅液通過分層注模的方式構建擴散體系，使得濃度過渡區(qū)呈現pva微晶密度、交聯度、凝膠產物孔徑沿厚度方向梯度變化的凝膠材料；濃度過渡區(qū)的組分實現原位成膠，材料的微觀結構實現微觀層面的互鎖，無明顯層間界面。本發(fā)明通過改變致密層前驅液和疏松層前驅液的pva、dmso和水的配比，低溫過程的時長、時效處理的時長，還可以在前述基礎上實現上表面和下表面近表層的材料微觀組織調控，獲得具有不同微觀結構的材料組織。本發(fā)明提供的制備方法基于相分離原理的分層澆注成型技術(本質上是物理交聯)制備得到梯度結構水凝膠，工藝流程簡便、制備體系簡單，無潛在生物毒性隱患。