本發(fā)明涉及左旋多巴的脂肪酸和/或脂肪醇衍生物以及左旋多巴衍生物的聚合物納米粒子/微粒制劑。這些化合物和組合物可用于治療帕金森病。

背景技術(shù)：

1、左旋多巴(以下簡(jiǎn)稱l-dopa)是(s)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸的通用名稱，如下所示：

2、

3、左旋多巴是一種芳香族氨基酸衍生物，是多巴胺的主要來(lái)源。在人類和其他動(dòng)物中，左旋多巴是由氨基酸l-酪氨酸合成的，是合成神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺、去甲基腎上腺素和腎上腺素的前體，這些物質(zhì)統(tǒng)稱為兒茶酚胺。

4、帕金森病(pd)是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，影響約1-2％的60歲以上人群。癥狀包括靜止性震顫、僵硬、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)不穩(wěn)定，這是由黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的選擇性變性，導(dǎo)致黑質(zhì)紋狀體通路中斷和紋狀體多巴胺水平下降引起的。olanow等人，neurology.2009；72(21?suppl?4):s1-136。

5、1969年首次報(bào)道了大劑量左旋多巴(3-16g/天)治療pd的療效(cotzias等人，n.engl.j.med.1969；280(7):337-345；yahr等人，arch.neurol.1969；21(4):343-354)。1970年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(fda)批準(zhǔn)左旋多巴用于治療帕金森病。與多巴胺不同，左旋多巴可以穿過(guò)血腦屏障(bbb)，并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周循環(huán)(外周循環(huán)是在穿過(guò)血腦障之前的循環(huán))中轉(zhuǎn)化為多巴胺。最常見(jiàn)的是，左旋多巴被用作治療帕金森病的多巴胺替代劑，在控制帕金森病明顯的運(yùn)動(dòng)遲緩癥狀方面特別有效。左旋多巴被推薦用于帕金森病所有階段的癥狀治療，每天口服多次。左旋多巴通常與多巴胺脫羧酶抑制劑卡比多巴一起服用，以減少左旋多巴在外周轉(zhuǎn)化為多巴胺的量，從而使更多的左旋多巴穿過(guò)血腦屏障轉(zhuǎn)化為多巴胺。因此，這種聯(lián)合治療允許更多的左旋多巴穿過(guò)血腦屏障。一旦轉(zhuǎn)化為多巴胺，它就會(huì)激活突觸后多巴胺能受體，并補(bǔ)償內(nèi)源性多巴胺的減少。

6、左旋多巴在小腸中被吸收，施用的口服劑量的95％通過(guò)胃、腸腔、腎和肝中的芳香族l-氨基酸脫羧酶(aadc)預(yù)先全身性地脫羧為多巴胺。左旋多巴也可能通過(guò)肝兒茶酚-o-甲基轉(zhuǎn)移酶(comt)系統(tǒng)甲氧基化為3-甲基多巴(3-omd)，而3-甲基多巴不能轉(zhuǎn)化為中樞多巴胺。因此，只有一小部分口服劑量的左旋多巴通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)，在那里它被大腦的aadc酶轉(zhuǎn)化為神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺。多巴胺通過(guò)各種代謝過(guò)程進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為硫酸化或葡萄糖醛酸化代謝產(chǎn)物和高香草酸。左旋多巴的主要代謝產(chǎn)物是3，4-二羥基苯乙酸(13-47％)和高香草酸(23-39％)。

7、由于胃aadc和comt酶降解左旋多巴，該藥物可與以下藥物一起服用：i)外周多巴胺脫羧酶抑制劑(卡比多巴)，如果沒(méi)有卡比多巴，90％的左旋多巴在腸壁中代謝，以及ii)comt抑制劑(恩他卡朋)，因?yàn)閏omt抑制劑可進(jìn)一步提高腦中左旋多巴的生物利用度。例如，參見(jiàn)hauser?ra.levodopa：past,present,and?future.eur?neurol.2009；62(1):1-8.doi:10.1159/000215875.epub?2008sep?9.pmid:19407449；以及tambasco?n，romoli?m，calabresi?p.levodopa?in?parkinson's?disease:current?status?and?futuredevelopments.curr?neuropharmacol.2018；16(8):1239-1252.doi:10.2174/1570159x15666170510143821.pmid:28494719；pmcid:pmc6187751。

8、aadc和comt抑制劑抑制左旋多巴在胃和外周的脫羧作用，使更多的左旋多巴可通過(guò)血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)，以增加大腦的多巴胺含量。當(dāng)與左旋多巴一起施用時(shí)，卡比多巴可將產(chǎn)生給定應(yīng)答所需的左旋多巴量減少75％。與左旋多巴/卡比多巴聯(lián)合施用，200mg劑量的恩他卡朋可使左旋多巴血漿暴露量增加35-40％。

9、單獨(dú)左旋多巴的血漿半衰期約為五十(50)分鐘。當(dāng)與卡比多巴(和cr?50-200)一起施用時(shí)，半衰期增加到1.5小時(shí)(label，nda1755)。達(dá)到峰值血漿濃度(tmax)的時(shí)間約為0.5小時(shí)，cr為2小時(shí)，所述峰值血藥濃度(cmax)分別為1151ng/ml()和3256ng/ml(cr)。施用(卡比多巴、左旋多巴和恩他卡朋組合，37.5/150/200mg)后，tmax約為1.5小時(shí)，cmax為1270±329ng/ml(商標(biāo)，nda?21485)。

10、左旋多巴的常見(jiàn)副作用包括惡心、嘔吐、口干、食欲不振、燒心、腹瀉、便秘、頭暈、肌肉疼痛、麻木或刺痛感以及睡眠障礙。嚴(yán)重的副作用包括情緒變化、眨眼/抽搐增加以及不自主運(yùn)動(dòng)/痙攣惡化。運(yùn)動(dòng)波動(dòng)，包括運(yùn)動(dòng)障礙和異動(dòng)癥，與左旋多巴的藥代動(dòng)力學(xué)、其不規(guī)則攝取、短半衰期、低生物利用度和血漿濃度的顯著波動(dòng)密切相關(guān)。lewitt,mov.disord.2015；30(1):64-72；tambasco等人，curr?neuropharmacol.2018；16(8):1239-1252。

11、可以通過(guò)使用較低劑量的左旋多巴和保持穩(wěn)定的多巴胺水平來(lái)避免運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)展。目前正在進(jìn)行研究，尋找左旋多巴的遞送途徑，以實(shí)現(xiàn)持續(xù)的多巴胺能刺激。abbvie()開(kāi)發(fā)的空腸內(nèi)輸注通過(guò)持續(xù)輸注治療晚期帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)波動(dòng)，并于2015年獲得fda批準(zhǔn)。acorda?therapeutics股份有限公司生產(chǎn)的一種左旋多巴吸入粉末于2018年獲得fda批準(zhǔn)。其他一些用于持續(xù)皮下(sc)輸注的制劑，如abbv-951(abbvie)和nd6012(neuroderm/msubishi?tanabe)正在開(kāi)發(fā)中。

12、左旋多巴已被改性為水溶性酯和酰胺衍生物，以更好地被大腦吸收。參見(jiàn)左旋多巴，di?stefano?a,sozio?p,cerasa?ls,iannitelli?a.l-dopa?prodrugs：:an?overviewof?trends?for?improving?parkinson's?disease?treatment.curr?pharm?des.2011；17(32):3482-93.doi:10.2174/138161211798194495.pmid:22074421。

13、在左旋多巴中，苯環(huán)3,4位有兩個(gè)芐基羥基，烷基鏈2位有一個(gè)胺基，烷基鏈末端有一個(gè)活性羧基。左旋多巴的兩個(gè)羥基可以改性為酯衍生物。左旋多巴甲酯()已經(jīng)在市場(chǎng)上銷售。然而，在iii期臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)乙酯衍生物(etilevodop，tv-1203)不如左旋多巴有效。

14、wo?2020/2264460公開(kāi)了一種減少左旋多巴過(guò)早反應(yīng)的方法。本發(fā)明改進(jìn)了wo2020/226460中的發(fā)明。wo?2020/2264460的公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用整體并入本文。

15、在目前使用左旋多巴(或其前藥)治療帕金森病的治療中，左旋多巴的血漿半衰期非常短，導(dǎo)致血漿藥物濃度顯著波動(dòng)，進(jìn)而導(dǎo)致左旋多巴穿過(guò)血腦屏障的量波動(dòng)，導(dǎo)致大腦中多巴胺水平不一致。隨著疾病的發(fā)展，這些血漿濃度的波動(dòng)反映為治療反應(yīng)的波動(dòng)。需要一種治療方法，所述方法能提供穩(wěn)定水平的血漿左旋多巴濃度，從而在更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)穩(wěn)定地穿過(guò)血腦屏障。本發(fā)明解決了所有這些需求。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及左旋多巴衍生物，其包括化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和/或溶劑化物，其中所述左旋多巴衍生物包括取代基，所述取代基總共含有至少6個(gè)碳原子，所述碳原子僅與其他碳原子或氫原子結(jié)合。所述左旋多巴衍生物可以包括取代基，所述取代基總共含有8-100個(gè)碳原子，所述碳原子僅與其它碳原子或氫原子結(jié)合。

2、在本發(fā)明的一個(gè)方面，所述左旋多巴衍生物包括式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，

3、

4、?????????

5、其中r1可以是衍生自飽和或不飽和脂肪醇的支鏈或直鏈c4-34基團(tuán)，并且該c4-34基團(tuán)直接或間接地與羰基連接形成酯、酰胺或酸酐結(jié)構(gòu)。r3可以是衍生自飽和或不飽和脂肪酸的支鏈或直鏈c4-34基團(tuán)，并且r3直接或間接地與氧連接形成酯、碳酸鹽或氨基甲酸酯結(jié)構(gòu)。r4可以是衍生自飽和或不飽和脂肪酸的支鏈或直鏈c4-34基團(tuán)，并且r4直接或間接地與氧連接形成酯、碳酸鹽或氨基甲酸酯結(jié)構(gòu)。r2可以是氫或-(c＝o)r5，其中r5可以是c1-3直鏈或支鏈烷基。

6、在另一個(gè)方面，所述左旋多巴衍生物包括式ii的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，

7、

8、其中r6可以是飽和或不飽和脂肪醇的衍生物，以及

9、其中r7可以是飽和或不飽和脂肪酸的衍生物，以及

10、其中r8可以是飽和或不飽和脂肪酸的衍生物，并且其中

11、r2是氫或-(c＝o)r5，其中r5是c1-3直鏈或支鏈烷基。

12、在另一個(gè)方面，所述左旋多巴衍生物包括式ii的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，

13、

14、其中r6可以是：

15、(a)-o-r9，其中r9可以是烷基或烯基，其可以包括4-34個(gè)碳原子并且是支鏈的或直鏈的、取代的或未取代的，或

16、(b)nh-r10，其中r10可以是烷基或烯基，其可以包括4-34個(gè)碳原子并且是支鏈的或直鏈的、取代的或未取代的，或

17、(c)-o-c＝o-r11，其中r11可以是烷基或烯基，其可以包括4-34個(gè)碳原子并且是支鏈的或直鏈的、取代的或未取代的，以及

18、其中r7可以是：

19、(a)烷基或烯基，其可以包括4-34個(gè)碳原子并且是支鏈的或直鏈的、取代的或未取代的，或

20、(b)-nh-r12，其中r12可以是烷基或烯基，其可以包括4-34個(gè)碳原子并且是支鏈的或直鏈的、取代的或未取代的，或

21、(c)-o-r13，其中r13包括烷基或烯基，其可以包括4-34個(gè)碳原子并且是支鏈的或直鏈的、取代的或未取代的，以及

22、其中r8可以是

23、(a)烷基或烯基，其可以包括4-34個(gè)碳原子并且是支鏈的或直鏈的、取代的或未取代的，或

24、(b)-nh-r14，其中r14可以是烷基或烯基，其可以包括4-34個(gè)碳原子并且是支鏈的或直鏈的、取代的或未取代的，或

25、(c)-o-r15，其中r15是烷基或烯基，其可以包括4-34個(gè)碳原子并且是支鏈的或直鏈的、取代的或未取代的，以及

26、其中r2是氫，或-(c＝o)r5，其中r5是c1-3直鏈或支鏈烷基。

27、在本發(fā)明的一個(gè)方面中，在式ii中，r6選自：(ch3)3co-、ch3ch2c(ch3)2o-、ch3ch2cch3(o-)ch2ch3、ch3(ch2)6o-、ch3(ch2)7o-、ch3(ch2)8o-、ch3(ch2)8ch2o-、ch3(ch2)10ch2o-、ch3(ch2)11ch2o-、ch3(ch2)12ch2o-、ch3(ch2)13ch2o-、ch3(ch2)14ch2o-、ch3(ch2)5ch＝ch(ch2)7ch2o-、ch3(ch2)15ch2o-、ch3(ch2)16ch2o-、ch3(ch2)7-ch＝ch-(ch2)8o-、ch3(ch2)17ch2o-、ch3(ch2)18ch2o-、ch3(ch2)19ch2o-、ch3(ch2)20ch2o-、ch3(ch2)7ch＝ch(ch2)11ch2o-、ch3(ch2)22ch2o-、ch3(ch2)24ch2o-、ch3(ch2)25ch2o-、ch3(ch2)26ch2o-、ch3(ch2)27ch2o-、ch3(ch2)28ch2o-、ch3(ch2)30ch2o-、ch3(ch2)32ch2o-、ch3(ch2)3ch＝ch(ch2)7ch2o-、ch3(ch2)8ch＝ch(ch2)4ch2o-、ch3(ch2)7ch＝ch(ch2)7ch2o-、ch3(ch2)5ch＝ch(ch2)9ch2o-、ch3(ch2)4ch＝chch2ch＝ch(ch2)7ch2o-、ch3ch2ch＝chch2ch＝chch2ch＝ch(ch2)7ch2o-、ch3(ch2)4ch＝chch2ch＝chch2ch＝chch2ch＝ch(ch2)3ch2o-、ch3ch2ch＝chch2ch＝chch2ch＝chch2ch＝chch2ch＝ch(ch2)3ch2o-、ch3(ch2)7ch＝ch(ch2)11ch2o-和ch3ch2ch＝chch2ch＝chch2ch＝chch2ch＝chch2ch＝chch2ch＝ch(ch2)2ch2o-。

28、在式ii中，r7和/或r8可以獨(dú)立地選自：ch3(ch2)6-、ch3(ch2)8-、ch3(ch2)10-、ch3(ch2)12-、ch3(ch2)14-、ch3(ch2)16-、ch3(ch2)18-、ch3(ch2)20-、ch3(ch2)22-、ch3(ch2)24-、ch3(ch2)3ch＝ch(ch2)7-、ch3(ch2)5ch＝ch(ch2)7-、ch3(ch2)8ch＝ch(ch2)4-,ch3(ch2)7ch＝ch(ch2)7-,ch3(ch2)7ch＝ch(ch2)7-,ch3(ch2)5ch＝ch(ch2)9-、ch3(ch2)4ch＝chch2ch＝ch(ch2)7-(順，順)、ch3(ch2)4ch＝chch2ch＝ch(ch2)7-(反，反)、ch3ch2ch＝chch2ch＝chch2ch＝ch(ch2)7-、ch3(ch2)4ch＝chch2ch＝chch2ch＝chch2ch＝ch(ch2)3-、ch3ch2ch＝chch2ch＝chch2ch＝chch2ch＝chch2ch＝ch(ch2)3-、ch3(ch2)7ch＝ch(ch2)11-和ch3ch2ch＝chch2ch＝chch2ch＝chch2ch＝chch2ch＝chch2ch＝ch(ch2)2-。

29、在本發(fā)明的另一個(gè)方面，所述左旋多巴衍生物可以是式ii的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，

30、

31、其中r6可以是以下基團(tuán)：

32、(a)-o-r9，其中r9可以烷基或烯基，其包括4-34個(gè)碳原子并且是支鏈的或直鏈的、取代的或未取代的，或

33、(b)nh-r10，其中r10可以是烷基或烯基，其包括4-34個(gè)碳原子并且是支鏈的或直鏈的、取代的或未取代的，或

34、(c)-o-c＝o-r11，其中r11可以是烷基或烯基，其包括4-34個(gè)碳原子并且是支鏈的或直鏈的、取代的或未取代的，以及

35、其中r7可以包括：

36、(a)烷基或烯基，其包括4-34個(gè)碳原子并且是支鏈的或直鏈的、取代的或未取代的，或

37、(b)-nh-r12，其中r12可以是烷基或烯基，其包括4-34個(gè)碳原子并且是支鏈的或直鏈的、取代的或未取代的，或者

38、(c)-o-r13，其中r13可以是烷基或烯基，其包括4-34個(gè)碳原子并且是支鏈的或直鏈的、取代的或未取代的，以及

39、其中r8可以是

40、(a)烷基或烯基，其包括4-34個(gè)碳原子并且是支鏈的或直鏈的、取代的或未取代的，或

41、(b)-nh-r14，其中r14可以是烷基或烯基，其包括4-34個(gè)碳原子并且是支鏈的或直鏈的、取代的或未取代的，或

42、(c)-o-r15，其中r15可以是烷基或烯基，其包括4-34個(gè)碳原子并且是支鏈的或直鏈的、取代的或未取代的，以及

43、其中r2是氫，或-(c＝o)r5，其中r5是c1-3直鏈的或支鏈的烷基。

44、在本發(fā)明中，所述左旋多巴衍生物可以是(s)-4-(2-氨基-3-(十二烷氧基)-3-氧代丙基)-1,2-亞苯基二十二烷酸酯，其在實(shí)施例中被鑒定為db104，化學(xué)式為c45h79no6，分子量為730.13。左旋多巴衍生物(db104)可以具有以下分子結(jié)構(gòu)。

45、

46、然而，在本發(fā)明中也設(shè)想了用其它脂肪酸或脂肪醇修飾的左旋多巴。

47、在另一個(gè)方面，左旋多巴衍生物是具有以下化學(xué)式的鹽酸鹽：

48、

49、本發(fā)明可涉及一種組合物，其包含藥學(xué)有效量的本發(fā)明左旋多巴衍生物和一種或多種藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。這樣的組合物可以是可注射的、可吸入的、可口服的或局部施用的。這樣的組合物可以是脂質(zhì)體或膠束的形式。左旋多巴衍生物的藥學(xué)上可接受的載體可以是蓖麻油或其衍生物。

50、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明可涉及含有微?；蚣{米粒子的藥物組合物，所述微粒或納米粒子包括藥學(xué)有效量的左旋多巴衍生物和藥學(xué)可接受的聚合物，其中左旋多巴衍生物包封在藥學(xué)可接受聚合物中。所述藥學(xué)上可接受的聚合物可選自：聚乙二醇、聚乙交酯、聚丙交酯、聚己內(nèi)酯、聚(丙交酯-共-己內(nèi)酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乳酸)-丁醇、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚乙烯醇、聚(亞乙基亞胺)、聚蘋果酸、聚l-賴氨酸、聚l-谷氨酸、聚((n-羥烷基)谷氨酰胺)、糊精、羥乙基淀粉、聚唾液酸、聚縮醛、n-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺共聚物、聚(酰胺)樹(shù)狀聚合物及其混合物、組合物和共聚物。

51、在另一個(gè)方面，本發(fā)明可涉及一種治療帕金森病的方法，包括給哺乳動(dòng)物施用足以治療帕金森病的量的左旋多巴衍生物。所述左旋多巴衍生物可以是組合物的形式，其可以靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、口服或皮下施用。

52、含有左旋多巴衍生物的組合物可與卡比多巴和/或恩他卡朋共同施用，用于治療帕金森病。

53、在另一個(gè)方面，含有左旋多巴衍生物的組合物可用于治療帕金森病，方法是每天向帕金森病患者施用一次。在另一個(gè)方面，所述組合物可以每周至多施用兩次或三次。在另一個(gè)方面，所述組合物可以每周或每?jī)芍苁┯靡淮巍Ｋ鼋M合物可以每月施用一次。

54、在一個(gè)實(shí)施方案中，含有左旋多巴衍生物的組合物可以是包含微?；蚣{米粒子的藥物組合物，所述微粒或納米粒子含有藥學(xué)有效量的左旋多巴衍生物和藥學(xué)可接受的聚合物，并且可以與卡比多巴和/或恩他卡朋共同施用以治療帕金森病。這種組合物可以靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、口服或皮下施用。施用可以是每天一次，最多每周兩次或三次，每周或每?jī)芍芤淮危蛎吭乱淮巍?/p>